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La regolazione dellespressione genica Tutte le cellule di un organismo multicellulare possiedono tutti i geni della propria specie; tuttavia solo una piccolissima.

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1 La regolazione dellespressione genica Tutte le cellule di un organismo multicellulare possiedono tutti i geni della propria specie; tuttavia solo una piccolissima frazione è attiva in ogni cellula; per esempio, in una cellula delle isole del pancreas è attivo il gene per linsulina, non quelli per lemoglobina (attivi nelle cellule dei midollo osseo, progenitrici dei globuli rossi) o per la pepsina (attivi nelle cellule della mucosa gastrica) Durante lo sviluppo embrionale di un organismo multicellulare, le cellule destinate a costituire i diversi tessuti e organi attivano in momenti precisi i geni che codificano le proteine che stimolano o inibiscono la proliferazione cellulare e quelle caratteristiche del tessuto in formazione (per esempio osseina per le ossa, cheratina per la pelle) Anche gli organismi unicellulari hanno bisogno di attivare alcuni geni solo in particolari circostanze (per esempio la presenza di un nutrimento che richiede particolari enzimi) per non sprecare lenergia e le molecole necessarie Le cellule tumorali hanno perduto, anche in seguito a mutazioni somatiche, la capacità di regolare lespressione genica relativa alle proteine che controllano la proliferazione cellulare Dunque nelle prossimità dei geni ci devono essere recettori in grado di percepire segnali provenienti dallambiente esterno e veicolati allinterno della cellula; tali recettori devono quindi segnalare ai geni se trascrivere o no, in funzione dei segnali provenienti dallesterno

2 Il sistema lac in E. coli O C1C1 C5C5 C2C2 C3C3 HOC 6 H 2 C4C4 OHH H HH H H H O O C1C1 C5C5 C2C2 C3C3 HOC 6 H 2 C4C4 OHH H H O C1C1 C5C5 C2C2 C3C3 HOC 6 H 2 C4C4 OH H H H HH O C1C1 C5C5 C2C2 C3C3 HOC 6 H 2 C4C4 OHH H H H H Lattosio + H 2 O -galattosidasi Galattosio Glucosio Lenzima -galattosidasi, che consente di utilizzare il lattosio come fonte di carbonio e di energia, viene sintetizzato in presenza di lattosio che quindi oltre che esserne il substrato è anche linduttore della sua sintesi Dal lattosio è indotta la sintesi di altri 2 enzimi: permeasi e transacetilasi; anche la permeasi è coinvolta nel metabolismo del lattosio, poiché facilita lingresso del lattosio nella cellula.

3 I geni strutturali e il gene I transacetilasi -galattosidasi permeasi ZYA Un unico mRNA policistronico trascrizione traduzione F(lac) I I + = allele normale:Z, Y, A trascrivono in presenza dellinduttore; I - = mutante costitutivo: Z, Y, A trascrivono sempre; I s = allele inibente la risposta allinduttore: Z, Y, A non trascrivono mai Merodiploidi per definire le relazioni funzionali tra gli alleli I + Z - /I - Z + Trascrive* con linduttore I - Z - /I + Z + Trascrive* con linduttore I - Z - /I - Z + Trascrive* sempre I s Z + /I + Z + Non trascrive mai I s Z + /I - Z + Non trascrive mai 1) I s è dominante su I + che a sua volta è dominante su I - 2) I + è dominante su I - indipendentemente dalla posizione in cis o in trans rispetto a Z + Geni lac *un mRNA per un enzima funzionale

4 Operatore, promotore e operone O + Z + /O c Z + Trascrive* sempre O + Z + /O c Z - Trascrive* con linduttore O + Z - /O c Z + Trascrive* sempre I s O + Z + /I + O c Z + Trascrive* sempre O + = allele normale:Z, Y, A trascrivono in presenza dellinduttore; O c = mutante costitutivo: Z, Y, A trascrivono sempre ZYAO 1) O c è dominante su O +, ma solo in cis rispetto a Z + (cis-dominanza) P 2) Gli alleli normali di P sono cis-dominanti sui mutanti difettivi di P, che impediscono incondizionatamente la trascrizione di Z, Y, A, impedendo linserimento della RNA polimerasi I operone Il prodotto del gene I è una proteina diffusibile che, in assenza dellinduttore, si lega ad O e impedisce la trascrizione di Z, Y, A; in presenza dellinduttore non si lega ad O e consente la trascrizione di Z, Y, A *un mRNA per un enzima funzionale

