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La nefropatia diabetica Dott. Walter Mancini SOC Nefrologia ed Emodialisi Ospedale di Pordenone Lignano 21.08.09.

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1 La nefropatia diabetica Dott. Walter Mancini SOC Nefrologia ed Emodialisi Ospedale di Pordenone Lignano

2 Diabete mellito (DM) Gruppo di disordini metabolici a diversa eziologia caratterizzati da iperglicemia cronica associata ad alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e proteico secondaria a difetti della secrezione insulinica, dellazione insulinica o entrambe WHO 1999

3 Diabete mellito tipo 1 Processi autoimmuni (tipo 1A) Distruzione beta-cellulare pancreatica (idiopatici) (tipo 1 B) No forme secondarie di distruzione beta- cellulare (fibrosi cistica)

4 Diabete mellito tipo 2 Disordini dellazione dellinsulina Disordini della secrezione di insulina No forme autoimmuni Sindrome metabolica

5 Caratteristiche cliniche della Sindrome Metabolica* *La diagnosi è confermata quando sono presenti > 3 fattori Fattore di Rischio Valore diagnostico Obesità addominale (Circonferenza addominale) Uomini Uomini >102 cm Donne Donne >88 cm Trigliceridi >150 mg/dl HDL-C Uomini Uomini <40 mg/dl Donne Donne <50 mg/dl Pressione Arteriosa >130 / >85 mm Hg (o ipert. trattata) Glicemia a digiuno >110 (>100**) mg/dl Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285: ** 2003 New ADA IFG criteria (Diabetes Care)

6 Sindrome Metabolica: alcuni numeri 50% degli Europei sono sovrappeso 30% sono Obesi 23-24% in USA hanno SM WHO ha stimato che circa 2.5 milioni di morti nel mondo siano dovute al sovrappeso ed in questi casi le malattie cardiovascolari sono la causa principale di morte SM: ICD-9-CM code = Van Gaal LF, et al. Lancet 2005;365:

7 Insulino-resistenza: difetto chiave? InsulinoResistenza DisfunzioneEndoteliare Obesità Iperglicemia PatologiaMacrovascolare IntolleranzaGlucosio Dislipidemia AlterataFibrinolisi Ipertensione Modificata da Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.

8 Obesità Addominale Intolleranza Glucosio/Resistenza Insulina Ipertensione Dislipidemia Aterogena Stato Proinfiammatorio/ Protrombotico National Cholesterol Educational Program (NCEP), Adult Treatment Panel (ATP) III; 2001 DiabeteDiabete CVDCVD La sindrome metabolica come cluster di fattori di rischio

9 >70 Sindrome metabolica ed età (NHANES III) Prevalenza (%) Età Maschi Femmine Ford E et al. JAMA. 2002;287: MediaPrevalenza Prevalenza SM = età - 20

10 Sindrome Metabolica in Italia 20,3 24, ,5 17,4 23,5 30, NordCentroSud-IsoleTotaleMaschiFemmine % Prevalenza Dati dellOsservatorio Epidemiologico Cardiovascolare - ISS

11 Ereditarietà

12 Istituto per la cura e per lo studio del diabete; regione Campania

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18 Epidemiologia

19 Distribuzione del diabete nel mondo

20 PREVALENZA ED INCIDENZA DEL DM NELLA POPOLAZIONE GENERALE DM tipo 1DM tipo 2 Prevalenza0,2-0,5%6-8% Incidenza1-35/ % a 50 anni 11% a 70 anni

21 PREVISIONI DI CRESCITA DEL DM IN EUROPA OCCIDENTALE DM Tipo ,3% (~ 3%/anno) + 36% DM Tipo ,5% (~4,5%/anno) + 54,9% Fonte: Comitato Diabete Italia

22 Previsione numero diabetici in Europa

23 DIABETE MELLITO Complicanze microvascolari Complicanze macrovascolari Aterosclerosi Cardiomiopatia diabetica Nefropatia diabetica Retinopatia diabetica Neuropatia diabetica

