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Adriana Maggi DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO AA 2010/2011 Lezione 1.

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1 Adriana Maggi DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO AA 2010/2011 Lezione 1

2 PER FARMACO SI INTENDE UNA SOSTANZA CHE PER LE SUE PROPRIETA CHIMICO-FISICHE E IN GRADO DI DETERMINARE IN UN ORGANISMO VIVENTE VARIAZIONI FUNZIONALI (VARIAZIONI RAGRUPPATE SOTTO IL TERMINE DI ATTIVITA FARMACOLOGICA)

3 MEDICINALE O FARMACO definizione del termine.. è da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane e animali, nonché ogni sostanza o composizione da somministrare alluomo o animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche delluomo e dellanimale (D.Lgs.178 del 29 maggio 1991)

4 SPECIALITA MEDICINALI: farmaco protetto da da un nome o da un brevetto di invenzione (può essere messo in vendita solo dal proprietario) FARMACI GENERICI: allo scadere del brevetto altre ditte possono mettere in vendita la stessa sostanza (provatane la bioequivalenza) GALENICI OFFICINALI: medicinali preparati in farmacia secondo le prescrizioni della Farmacopea GALENICI MAGISTRALI: medicinali preparati in farmacia dietro richiesta del medico MEDICINALI DA BANCO (OTC): medicinale che per composizione e obiettivo terapeutico sono concepiti per essere utilizzati senza intervento di un medico FARMACI BIOSIMILARI: macromolecole terapeutiche generate mediante tecniche biotecnologiche che replicano molecole per le quali è scaduto il brevetto

5 ORIGINE DEI FARMACI prodotti biologici di origine naturale prodotti di sintesi chimica prodotti biologici prodotti mediante biotecnologie

6 ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE PRINCIPIO ATTIVO ORIGINE APPLICAZIONE TERAPEUTICA atropinaAtropa belladonnaantispastico calcitoninasalmone antiipercalcemico cannabinoliCannabis sativaanalgesico cocainafoglie di cocaanestetico locale curaropiante (Strychnos)rilassante muscolare digossinafoglie (Digitalis purpurea)cardioattivo eparinamucosa intestinale (maiale) antitrombotico inibitore ACEveleno serpente antiipertensivo insulinapancreas (maiale) antidiabetico morfinapapavero da oppioanalgesico paclitaxelcorteccia albero (tasso)antitumorale penicillinafungo (Penicillium notatum)antibiotico teofillinafoglie di tè antiasmatico vincristinaVinca roseaantitumorale

7 PRODOTTI DI SINTESI CHIMICA SINTESI DI MOLECOLE A PARTIRE DA UN COMPOSTO CAPOSTIPITE (LEAD COMPOUND) MOLECULAR MODELLING E DRUG DESIGN CHIMICA COMBINATORIALE E HIGH THROUGHPUT SCREENING

8 I FARMACI DI ORIGINE CHIMICA HANNO GENERALMENTE UNA STRUTTURA SEMPLICE MENTRE I FARMACI BIOLOGICI SONO GENERALMENTE CARATTERIZATI DA UNA SIGNIFICATIVA COMPLESSITA STRUTTURALE

9 LE BIOTECNOLOGIE PER LA PRODUZIONE IN VITRO DI MOLECOLE COMPLESSE I FARMACI BIOTECNOLOGICI (PROTEINE TERAPEUTICHE)

10 FARMACI BIOTEC: farmaci biologici prodotti da organismi geneticamente modificati PROTEINE UMANE PROTEINE MODIFICATE ANTICORPI UMANIZZATI ACIDI NUCLEICI CELLULE

11 Terapia cellulo-mediata

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13 from Biotechnology Industry Organization (2002). Nuovi farmaci biotecnologici approvati

14 Biotechnology is a $30 billion a year industry that has produced some 160 drugs and vaccines. There are more than 370 biotech drug products and vaccines currently in clinical trials targeting more than 200 diseases, including various cancers, Alzheimers disease, heart disease, diabetes, multiple sclerosis, AIDS and arthritis. Biotechnology is responsible for hundreds of medical diagnostic tests that keep the blood supply safe from the AIDS virus and detect other conditions early enough to be successfully treated. Home pregnancy tests are also biotechnology diagnostic products. Farmaci biotecnologici

15 Pharmaceutical Biotech Market Trends Many pharmaceutical biotechnology reports forecast a market growth, novel technologies and expansion into new therapeutic areas during the period The global pharmaceutical biotech market is predicted to experience a continual high growth.