5 Controllo negativo dellespressione genica nelloperone lac ZYAOPI RNA polimerasi repressore non legato allinduttore, che si lega ad O e impedisce la trascrizione induttore repressore legato allinduttore, che non si lega ad O e non impedisce la trascrizione repressore I - senza affinità per O, con cui non si lega mai e non impedisce mai la trascrizione repressore I s senza affinità per linduttore, che si lega sempre ad O e impedisce sempre la trascrizione mRNA ZYAOPI I-I- IsIs ZYAOPI ZYAOPI OcOc P-P- operatore senza affinità per il repressore che non lega mai e non impedisce mai la trascrizione promotore senza affinità per lRNA polimerasi che impedisce sempre la trascrizione ZYAOPI

6 Controllo positivo dellespressione genica nelloperone lac ZYAOP RNA polimerasi mRNA A basse concentrazioni di glucosio aumenta la concentrazione di AMP ciclico (cAMP). cAMP si lega a una proteina attivatrice (CAP). CAP cAMP Il complesso CAP-cAMP si lega al promotore e ne aumenta laffinità per lRNA polimerasi… …e, in presenza di lattosio, che blocca il repressore,… …intensifica la trascrizione di Z, Y ed A. trpEtrpDtrpC OP RNA polimerasi repressore non legato al triptofano, che non si lega ad O e consente la trascrizione triptofano mRNA trpBtrpA repressore legato al triptofano, che si lega ad O e non consente la trascrizione Controllo negativo dellespressione genica nelloperone trp

7 Organizzazione della cromatina e controllo della trascrizione negli eucarioti Nei nuclei in interfase i cromosomi hanno domini separati, che si possono vedere con sonde specifiche Lacetilazione degli istoni, mediata dalle proteine attivatrici e da trans-acetilasi, allenta il legame con il DNA, che diventa accessibile ai fattori di trascrizione e alla RNA polimerasi Le regioni che devono trascrivere si spostano alla superficie dei domini acetile O HO CCH2H2 La metilazione degli istoni compatta la cromatina e rende il DNA inaccessibile H3H3 C metile Terminata la trascrizione, gli istoni sono deacetilati con lazione di una deacetilasi e si ripristina il legame DNA-istoni nei nucleosomi, tornando alle condizioni di riposo. attivatore transacetilasideacetilasi

8 Regolazione della trascrizione negli eucarioti: promotore e intensificatori Regione centrale del promotoreTATA boxLegame con fattori di trascrizione, RNA polimerasi II Promotore (altre regioni) CAAT box e/o GC box Legame con fattori di trascrizione (generali e specifici) nucleotidi a monte Intensificatori Distanze varie, a monte Varie Legame con proteine attivatrici, modificazione della cromatina Regioni regolatrici dei geni eucariotici RegioniSequenze, FunzioniPosizioni Varia Intensificatore Attivatori CAAT box TATA box Complesso di fattori di trascrizione RNA polimerasi II

9 La metilazione della citosina nel DNA in sequenze 5CG3 è connessa con linattivazione del cromosoma X C H H H H C H C C C C N H N O C N H Le regioni cromosomiche con la cromatina compatta sono visibili nei nuclei in interfase come zolle più colorate e costituiscono leterocromatina Le regioni con DNA satellite non hanno geni, non trascrivono mai e sono sempre compatte (eterocromatina costitutiva) Durante le fasi precoci dellembriogenesi uno dei 2 cromosomi X di femmine di mammifero è inattivato a caso in ciascuna cellula somatica e linattivazione è ereditata dalla discendenza cellulare; i tessuti somatici femminili sono mosaici clonali epigenetici, cioè despressione genica. Il cromosoma X inattivo rimane condensato in interfase (eterocromatina facoltativa), ove è visibile come corpo di Barr. Il compattamento avviene con lavvolgimento dei nucleosomi a formare il solenoide… …e con il ripiegamento della cromatina sulla matrice. Inattivazione a lungo termine della trascrizione negli eucarioti: eterocromatina costitutiva e facoltativa