24 Morbilità e Mortalità del Diabete American Diabetes Association, Vital Statistics a causa di morte per malattia 7 a causa principale di morte Causa principale di cecità nelladulto Amputazioni ( x ) Malattia cardiovascolare e stroke ( 2-4 x ) Causa principale di nefropatia end-stage Negli USA

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27 Come valutare la funzionalità renale? Creatininemia (mg/dl) Creatinina Clearance = U creat(mg/dl) x Diuresi delle 24ore / S creat x 1440

28 E LETA?

29 GFR ed ETA GFR (ml/min) età

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31 Gradi di insufficienza renale Valore del GFR (ml/min) Tra 90 e 60 Tra 60 e 30 Tra 30 e 15 < 15 Grado Lieve Moderato Severo Avanzato In Italia ci sarebbero 15 milioni di persone in classe lieve e con IRC non in HD Società Italiana di Nefrologia, 2005; Rapporto ISTAT 2007

32 NEFROPATIA DIABETICA Definizione

33 NEFROPATIA DIABETICA Alterazione della funzione renale causata dal diabete e definita clinicamente dalla presenza di proteinuria persistente, in assenza di infezioni delle vie urinarie, di altre malattie renali o di scompenso cardiaco.

34 NEFROPATIA DIABETICA Il decorso clinico è caratterizzato da ipertensione, edema, albuminuria di grado significativo, ed insufficienza renale progressiva.

35 Nefropatia diabetica: altri quadri clinici Nefropatia ischemica Necrosi della papilla Nefropatia da mezzo di contrasto Glomerulonefrite membranosa Neuropatia autonomica vescicale Infezioni urinarie

36 Epidemiologia

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38 La dimensione del problema in Europa ed in Italia In Europa lincidenza nel 2002 è stata mediamente del % con picchi del 39% in Finlandia e del 34% in Austria In Italia nel medesimo periodo lincidenza è stata del 16%

39 Perché questo incremento? Incremento della prevalenza del diabete tipo 2 Aumento dellaspettativa di vita dei pazienti diabetici tale da consentire la comparsa della nefropatia e la sua progressione Accesso dei pazienti diabetici ai programmi di terapia dialitica sostitutiva renale

40 Impatto economico della IRC e del DM In Italia circa il 3% del Fondo Sanitario Nazionale viene utilizzato per erogare assistenza dialitica a circa cittadini, ovvero 0,08% della popolazione nazionale I costi per il DM tipo 2 rappresentano tra il 3 ed il 6% della spesa sanitaria totale in 8 paesi europei

41 Nefropatia diabetica: epidemiologia Incidenza simile nel DM tipo 1 e 2 Stimata in circa 25% dopo 20 anni Di questo 25% circa il 20% evolve verso luremia E il restante 80% ???

42 Nefropatia diabetica: epidemiologia Sesso –F:M con DM di tipo 1 é 1,5:1 –M:F con nefropatia é 1,7:1 –M:F in dialisi é 1,1:1 –Nel DM di tipo 2 M:F con nefropatia é 5:1

43 Nefropatia diabetica: epidemiologia Morbidità e Mortalità –Tipo 1 Dopo 40 anni la mortalità é del 90% per i soggetti con nefropatia versus il 30% per quelli senza nefropatia. –Tipo 2 70% in più di mortalità dopo 10 anni nei soggetti con proteinuria o microalbuminuria verso quelli senza.

44 Quadri anatomici

45 Alterazioni istopatologiche della ND Glomerulosclerosi Glomerulosclerosi A Glomerulosclerosi intercapillare diffusa A Glomerulosclerosi intercapillare diffusa B Glomerulosclerosi nodulare B Glomerulosclerosi nodulare C Ispessimento della membrana basale C Ispessimento della membrana basale Vasculopatia: arteriosclerosi e arteriolosclerosi Vasculopatia: arteriosclerosi e arteriolosclerosi Malattia tubulo-interstiziale Malattia tubulo-interstiziale

46 Capsula di Bowman Glomerulo Tubulo convoluto prossimale Arteria efferente Arteria afferente Tubulo convoluto distale Nefrone

47 Matrice extracellulare Cellule mesangiali Glomerulo

48 Rappresentazione microscopica di sezione di glomerulo in 3 dimensioni Matrice extracellulareCellule mesangiali

49 Rappresentazione microscopica di una sezione di glomerulo Membrana basale Cellule endoteliali Cellule epitelialiMatrice extracellulare Cellule mesangiali