16 BiotechnologyProteinMarket size** $ billion Cancer, Arthritis Infection Monoclonal Antibodies InfectionsVaccines AnemiaErythropoietin Autoimmune Inflammatory TNF Blockers DiabetesInsulin MS+ Hepatitis CInterferon Growth, fertilityHormones Global Biotechnology Market ($ billions) Ernst & Young

17 Generic NameBrands ®CompaniesIndications Sales $ billion EtanerceptEnbrelAmgen, Wyeth Takeda RA, JRA, Ps, PsA, AS (7.4) InfliximabRemicadeJ&J, Schering Plough, Mitsubishi Tanabe RA, UC, CD, Ps, PsA, AS (6.5) RituximabRituxanRoche NHL, RA (5.6) BevacizumabAvastinRocheColon cancer (4.7) TrastuzumabHerceptinRocheBreast Cancer (4.8) AdalimumabHumiraAbbottRA, Ps, JIA, PsA, AS, CD (4.4) Enoxaparin LovenoxSanofi AventisAnticoagulant DVT (4.0) InsulinLantusSanofi AventisDiabetes (3.0) Darbepoetin Glitamar Aranesp Copaxone Amgen Teva, Sanofi Aventis Anemia MS (3.6) Human Papilloma Virus Quadrivalent GardasilMerckCervical cancer Pneumococcal Vaccine PrevnarWyethPneumococcal Disease (3.0) Global Biotechnology Market ($ billions) Ernst & Young

18 Top 10 products by sales in 2014 Top 10 products by sales in 2008 Top 10 products by sales in 2000 Biotech set to dominate drug industry growth Farmaci di sintesi Farmaci biotec

19 Vantaggi nella produzione di proteine terapeutiche generate mediante DNA ricombinante - limitati studi preclinici e - limitata tossicologia

20 LA RICERCA TRADIZIONALE DI UN FARMACO RICERCA:definizione del bersaglio farmacologico identificazione del composto attivo sintesi di molecole screening (organo isolato, binding, comportamento, test cellulari, ecc.) SVILUPPO:farmacocinetica tossicologia ricerca clinica

21 RICERCA PRECLINICA DRUG DISCOVERY: - scelta del bersaglio biologico - scelta dellorigine della molecola a potenziale attivita farmacologica (lead compound) - identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening FORMULAZIONE FARMACEUTICA FARMACOCINETICA E METABOLISMO FARMACOLOGIA GENERALE TOSSICOLOGIA FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA

22 RICERCA CLINICA FASE I Tossicità (durata media 1 anno soggetti): tollerabilità nei volontari sani ( massima dose tollerata, minima dose efficace, rapporto dose/effetto, durata delleffetto, fenomeni secondari) farmacocinetica FASE II Beneficio terapeutico (2-3 anni, pazienti): prime ricerche controllate su pazienti scelta delle dosi efficaci FASE III Confronto (2-4 anni, pazienti): ricerche multicentriche per confermare efficacia e tollerabilità e stabilire il profilo terapeutico (posologia, indicazioni, controindicazioni, fenomeni secondari, precauzioni) AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO FASE IV Farmacovigilanza approfondimento delle interazioni. Determinazione comparativa del valore terapeutico

23 Figure 2. Biotech drug discovery process. Pharmaceutical Research Medical Association (2003). Sviluppo di farmaci

24 RICERCA PRECLINICA E FARMACI BIOTEC DRUG DISCOVERY: - scelta del bersaglio biologico - scelta dellorigine della molecola a potenziale attivita farmacologica (lead compound) - identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening FORMULAZIONE FARMACEUTICA FARMACOCINETICA E METABOLISMO FARMACOLOGIA GENERALE TOSSICOLOGIA FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA

25 Lattuale crisi dellindustria farmaceutica Costi di ricerca e sviluppo Tossicologia

26 As of early 2009, there were more than 2,900 medicines in development in the U.S. Advanced generations of drugs developed through biotechnology continue to enter the marketplace. The results may be very promising for patients, as a technology tipping point of medical care is approaching, where drugs that target specific genes and proteins may eventually become widespread. However, it continues to become more difficult and more expensive to introduce a new drug in the U.S. For example, during 2009, the FDA (Food and Drug Administration) approved only 7 new biologics along with 19 new molecular entities or NMEs. This is up from the 18 approved in 2007, but down from the 22 in 2006 (there were 20 approved during 2005 and 36 in 2004).