10 Inattivazione a lungo termine della trascrizione negli eucarioti: limprinting genomico Durante la gametogenesi sono inattivati alcuni geni specifici, che sono diversi nelle cellule germinali maschili e femminili (imprinting genomico). geni inattivati nei gameti maschili geni inattivati nei gametifemminili La metilazione della citosina nel DNA in sequenze 5CG3 è connessa con limprinting genomico Nelle fasi precoci dello sviluppo embrionale linattivazione viene rimossa nella linea germinale La metilazione della citosina nel DNA in sequenze 5CG3 è connessa infine con linattivazione di geni ad azine tessuto-specifica Disomia uniparentale Zigote bilanciato geneticamente (tutti i geni in 2 copie) ed epigeneticamente (almeno una copia attiva di tutti i geni). Zigote bilanciato geneticamente (tutti i geni in 2 copie) ma sbilanciato epigeneticamente (almeno ungene non ha una copia attiva).

11 Controllo quantitativo: linterferenza da RNA trascrizione Complesso DICER siRNA Complesso RISC mRNA 1) Un breve (70 nucleotidi) RNA a doppio filamento viene tagliato da DICER 2) Un dei 2 filamenti complementari residui (21 nucleotidi), detto siRNA, si lega a RISC 3) siRNA-RISC si appaia a una regione complementare di uno specifico mRNA e lo frammenta 4) I frammenti dellmRNA sono degradati 1) Un breve ( nucleotidi) RNA a forcina viene tagliato da DICER 3) Un dei 2 filamenti complementari residui (19-24 nucleotidi), detto miRNA, si appaia a una regione complementare allestremità 3 non tradotta di uno specifico mRNA e ne blocca la traduzione mRNA miRNA Il controllo dopo la trascrizione negli eucarioti

12 Il controllo della traduzione negli eucarioti AUG 5AAAAAAAA 3 Arg-Met- Glu-Ile aa6--aa5- …..-aan 5 AUGAAAAAAAA 3 -tubulina …. Arg-Met- Glu-Ile -tubulina RNasi In assenza/bassa concentrazione di -tubulina, la traduzione dellmRNA della -tubulina procede fino al completamento e il rilascio del polipeptide. In presenza di concentrazioni alte di -tubulina, la traduzione dellmRNA della -tubulina è bloccata dal legame che si crea tra alcuni aminoacidi centrali della -tubulina già presente nel citoplasma con i primi 4 aminoacidi della -tubulina nascente; tale complesso induce lazione di una Rnasi che taglia e degrada lmRNA legato al ribosoma.

13 Un gene più catene polipeptidiche? editing dellmRNA Cambiamenti nella sequenza degli mRNA possono avvenire per inserzione/delezione di base (p. es mRNA mitocondrali) UUUU Cambiamenti nella sequenza degli mRNA possono avvenire per isostituzione di base (p. es mRNA dellapolipoproteina B nellintestino umano) AACU splicing alternativo mRNA pre-mRNA Esoni costitutivi Introni Esoni facoltativi mRNA alternativi Al gene SLO nelluomo sono attribuiti 500 possibili mRNA nelle cellule della coclea Al gene Dscam in Drosophila sono attribuiti più di possibili mRNA nei neuroni

14 Splicing alternativo: determinazione del sesso in Drosophila DSX m X X YSxl SXL AUGUAGUGA AUGUAGUGA AUG UGA UAGAUG UGA UAG Tra TRA- TRA Polipetide tradotto Dsx Polipetide tradotto DSX f Differenziamento maschileDifferenziamento femminile pre-mRNA

15 Ingegneria genetica Batterio Cromosoma batterico Plasmide DNA ricombinante (plasmide) Batterio ricombinante duplicazione Inserimento del plasmide nella cellula batterica Le tecniche dellingegneria genetica permettono di isolare un gene che codifica per una determinata proteina e di inserirlo, mediante dei vettori adatti, nel genoma di un altro organismo. Queste tecniche sono state applicate al campo della medicina per la produzione farmaci, per la diagnosi di malattie genetiche, per la progettazione di vaccini. In agricoltura si stanno progettando piante e animali transgenici, per aumentarne la produttività e migliorarne la qualità. Ma tutto ciò pone problemi nuovi di carattere etico, economico, biologico che devono essere attentamente valutati per la tutela della vita e dellambiente. Copie delle proteine come ad esempio insulina, ormone della crescita Copie del gene isolato Cellula contenente il gene da isolare Plasmide isolatoDNA purificato Gene da isolare