50 Membrana basale Cellule endoteliali Cellule epiteliali Matrice extracellulare Cellule mesangiali Proteinuria Il range nefrosico è dato da un contenuto di proteine urinarie > di 3,5 gr/24 ore

51 Storia naturale

52 Storia naturale della nefropatia diabetica Diagnosi Durata del diabete Diabete di tipo 1 LOG AER GFR Pressione arteriosa normo-micro-macroalbuminuria Range di normalità Diagnosi Durata del diabete Diabete di tipo 2 LOG AER GFR Pressione arteriosa normo-micro-macroalbuminuria Range di normalità

53 Stadi della nefropatia diabetica StadioCaratteristicheDiabete Durata (anni) AER (micg/min) PA (mmHg) GFR (ml/min) 1.Iperfiltrazione e nefromegalia Tipo 10-5 e poi <20 N Tipo 2 Non definito o N 2. Normoalb GBMT ed espansione mesangiale Tipo 15-15<20N Tipo 2 Non definito %/anno N

54 Stadi della nefropatia diabetica StadioCaratteristicheDiabete Durata (anni) AER (micg/min) PA (mmHg) GFR (ml/min) 3. Microalb (DN incipiente) Tipo N e poi N Tipo %/anno ( 3 mmHg/anno) 3-5/anno 4. Macroalb DN conclamata Tipo >200 ( 5 mmHg/anno) 8- 12/anno Tipo /anno 5.ESRD Tipo >200 (<20) Tipo

55 Iperfunzione Silente Incipiente Proteinuria IRC Stadi ed evoluzione della nefropatia diabetica

56 Nefropatia diabetica in pazienti con diabete tipo 1 o 2 Diabete tipo1 Diabete tipo 2 (anziano caucasico o giovane non caucasico) Percentuale di comparsa della nefropatia diabetica ~30%10-15% Prevalenza di: Microalbuminuria10-20%15-30% Macroalbuminuria10-20%5-50% Percentuale di progressione Incipiente nefropatia conclamata 80%50-80% Nefropatia conclamata ESRD 20%10-50% Velocità di progressione dallinizio della DN conclamata allESRD 5-20 anni5-25 anni

57 Potenziali fattori di progressione della nefropatia diabetica REVERSIBILEIRREVERSIBILE Controllo glicemicoEtà Pressione arteriosaSesso FumoRazza AlbuminuriaEtnia DislipidemiaFamiliarità DietaEtà del diabete

58 Controllo dietetico

59 Fumo e DM Biesenbach, Clin Nephrol 1997

60 Controllo glicemico e danno renale Glucosio –tipo 1 buon controllo glicemico = 9% IRC –Tipo 1 cattivo controllo glicemico = 40% IRC –DCCT significativa riduzione della comparsa di microalbuminuria con accurato controllo glicemico (DM tipo 1) –UKPDS riduzione delle complicanze micro- vascolari (DM tipo 2)

61 < HbA1c microalbuminuria macroalbuminuria The EURODIAB IDDM Complications Study, Diabetologia 37: , DIABETE TIPO 1: RELAZIONE tra AER ed HbA1c Prevalenza, % HbA1c %

62 Relazione tra HbA1c e complicanze microvascolari (UKPDS) HbA1c SBP <6% < <8% <10% Incidenza di eventi microvascolari (per 1000 persone/anno%) HbA1c SBP mmHg 60 6-<7% <9% % 160

63 Relazione tra controllo glicemico e decremento del GFR in uno studio prospettico in pazienti con DM tipo ,4 -0,1 -0,6 -1,1 -1,6 Modificazioni del GFR (ml/min per mese) HbA1%

64 IL DCCT Riduzione del rischio per riduzioni dell1% della HbA1c Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N Engl J Med, 329: , 1993 PREVENZIONE/TERAPIA Effetti del miglioramento del controllo glicemico nel diabete tipo 1 RetinopatiaNefropatiaNeuropatiaCVD Prevenzione primaria -38%-22%-36%-40%* Prevenzione secondaria -27%-28%-29%*ns