27 Genetically-engineered drugs, or biotech drugs, represent about 9% of the total global prescription drugs market, and about 19% of the U.S. prescription market. The U.S. Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) forecast called for prescription drug purchases in the U.S. to total about $260.1 billion during 2010, representing about $800 per capita. That projected total is up from $246.3 billion in 2009 and a mere $40 billion in Estimates of the size of this market vary by source. Analysts at the widely respected firm IMS Health placed U.S. domestic prescription drug sales at 5.1% growth over the previous year.

28 La crescita della spesa farmaceutica dagli anni 80

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30 LA RICERCA FARMACOLOGICA DEL 2000 utilizzo di nuove metodologie per lidentificazione di nuovi farmaci generazione di nuove modalità terapeutiche

31 Le biotecnologie nello sviluppo dei farmaci Lidentificazione di nuovi principi attivi (genomatica, system biology) Lo screening Modelli di patologia più predittivi (modelli cellulari, animali, system biology) Identificazione di popolazioni umane geneticamente omogenee Nuove molecole terapeutiche Nuovi sistemi cellulari

32 Introduzione: Identificazione e sviluppo di molecole farmacologicamente attive - nella tradizione - dopo lavvento delle biotecnologie Biotecnologie Farmacologiche: i nuovi strumenti per la ricerca di un farmaco - genoma umano - bioinformatica - ingegneria cellulare - ingegneria animale Identificazione di nuovi target farmacologici: - recettori ed enzimi (lesempio del morbo di Alzheimer) - trasduzione del segnale ed espressione genica (lesempio di NFkB) - malattie plurigeniche (lesempio dellinvecchiamento) Screening di composti farmacologicamente attivi: - gene profiling - chip-on-chip analysis ed espressione genica - sistemi reporter: cellulari e animali Drug development: - tossicologia - proteine terapeutiche di prima e seconda generazione - anticorpi ingegnerizzati - vaccini - terapia personalizzate, biomarcatori, polimorfismi genici - terapia genica e terapia cellulo-mediata La nuova imprenditoria mondiale e lombarda Basi Molecolari dellazione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche Programma Anno Accademico 2008/09

33 Basi Molecolari dellazione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche Anno accademico 2010/11 Corso ex cathedra Corso di laboratorio Modalità di esame

34 Adriana Maggi Via Balzaretti 9 Telefono ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00) Sito per diapositive:

35 L AZIONE DEI FARMACI 41%agonisti/antagonisti recettori, enzimi, canali ionici, ecc. 33%neuroeffettori 13%ormoni 12%molecole dellinfiammazione 9%anti-tumorali 9%sistema emopoietico 4%immunomodulatori 4%modulatori funzioni gastrointestinali 4%modulatori funzioni renali/cardiache 3%vitamine 2% motilità uterina

36 New uses for old drugs (CR Chong and DJSullivan Jr) NATURE Commentary 9 August 2007 Lanalisi di 68 farmaci di recente sviluppo ha indicato che occorrono in media 15 anni e US$ 800 per portare un singolo farmaco sul mercato Malgrado US NIH abbia raddoppiato la spesa in ricerca pubblica (27 miliardi di US $) dal 2003, il numero di farmaci approvato dalla FDA ogni anno rimane di circa composti: di questo passo occorreranno altri 300 anni per raddoppiare il numero di farmaci attualmente presente sul mercato..ne consegue che the most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with a old drug James Black Infatti i farmaci già conosciuti hanno caratteritiche di farmacocinetica e tossicità note e possono essere rapidamente valutati in clinica partendo dalla Fase II: in 2 anni con 17 millioni di US$ si può ottenere lapprovazione per un nuovo farmaco… Attualmente ci sono 17 principi attivi noti come farmaci in studi preclinici e 24 stanno per rientrare nel mercato con una nuova indicazione terapeutica …limportanza delle banche pubbliche di composti…..


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