16 Enzimi di restrizione Gli enzimi di restrizione sono endonucleasi capaci di tagliare il DNA producendo rotture a doppia elica in corrispondenza di sequenze specifiche di nucleotidi (siti di restrizione); di essi si servono i batteri per distruggere i cromosomi virali EcoRI HaeIII AATTC endonucleasi G CTTAAG Sito di restrizione Tipo di taglio Sfalsato, adesivo CC GG Tronco, non adesivo I siti di restrizione sono brevi sequenze palindromiche: la sequenza posta a un lato rispetto al centro del sito è complementare alla sequenza inversa rispetto a quella posta al lato opposto Formazione di code CC GG 5353 CC GGAA TT Si possono aggiungere al 3 di uno dei 2 filamenti di un capo di un taglio tronco, non adesivo, una breve sequenza, ripetizione di un solo nucleotide e al 3 dellaltro capo la sequenza complementare, rendendo adesivo il taglio Un taglio è detto adesivo quando: 1)È sfalsato, o sono aggiunti nucleotidi al 3; 2)I nucleotidi a singolo filamento, sfalsati o aggiunti, sono fra loro complementari Le estremità di un taglio adesivo si possono unire mediante i legami idrogeno tra le basi complementari presenti a singolo filamento sui 2 segmenti di DNA; successivamente, mediante lazione di ligasi e, se serve, di DNA polimerasi, si saldano i filamenti polinucleotidici (vedere diapositiva 8)

17 Mappe di restrizione 1) Si esamina un frammento di DNA, marcandolo con 32 P al 5 2) Si digerisce il frammento con diversi enzimi di restrizione 3) Si stima la lunghezza dei frammenti dallo spazio percorso su un gel mediante elettroforesi Una mappa di restrizione consiste nellidentificazione della successione dei siti di restrizione per diverse endonucleasi in un segmento di DNA, misurando la distanza tra i siti come numero di nucleotidi Lelettroforesi consiste nel collocare le macromolecole in un pozzetto allestremità di un gel (gelatina) che viene poi sottoposto un campo elettrico; le molecole si spostano con una velocità proporzionale alla propria carica elettrica e inversamente proporzionale lla propria lunghezza; poiché nel DNA la carica è distribuita uniformemente, la velocità dipende solo dalla lunghezza del frammento Siti di restrizione dellenzima Marcatura con con 32 P

18 Il DNA ricombinante VETTORI Sono cromosomi capaci di replicare e selezionabili, in cui si possono inserire segmenti di DNA di interesse I vettori possono essere : -plasmidi, -cromosomi di fagi, - ibridi fago-plasmide (cosmidi), tutti capaci di replicarsi in E. coli, -YAC, cioè cromosomi artificiali di lievito, capaci di replicarsi in lievito In ogni tipo di vettore si può inserire un frammento di DNA di una particolare lunghezza massima Digestione con endonucleasi Estremità adesive spontanee o costruite, fra loro uguali Estremità adesive complementari alle precedenti DNA polimerasi I + ligasi vettore DNA da clonare

19 La clonazione del DNA Clonazione non selettiva Genoma da saggiare frammentato con enzimi di restrizione Cromosomi di frammentati ligasi Genoteca di DNA ricombinante Ibridazione su filtro con sonda radioattiva complementare al DNA da studiare P = 1-(1-f) N Clonazione Clonazione selettiva Libridazione cn la sonda radioattiva si effettua direttamente sui frammenti del genoma, identificando così il frammento da saggiare Individuazione dei geni clonati: Southern blotting 1) Si effettua lelettroforesi su gel dei frammenti a doppia elica 2) Si denatura il DNA e lo si fa aderire a singolo filamento, nelle stesse posizioni, a un filtro 3) Si ibridizza con sonda radioattiva complementare al frammento cercato e si effettua lautoradiografia, localizzando così il gene studiato