65 Riduzione del rischio per riduzioni dell1% della HbA1c Ohkubo Y et al., Diabetes Res Clin Pract 28: , 1995 UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet 352: , 1998 VDCN = velocità di conduzione nervosa RetinopatiaNefropatiaNeuropatiaCVD Kumamoto-28%-50%VDCN-25%* UKPDS-19%-26%-18% -14% *ns PREVENZIONE / TERAPIA Effetti del miglioramento del controllo glicemico nel diabete tipo 2

66 Terapia ipoglicemizzante Farmacocreatcreat clearance Metformina1.5 mg/dl90 ml/min Sulfoniluree2 mg/dl60 ml/min Acarbosio2 mg/dl60 ml/min Repaglinide3 mg/dl30 ml/min Tiazolidinedioni3 mg/dl30 ml/min Insulina nessun valore soglia

67 Rene ed ipertensione

68 Quanto è controllata lipertensione arteriosa in diverse nazioni? USA Canada Finlandia Spagna Australia USA Canada Finlandia Spagna Australia Regno Unito Francia Germania Scozia India <140/90 mmHg<160/95 mmHg Mancia et al., J Hypertens 2004 SBP<140 mmHg e DBP<90 mmHg = 11.9% (15.1% SBP, 33.7% DBP) Wolf-Maier et al., Hypertension 2004 = 9%

69 Qual è la storia naturale del paziente affetto da ipertensione arteriosa? Framingham database JAMA 1996; 275(24): EVENTI CEREBROVASCOLARI Ipertensione Diabete EVENTI CORONARICI INSUFFICIENZA CARDIACA NEFROPATIE TERMINALI

70 Quanto è controllata lipertensione arteriosa nelle categorie a maggior rischio? Hyman DJ, Pavlik VN. N Engl J Med : milioni Totale Non consapevoli Consapevoli ma non trattati Trattati ma non controllati Trattati e controllati Singer GM et al. Hypertension 2002, 40: >65 Anziani Diabetici

71 NUMERO DI FARMACI PER RAGGIUNGERE LOBIETTIVO PRESSORIO Hansson L Lancet, 1998

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73 RAPPORTO TRA PA E DM Ipertensione arteriosa e diabete sono associati nel 40-50% della popolazione diabetica Dopo 10 anni dallinizio del diabete il 60% dei pazienti risulta iperteso Dopo 20 anni dallinizio del diabete l80% dei pazienti risulta iperteso La pressione arteriosa aumenta di 3-4 mmHg/anno nel DM tipo1 microalbuminurico e di 6mmHg/anno nel DM tipo1 con overt nephropathy

74 Prevalenza dellipertensione nel diabete Mod. da EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabet Med 1999; 16: Mod. da Tarnow L, et al. Diabetes Care 1994; 17: Ipertensione definita come 140/90 mmHg (2036) % % Diabete tipo 1Diabete tipo 2 (613) (257) (2906) (323) (151) (75) (549) NormoalbuminuriaMicroalbuminuriaMacroalbuminuriaTotale

75 Microalbuminuria

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77 Nefropatia diabetica: diagnosi Raccomandazione (A) Il primo step diagnostico è costituito dallesame urine. Qualora lesame urine standard risulti normale, deve essere valutata periodicamente lescrezione urinaria di albumina con metodi appropriati e quantitativi (rapporto A/C o AER).

78 Nefropatia diabetica: diagnosi In presenza di proteinuria dosabile e/o di un rapporto proteinuria/creatininuria sulle urine del primo mattino >1 e/o di ematuria, è necessario procedere ad una estensiva valutazione nefrologica. Il FG deve essere valutato routinariamente almeno mediante creatininemia e calcolo del FG con la formula di Cockroft e Gault e/o di Levey.

