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Il cancro colorettale: epidemiologia generale e patogenesi molecolare Reggio Emilia, AIRT 2006 Piero Benatti Registro Tumori Colorettali di Modena Università

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Presentazione sul tema: "Il cancro colorettale: epidemiologia generale e patogenesi molecolare Reggio Emilia, AIRT 2006 Piero Benatti Registro Tumori Colorettali di Modena Università"— Transcript della presentazione:

1 Il cancro colorettale: epidemiologia generale e patogenesi molecolare Reggio Emilia, AIRT 2006 Piero Benatti Registro Tumori Colorettali di Modena Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

2 Il cancro colorettale rappresenta la seconda neoplasia più frequente nella donna e la terza nelluomo (8,5-10% della totalità dei cancri incidenti). Seconda causa di mortalità neoplastica in entrambi i sessi. In Italia: circa casi allanno. Mortalità: casi/anno. In Emilia Romagna: 3500 casi/anno. Mortalità: 1700 casi/anno (2001) Rapporto Maschi/Femmine: 1.2 (il cancro del retto è più frequente negli uomini, il cancro del colon destro è più frequente nelle donne). Lincidenza è in aumento: – : 400 casi* – : 694 casi* *: Registro Tumori Colorettali ex USL16 di Modena CARATTERISTICHE DEL CANCRO COLORETTALE

3 EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO COLORETTALE: ETA Età Media: 70 anni. % Registro Tumori Colorettali ex USL16 di Modena

4 EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO COLORETTALE: SEDE % 38.2% 33.0% 40.7% 38.6% 23.2% Registro Tumori Colorettali ex USL16 di Modena

5 EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO COLORETTALE: STADIO M Ponz de Leon, Ann Oncol 2004

6 Stage I: 92% Stage II: 80% Stage III: 56% Stage IV: 8% EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO COLORETTALE: SOPRAVVIVENZA Sopravvivenza a 5 anni: 58 % Sopravvivenza a 5 anni per stadio Registro Tumori Colorettali ex USL16 di Modena

7 Colorectal cancer specific survival of patients according to the different period of registration: vs

8 FATTORI ASSOCIATI AD AUMENTATO RISCHIO DI CANCRO COLORETTALE

9

10 PATOGENESI DEL CANCRO COLORETTALE HNPCC, FAP CANCRO FAMILIARE CANCRO SPORADICO CANCRO 1-5% del totale 10-30% del totale 70-80% del totale Mutazioni di singoli geni (APC, MSH2, MLH1, PMS1-2) Trasmissione ereditaria poligenica Fattori ambientali (dieta, obesità,fumo, alcool, attività fisica, malattie predisponenti)

11 Cancro Colorettale Ereditario Sindromi Poliposiche FAP AFAP Turcot (variante FAP) MutYH Associated Polyposis (MAP) Peutz-Jeghers Poliposi giovanile Cowden Bannayan/Ruvalcaba/Riley Sindromi Non Poliposiche HNPCC Muir-Torre Turcot (variante HNPCC) polimorfismo I1307K APC

12 Malattia ereditaria, a trasmissione autosomica dominante ed a penetranza completa, caratterizzata dalla presenza di polipi adenomatosi in numero variabile da centinaia a migliaia (per definizione > 100) a livello colorettale. Negli affetti non trattati il rischio di sviluppare un cancro colorettale è pressoché del 100%. Età media di comparsa degli adenomi: 16 anni Età media di comparsa del cancro: 39 anni. Associazione molto frequente con manifestazioni extracoliche. Mutazioni costituzionali del gene APC (5q21-22) si riscontrano nel 60-90% dei casi. Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)

13 Poliposi Adenomatosa Familiare

14 Cromosoma 5q ,535 nucleotidi per una sequenza predetta di 2,844 aminoacidi codificata da 15 esoni 1,400 differenti mutazioni (sia germinali sia somatiche). Tra le più comuni: la delezione di 5bp ai codoni 1309 e 1061 (esone 15) che assommano al 18% ed al 15% di tutte le mutazioni costituzionali di APC. La proteina APC ha multipli domini funzionali che mediano il legame con diverse proteine intracellulari, come e catenina, e tubulina; Tra le principali funzioni della proteina APC: –Modulazione del Wingless/Wnt signal pathway tramite il suo effetto sui livelli cellulari di catenina; –Controllo della progressione del ciclo cellulare; –Influenza i processi di adesione e migrazione cellulare; –Regola la differenziazione cellulare IL GENE APC ** (215) (238) * (876) * (935)* (964) *** (1061) * (1067)* (1075) * (1112) * (1294)* (1303) ***** (1309)* (1344) * (1464) CHRPE Severe desmoid Severe Polyposis Other G.I. Adenomas

15 APC E-cad -Cat hDLG EB1 -Cat 5 TCF-4 c-myc Cyclin-D1 c-jun PPAR Mutant APC or -Catenin Accumulation of -Catenin -Cat GSK-3 APC Axin APC and -Catenin wild type Degradation of -Catenin ?Wnt signal microtubules APC- -Catenin pathway (Chung, Gastroenterology 2000)

16 I allele inactivation: APC germline mutation Carcinogenesi colorettale ed instabilità cromosomica (CIN pathway) nella Poliposi Adenomatosa Familiare Loss of catenin binding Loss of gatekeeper effect High grade dysplasia in one or more adenomas II allele inactivation: Acquired mutation (LOH) Inactivation of other genes (kRas, MCC, DCC, p53, LOH 18q) Normal Mucosa Diffuse Polyposis Cancer Accelerated tumor initiationNormal progression

17 Accumulation of other mutations (Kras, DCC, DPC4, others ) Inactivation of p53 Normal Mucosa 2nd rate-limiting step: high-grade dysplasia Large Adenoma Cancer Inactivation of APC: Acquired mutations First rate-limiting step: hyperproliferative state Aberrant crypt foci Small Adenoma Carcinogenesi colorettale ed instabilità cromosomica (CIN pathway) nel cancro colorettale sporadico

18 HNPCC: definizione clinica Malattia a trasmissione autosomica dominante Insorgenza precoce di cancro, molto spesso prima dei anni; Localizzazione preferenziale nel colon prossimale (ceco, ascendente, trasverso e flessure); Frequenza di tumori multipli, sincroni e metacroni, del colon e/o altri organi; Aumentato rischio di cancro in altri organi: specie utero, uretere e pelvi renale, tenue, ovaio e stomaco.