20 C-DNA, walking cromosomico e sequenziamento AAAAA RNA TTT cDNA primer Trascrittasi inversa DNA polimerasi WALKING CROMOSOMICO IL cDNA CONSENTE DI STUDIARE GLI mRNA E CONFRONTARLI CON I GENI O I TRASCRITTI PRIMARI Mediante piccole sonde, in comune a più frammenti è possibile mettere questi ultimi in sequenza SEQUENZIAMENTO DEI NUCLEOTIDI C 1) Si marca con 32 P lestremità 5 del frammento da analizzare, quindi si denatura il DNA 2) Si distruggono selettivamente basi o loro combinazioni (G, G+A, C, C+T), che rendono più fragile il filamento saggiato, che quindi si rompe in quei punti G A T GG+ACC+T 3) Si stima la lunghezza dei frammenti dallo spazio percorsoin una corsa elettroforetica

21 Reazione a catena della polimerasi (PCR) PCR Primer 1 Primer 2 Taq polimerasi, resistente al caldo Regione complementare a Si alternano cicli di denaturazione (a temperatura alta) e di replicazione ( a temperatura bassa), ciascuno dei quali porta un raddoppiamento del numero delle molecole

22 Costruire nuovi geni SINTESI DI SEQUENZE NON SU STAMPO : è possibile allungare filamenti di DNA al 5 aggiungendo nucleotide dopo nucleotide costruendo oligonucleotidi di sequenza voluta INDUZIONE DI MUTAZIONI SPECIFICHE 1) Si rompe il DNA con endonucleasi 2) Si digeriscono singoli filamenti in direzione 5 con esonucleasi 3) Si modificano specifici nucleotidi sul filamento rimasto; dopo la replicazione, anche il nuovo filamento sarà mutato nello stesso sito

23 Isolamento di singoli cromosomi con citometria a flusso 1) Raccolta di cromosomi in metafase con shock osmotico 2) Colorazione con 2 fluorocromi, rispettivamente specifici per A-T e G-C, la cui emissione risultante è specifica per ciascun cromosoma 3) Singoli cromosomi contenuti in microgocce sono riconosciuti da sensori laser… 4) …ricevono una carica elettrica specifica… 5) …e sono deviati da un campo elettrico nella propria provetta Progressi nel sequenziamento Sequenziamento del DNA di singoli cromosomi Sequenziamento automatico del DNA AGGTTAC 1) Si dispone di singoli filamenti di DNA con primer e DNA polimerasi primer 2) Si forniscono miscele di nucleotidi contenenti di-desossi- nucleotidi, privi di –OH al C3, che bloccano lallungamento del nuovo filamento di DNA 3) Ciascun di-desossinucleotide è marcato con un fluorocromo specifico ddA ddC ddT ddG TCCAAT TCCAA TCCA TCC TC T G T 3 A A C C T 5 4) Si effettua lelettroforesi dei nuovi filamenti… 5) …e mediante spettroscopia automatica, si ottiene il profilo della sequenza 3 5 TCCAATG

24 Sequenziamento clone dopo clone Sequenziamento shotgun 1) Mappatura di restrizione (fingerprinting) di una raccolta di grandi cloni da una genoteca, identificando le sovrapposizioni 2) Selezione del numero minimo di cloni sovrapposti 3) Frammentazione in sub-cloni dei grandi cloni superstiti e loro sequenziamento Mappature di marcatori molecolari fra loro/con geni Marcatori molecolari 1) Frammentazione di genomi in genoteche di cloni di diversa grandezza Dalla mappatura al sequenziamento del genoma Sito di restrizione Allele non tagliabile Alleli dei siti di restrizione (RFLP) Trattamento con lenzima di restrizione Alleli per singole sostituzioni nucleotidiche (SNP) Identificati per sequenziamento Alleli per numero di ripetizioni di mini- e microsatelliti (SSLP) Mappe genetiche (ricombinazione) Mappe cromosomiche: ibridazione in situ con sonde fluorescenti (FISH) Mappe fisiche: sequenziamento del genoma 2) Sequenziamento di successivi campioni casuali di cloni di diversa grandezza e analisi automatizzata delle sequenze sovrapposte (prova ed errore)