79 Diabete tipo 1 Eseguire annualmente il test di screening della microalbuminuria nei diabetici di tipo 1 con durata del diabete superiore a 5 anni. Consenso di esperti American Diabetes Association: Diabetic Nephropathy (Position Statement). Diabetes Care 26 (Suppl. 1): S94–S98, SCREENING della MICROALBUMINURIA

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81 La microalbuminuria è un predittore di mortalità cardiovascolare nel paziente iperteso: lo Studio Hoorn Jager et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol, anni n = 247, p < Microalbuminuria Normoalbuminuria % pazienti viventi

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83 Microalbuminuria: Concetti nuovi

84 Prevalenza microalbuminuria in pazienti non ipertesi né diabetici

85 Microalbuminuria ed insorgenza di ipertensione Brantsma; J Am Soc Nephrol 2006

86 Microalbuminuria ed insorgenza di DM Brantsma; Diabetes Care 2005

87 Microalbuminuria come fattore di rischio Arnlov, Circulation 2005

88 Microalbuminuria come fattore di rischio Albuminuria in mg/L Hillege, Circulation 2002 N=40548

89 Microalbuminuria come fattore di rischio Hillege, Circulation 2002

90 La microalbuminuria (lescrezione urinaria di albumina?) deve essere considerata una variabile continua ed oltre ad essere un marcatore di incipiente nefropatia è, soprattutto, un potente predittore di eventi cerebro-cardiovascolariLa microalbuminuria (lescrezione urinaria di albumina?) deve essere considerata una variabile continua ed oltre ad essere un marcatore di incipiente nefropatia è, soprattutto, un potente predittore di eventi cerebro-cardiovascolari

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92 Proteinuria

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94 Incidenza comulativa di IRC a 3 anni Atkins, Am J Kidney Dis 2005

95 La proteinuria come predittore di rischio CV nei diabetici tipo 2 Miettinen; Stroke 1996

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99 Quali farmaci?

100 Sono molto importanti per la terapia dellipertensione alcuni farmaci che non alterano o che addirittura migliorano linsulino-sensibilità come: ACE-inibitoriACE-inibitori SartaniSartani Calcio-antagonistiCalcio-antagonisti Alfa-liticiAlfa-litici

101 Farmaci antipertensivi ed insorgenza di diabete Elliot, Lancet 2007 N= P<0,0001

102 NUMERO DI FARMACI PER RAGGIUNGERE LOBIETTIVO PRESSORIO Hansson L Lancet, 1998

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104 Quando iniziare la terapia farmacologica?

105 STORIA NATURALE della NEFROPATIA DIABETICA

106 PREVENZIONE PRIMARIA DM TIPO 1 ACE inibitori: ACE inibitori: EUCLID EUCLID FACET FACET AT1 bloccanti: no AT1 bloccanti: no DM TIPO 2 ACE inibitori: ACE inibitori: UKPDS UKPDS AT1 bloccanti: no AT1 bloccanti: no

107 PREVENZIONE SECONDARIA DM TIPO 1 ACE inibitori: ACE inibitori: Italian microalbuminuria study group in IDDM (Crepaldi et al.) Italian microalbuminuria study group in IDDM (Crepaldi et al.) Melbourne cooperative study group Melbourne cooperative study group Diabetic Nepropath trialist group Diabetic Nepropath trialist group AT1 bloccanti: AT1 bloccanti: Anderson S (Kidney Int 2000) Anderson S (Kidney Int 2000)

108 DM TIPO 2 ACE inibitori: ACE inibitori: European Microalbuminuria Captopril Study Group (Gioberti et al.) European Microalbuminuria Captopril Study Group (Gioberti et al.) HOPE HOPE Calm (British Med.J.2000) Calm (British Med.J.2000) AT1 bloccanti: AT1 bloccanti: Marval Marval Irma2 Irma2 Calm (Candesartan and Lisinopril in microalbuminuria) Calm (Candesartan and Lisinopril in microalbuminuria) PREVENZIONE SECONDARIA

109 PREVENZIONE TERZIARIA DM TIPO 1 ACE inibitori: ACE inibitori: Collaboration Study Group (Lewis JB et al.) Collaboration Study Group (Lewis JB et al.) AT1 bloccanti AT1 bloccanti DM TIPO 2 ACE inibitori ACE inibitori AT1 bloccanti: AT1 bloccanti: RENAAL RENAAL IDNT IDNT

