Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1)

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1 Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1)
Incidenza tra bambini nati vivi: 1/ /20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale: 60% Alcuni casi multifocali (Rb multifocale unilaterale) Generalmente sporadici Età mediana alla diagnosi: 22 mesi Bilaterale: 40% Spesso multifocale (Rb multifocale bilaterale) Frequenti nelle forme familiari Età mediana alla diagnosi: 11 mesi

2 Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (2)
Ereditario: circa 35% dei casi; include: Forme familiari Forme bilaterali 10% delle forme unilaterali Penetranza: 90% Rischio di altri tumori: Pinealoma ( 2%; “retinoblastoma trilaterale”) Osteosarcoma e sarcomi dei tessuti molli Melanoma

3 Difetto di Penetranza nel Retinoblastoma
1 2 II 1 2 III 1 Retinoblastoma (RB)

4 Difetto di Penetranza nel Retinoblastoma
1 2 II 1 2 ? Rischio RB : 0.45 (45%) III 1 2 Retinoblastoma (RB)

5 RETINOBLASTOMA Sporadico vs. Familiare
90% dei casi Più spesso unilaterale Età mediana alla diagnosi: 22 mesi Alcuni casi diventano ereditari Occasionalmente altri tumori (più nelle forme bilaterali) Familiare 10% dei casi Generalmente bilaterale Età mediana alla diagnosi: 11 mesi Penetranza media: 90% Associazione con altri tumori

6 Retinoblastoma Sporadico
1 1 1 1 1 1 1 1 1,2 1 TUMORE

7 Retinoblastoma Ereditario
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 TUMORE 1 1 1 2 1 TUMORE 1 2 1 TUMORE

8 Individui con delezioni costituzionali includenti la regione 13 q14
Individui con delezioni costituzionali includenti la regione 13 q14* hanno: Ritardo psicomotorio Anomalie fisiche congenite Elevato rischio di sviluppare RB Cromosoma 13 La delezione 13q14 è l’anomalia citogenetica più frequente in tumori ottenuti da pazienti con RB** *Alterazione costituzionale rara causa di RB **Alterazione somatica frequente nelle cellule tumorali RB

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10 PERDITA DI ETEROZIGOSI (Loss Of Heterozygosity; LOH)
N T 1 2 N = DNA normale T = DNA tumorale 1 e 2: alleli ad un locus polimorfico (RFLP, VNTR, microsatellite)

11 RB ereditario 2 Mut 1 wt 1 wt 2 wt 2 mut 2 Mut 1 1 wt 2 Mut 2 Mut 2

12 RB non ereditario 2 Mut 1 wt 1 wt 2 wt 2 wt 2 Mut 1 1 wt 2 wt 1 wt 2

13 2 Mut 2 Mut 1 2 Mut 2 Mut 2 Mut 1 Mut

14 Un po’ di storia della genetica del retinoblastoma
1971: Teoria dei due colpi (two-hit theory) di Knudson 1973: Prima descrizione di una delezione costituzionale del cromosoma 13 associata a retinoblastoma (Niebuhr & Ottosen) 1983: LOH dimostrata mediante analisi quantitativa dell’enzima esterasi D e analisi RFLP (W. Benedict; W. Cavenee) 1988: Gene RB1 clonato (T. Dryja)

15 Checkpoints del ciclo cellulare
Premio Nobel 2001 assegnato a 3 scienziati che hanno individuato i geni che regolano il ciclo cellulare G1/S -Le dimensioni della cellula sono normali? -Il DNA è danneggiato? G2/M -Il DNA è completamento replicato? -Sono stati riparati i danni al DNA? M -Si sono formate le fibre del fuso? -Si sono attaccate in maniera -corretta ai cromosomi? 1. 3. 2.

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17 Identificazione di geni soppressori dei tumori in vitro
Ibridi cellulari A. Tumorigenico + Normale = Normale B. Tumorigenico + Tumorigenico = Normale Tipo I Tipo II C. Trasferimento di specifici cromosomi in linee cellulari tumorali con ripristino di un fenotipo normale Esempio: Cromosoma 11 in linee cellulari derivate da tumori di Wilms

18 Cellule di diverse linee poste a contatto
Impulso di fusione Prodotto di fusione Fusione indotta mediante impulso elettrico

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20 POLIPOSI FAMILIARE DEL COLON

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22 AB AA BB AB AB AA AA AB AB AA AB AB AB AB AA AB AA AB AB AA

23 Gene APC e Poliposi Familiare del Colon
Nel 1986 descritto un paziente con delezione interstiziale 5q associata a ritardo mentale, anomalie congenite e FAP Analisi di linkage con marcatori contenuti nella regione deleta produce un LOD Score significativamente positivo Positional cloning conduce all’identificazione del gene nel 1991  gene APC (Adenomatous Polyposis Coli) Mutazioni inattivanti che producono proteina accorciata (troncanti, di splicing)

24 The WNT Signal Transduction Pathway
Dsh GSK-3b b-catenin Conductin/ Axin APC GSK-3b P Conductin/ Axin APC b-catenin degradation b-catenin b-catenin TCF/LEF TRANSCRIPTION

25 The WNT Signal Transduction Pathway
GSK-3b APC Conductin/ Axin b-catenin TCF/LEF b-catenin TRANSCRIPTION