19 CO 40 EN 47 CO 35CO 37LIV 31 CO 58 CO 47 KID 40 CO 41 EN 52 PAN 55 CO 55 STO I II III IV HNPCC 1

20 Malattia genetica in cui: I pazienti ereditano (o sviluppano) una mutazione cosituzionale in uno dei geni (hMSH2, hMLH1, hMSH6, hPMS1, hPMS2 o altri) responsabili del riparo degli errori (mismatches) di replicazione del DNA. I tumori sono caratterizzati da instabilità genomica particolarmente evidente nei tratti di DNA microsatellite, distribuiti in tutto il genoma. Instabilità dei microsatelliti (MSI o MIN). HNPCC: definizione biomolecolare

21 ACAC C A A C TCAC ACAG AGTGTGTGTC MSH2 MSH6 MLH1 PMS2 MSH2 MSH6 a) b) c) d) e) The DNA mismatch repair system

22 2nd mutation in the corresponding allele, inactivation of the MMR gene Hypermethylation of hMLH1 Inactivation of other genes containing microsatellite sequences (hMSH3, hMSH6, TGF RII, BAX) Normal Mucosa Induction of genomic instability (MSI+) Instability of genes containing microsatellite sequences and accumulation of other mutations Uncontrolled cell growth Loss of apoptosis control Adenoma with MSI+ MSI+ Cancer Constitutional or acquired mutations in one of the MMR genes (hMLH1, hMSH2, PMS1 and 2, hMSH6) DNA Mismatch Repair is normal Colorectal carcinogenesis: the MIN pathway Normal tumor initiationAccelerated progression

23 LInstabilità dei Microsatelliti (MSI) Espressione fenotipica dell alterazione del sistema del Mismatch Repair. MSI è presente nel 95% dei tumori HNPCC e nel 15% dei tumori colorettali sporadici. MSI si osserva più frequentemente in pazienti con età inferiore ai 45 anni o con età superiore ai 70. Relazione con la sede prossimale, listotipo mucinoso, il grading scarsamente differenziato, il contenuto di DNA tumorale diploide. Marcatore di screening per le forme ereditarie Marcatore prognostico Sensibilità alla chemioterapia?

24 Colorectal carcinogenesis: CIN vs MIN pathway A De la Chapelle NEJM, 2003

25 MAP MYH-Associated Polyposis Malattia autosomica recessiva (simile ad AFAP, ma i pazienti non hanno storia familiare positiva) causata da mutazioni di MYH < 100 adenomi mutazioni più frequenti nella popolazione caucasica Y165C – G382D

26 mutY (E. coli) homologue 1p34.3-p esoni 39 KDa A/G-specific adenine DNA glycosylase MYH

27 MutT = MTH1 MutY = MYH MutM = OGG1

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29 Com è correlato MYH ai tumori colorettali? Nada Al-Tassan. Nat Genet Feb;30(2): Epub 2002 Jan 30. Famiglia N affetta da adenomi multipli colorettali Assenza di mutazioni ereditarie inattivanti APC Largo numero di soggetti della fam N hanno mutazioni(sostituzioni) silenti in APC. Per la maggior parte mutazioni G : C T: A Possibile implicazione del sistema BER in particolare di MYH

30 MYH e FAP/AFAP 25% dei soggetti con FAP/AFAP presentano mutazione di MYH MYH e CANCRO COLORETTALE IN CASI GIOVANILI il 2.8% dei soggetti early onset è portatore di mutazioni bialleliche MYH e CANCRO COLORETTALE SPORADICO soggetti con mutazioni di MYH in omozigosi hanno diagnosi in età più giovane rispetto ai non carrier soggetti con mutazioni in omozigosi hanno più di un polipo sincrono = rischio aumentato di poliposi colorettale Soggetti con MYH mutato hanno più parenti di primo e secondo grado con cancro colorettale = maggior rischio di cancro colorettale Soggetti con mutazione in eterozigosi: rischio di CRC aumentato? Com è correlato MYH ai tumori colorettali?

31 CONCLUSIONI 1 Il cancro colorettale è tra le neoplasie più frequenti. La sua incidenza è in aumento negli ultimi anni, soprattutto per quel che riguarda le neoplasie a localizzazione colica. La prognosi sembra tuttavia in miglioramento soprattutto per lanticipo diagnostico delle neoplasie. La patogenesi del cancro colorettale è il risultato dellinterazione tra fattori ambientali e fattori genetici: soprattutto questi ultimi sembrano rivestire un ruolo preponderante.

32 CONCLUSIONI 2 Il cancro colorettale tra le forme di tumore ereditario più frequente ed è tra i meglio caratterizzati dal punto di vista biomolecolare Lidentificazione delle alterazioni genetiche alla base delle sindromi ereditarie ha consentito di caratterizzare anche la cancerogenesi delle forme sporadiche. Tali acquisizioni hanno permesso didentificare marcatori biomolecolari utilizzabil a fini di screening, prognostici e di sensibilità alla chemioterapia.


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