110 Strategie di trattamento Luso degli ACE-inibitori o degli antagonisti del recettore dellangiotensina II (AT1a) è raccomandato in tutti i diabetici tipo 1 e tipo 2 con microalbuminuria o nefropatia in stadio avanzato. In assenza di studi di confronto diretto tra ACE-inibitori e AT1a, entrambe le classi di farmaci possono essere considerate una prima scelta altrettanto ragionevole. Se una delle due classi di farmaci non è ben tollerata è possibile usare, in alternativa, laltra classe. Evidenza di livello A PREVENZIONE/TERAPIA American Diabetes Association: Diabetic Nephropathy (Position Statement). Diabetes Care 26 (Suppl. 1): S94–S98, 2003.

111 Obbiettivi per nefroprotezione nel diabete 1.Controllo metabolico 2.Controllo pressorio 3.Controllo della dislipidemia 4.Fumo 5.Controllo anemia HbA1c < 7% <130/80 mm/Hg 120/75 se prot U > 1 g LDL < 100 mg/dl HDL > 45M 55F mg/dl TG < 150 mg/dl Sospensione Hb compresa tra 11 e 12

112 Nefropatia diabetica: riduci la pressione arteriosa ! I valori pressori dovrebbero essere 120/80 o inferiori –Parving & Mogensen propranolol, hydralazine, prazocin 3 of 5 patients renal function became stable

113 E se non funziona?

114 Trattamento sostitutivo Raccomandazione (B) Non esistono controindicazioni specifiche al trattamento sostitutivo della funzione renale nel diabetico. Lavvio alla dialisi deve essere precoce già con una clearance creatininica di mL/min. Debbono essere offerte opzioni diversificate di trattamento sostitutivo artificiale, in modo che per ogni paziente sia possibile scegliere il tipo di dialisi meglio tollerato e clinicamente più vantaggioso. I trattamenti devono avere una buona efficienza dialitica (CAPD: Kt/V settimanale 2; HD trisettimanale: Kt/V 1,5 per seduta).

115 Trattamento sostitutivo Un numero maggiore di diabetici con ESRD dovrebbe essere avviato, il più precocemente possibile eventualmente prima dellinizio della dialisi, al trapianto renale e, per i casi di diabete di tipo 1, al doppio trapianto di rene e pancreas.

116 Prestiamo occhio anche alla funzione renale Grazie per lattenzione

117 Nefropatia diabetica ed attività sportiva

118 Istituto per la cura e per lo studio del diabete; regione Campania

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123 Programma alla cyclette: ognuno a casa propria GIORNITEMPO(m)KM/hPENDENZA % % ,5% ,5% poi60302%

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127 SPORT AEROBICISPORT ANAEROBICI JoggingCalcio Corsa lentaTennis Sci di fondo (lento)Pallavolo Nuoto (lento)Basket Ciclismo (lento, in piano)Sci alpino Danza aerobicaBody building PattinaggioCiclismo su pista, corse brevi veloci Il diabetologo raccomanda soprattutto gli sport aerobici. È possibile scegliere anche quelli di squadra. Alcuni sport sono sconsigliati perché pericolosi o perché un' ipoglicemia determinerebbe gravi conseguenze

128 Sports sconsigliati Lotta libera Arti marziali Automobilismo Motociclismo Subacquea con respiratore Alpinismo Paracadutismo

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130 Lesercizio fisico, se non ben condotto, può aggravare la malattia diabetica e favorire complicanze. Fissare gli obiettivi realistici ed eventualmente modificarli in base alle condizioni psicofisiche. Imparare a fare lautocontrollo della glicosuria, della chetonuria e della glicemia, soprattutto quando si pratica terapia farmacologia (insulina o antidiabetici orali). In caso di terapia con insulina e antidiabetici orali controllare sempre la glicemia prima e dopo lesercizio fisico e, se lallenamento è lungo, anche durante. Non fare attività fisica se la glicemia è maggiore di 300 mg% o se maggiore di 250mg% ma con presenza di chetonuria o se è minore di 80 mg% quando in terapia con farmaci ipoglicemizzanti (orali o insulina). Regolare lalimentazione e la terapia insulinica in funzione dellintensità e della durata dellallenamento previsto, in accordo con il diabetologo.


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