25 Genomica strutturale Il sequenziamento del genoma utilizza le metodiche già descritte seguendo diverse fasi 1: compilazione – consiste nella ripetizione per numerose volte dellintero processo per riempire le lacune e correggere gli errori dovuti alla natura empirica e casuale del processo 2: annotazione – consiste nellidentificazione di presunti geni, riconoscibili come open reading frames (ORF), nel caso di codificazione di polipeptidi Le lacune, oltre agli errori di metodo, sono dovute a regioni difficilmente sequenziabili: DNA satellite e geni ripetuti in tandem Le ORF iniziano con codoni di inizio traduzione (sul filamento trascritto 3TAC5, su quello complementare 5ATG3) e, dopo numerose triplette, terminano con codoni di stop. In un tratto di DNA sequenziato per la ricerca di ORF sono possibilli 3 tentativi di lettura, sfalsati di un nucleotide, per ciascuno dei due filamenti complementari. Solo il 5% del genoma umano consiste nei suoi circa geni; il 10% consiste in DNA satellite, il 50% in elementi trasponibili interspersi. 3: verifica delle ORF – consiste nella ricerca in prossimità delle ORF di altre sequenze funzionali (promotori; negli eucarioti siti di splicing, di poliadenilazione etc.). Oggi sono disponibili software sofisticati che minimizzano gli errori, tenendo conto di caratteristiche note del genoma (p. es. abbondanza di isole CpG- 5CG3 in prossimità di geni)

26 Genomica funzionale e proteomica Genomica funzionale 1) Una volta identificata una ORF come possibile gene, per verificare la funzione del polipeptide codificato si ricorre a banche dati di sequenze geniche note. 2) Si effettua un confronto dettagliato con i geni simili trovati. 3) Si analizzano i motivi funzionali dei polipeptidi codificati, con lausilio di banche dati di catene polipeptidiche. Ancora oggi per moltissime ORF dei genomi finora sequenziati non è stata definita una funzione. Una volta isolata una proteina nel proteoma, prelevandola dal gel, la si tenta di identificare con una digestione parziale e il confronto con banche dati di catene polipeptidiche e loro frammenti. Data lestrema maggiore ricchezza del repertorio proteico (proteoma) di un organismo rispetto al genoma, è utile indagare il proteoma nel suo complesso. Si effettua unelettroforesi bidimensionale del proteoma espresso in determinate condizioni ambientali di una popolazione cellulare. Si possono ottenere diverse macchie. Microarray a DNA Su una lastra sono collocati pozzetti, ciascuno con un oligonucleotide a singolo filamento di DNA. Gli oligonucleotidi di ciascuna riga riguardano lo stesso gene, con lallele normale e diverse mutazioni. Il/i gene/i da saggiare è amplificato per PCR, coniugato con fluorocromi e collocati sul microarray. Solo sequenze complementari si legheranno ai pozzetti, rivelando eventuali mutazioni.

27 Genetica diretta e genetica inversa Genetica diretta 1) Si inducono mutazioni casuali (con radiazioni, sostanze chimiche, elementi trasponibili). 2) Si effettua uno screening genetico, attrverso test specifici, per riconoscere i mutanti. 3) Si assegnano i nuovi mutanti ai propri gruppi di complementazione, identificando il gene mutato. 4) Si analizza il ruolo delleventuale nuovo gene nella rete di interazioni fra geni (epistasi, soppressione etc.). 5) Si mappa il gene, prima costruendo una mappa genetica, quindi una mappa fisica. 6) Si clona e si sequenzia il gene. Genetica inversa 1) Si isola e si sequenzia una proteina la cui funzione deve essere indagata). 2) Si determinano le possibili sequenze di cDNA, costruendo un corredo di oligonucleotidi. 3) Si saggiano gli oligonucleotidi con i cloni di una ganoteca, identificando il gene putativo. 4) Si confronta la sequenza polipeptidica codificata dal gene putativo con sequenze presenti in banche dati, cercandone i motivi funzionali. 5) Si costriscono mutanti knock out (con perdita di funzione, spesso delezioni intrageniche) o con sostituzione genica, mediante mutagenesi sito-specifica e se ne studiano gli effetti fenotipici. 6) Si possono usare gli siRNA per inattivare i geni bersaglio, al posto dei mutanti knock out (silenziamento epigenetico


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