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Lezione del 12/05/2005 e 13/05/05 Anno accademico 2004/05.

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1 Lezione del 12/05/2005 e 13/05/05 Anno accademico 2004/05

2 Farmaci antiinfiammatori non steroidei (COX-inhibitors)

3 Basi molecolari Acido arachidonico Cicloossigenasi Perossidasi PGD-sintasi TX-sintasi PGH-sintasi

4 From: Funk CD, Science, 294, 1871, 2001 COX-3 Gastric epithelial cells Mucus production, cytoprotection

5 Sintesi delle prostaglandine a partire dall acido arachidonico Tyr 385 Acido arachidonico Tyr 385 A. arachidonico entra nel sito catalitico della COX Tyr 385 Formazione delle prostaglandine

6 Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o COX) La struttura enzimatica è stata chiarita per cristallografia a raggi X dellenzima (COX-1: Picot D. et al., Nature 1994;367: ; COX-2: Luong C et al., Nat Struct Biol 1996;3: ). La struttura riportata nelle seguenti diapositive rappresenta il modello della COX-2 (L.J. Marnett et al., J Biol Chem, 274, , 1999).

7 Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o COX) L.J. Marnett et al., J Biol Chem, 274, , 1999

8 Per maggiore chiarezza le frecce aggiunte segnalano i siti descritti nella didascalia. La COX-2 è molto simile come struttura (v. altre diapositive esplicative semplificate)

9 Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o COX) L.J. Marnett et al., J Biol Chem, 274, , EGF 2MBD 4eme 3cat 6 Tyr355, Arg120, Glu524 7Tyr385 5iodo

10 Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o COX) Fig. 2. Subunit structure of COX-1. Each COX subunit comprises three domains, an epidermal growth factor domain (yellow 1), a membrane-binding domain (lavender 2), and a catalytic domain (blue cyanite 3). The catalytic domain contains the cyclooxygenase active site and the peroxidase active site separated by the heme prosthetic group (red 4). In the present structure, the cyclooxygenase active site is occupied by a molecule of iodosuprofen (lime 5). Arg-120, Tyr-355, and Glu-524 comprise a H-bonding network that introduces a constriction at the base of the cyclooxygenase active site. They are depicted in gold (6). The volume beneath this constriction is termed the lobby and is bordered on three sides by the membrane-binding domain. The catalytically important Tyr-385 residue is depicted in white (7). The peroxidase active site is at the top of the protein in this drawing and is visible as the wide opening to the heme prosthetic group. L.J. Marnett et al., J Biol Chem, 274, , 1999

11 Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o COX) H. Feng, Nat Struct Biol 2000;7:448

12 Struttura degli enzimi cicloossigenasici (PGH2 sintetasi o COX) Gli enzimi (qui visto lateralmente è la PGH2 o COX-2) sono omodimeri ancorati alle membrane degli organuli interni delle cellule (compreso la membrana nucleare); la freccia indica il canale idrofobico attraverso il quale lac. arachidonico raggiunge il sito catalitico dellenzima (eme, Tyr 385)

13 From J. Vane et al., Ann. Rev: Pharmacol Tox., 1998, 38: Alcune caratteristiche COX-1 & COX-2 COX-1 71 kDa, ~600 a.a. Purificato nel 1976, clonato nel 1988 Substrato: acido arachidonico COX-2 71 kDa, ~600 a.a. Identificato e clonato intorno al 1991 Substrato: acido arachidonico ed altri acidi grassi 63% di omologia, simile affinità per lacido arachidonico

14 FitzGerald and Loll, JCI, 2001, Volume 107,

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17 (Per le formule di struttura delle molecole si rimanda al libro di testo) Goodman & Gilmans, 2001

18 La storia dei farmaci antinfiammatori comincia 3500 anni fa con luso antico di decotti di piante (salice, mirto). Basi storiche 1500 a.C 1500 a.C. Gli Egiziani usavano decotti di mirto per i dolori. 400 a.C. 400 a.C. Ippocrate usava estratti di corteccia di salice per i dolori del parto. 30 d.C. 30 d.C. Celso (De re medica) descrive i 4 sintomi dellinfiammazione: rubor, calor, tumor e dolor ed indica lestratto di salice per risolverli. 100 d.C. 100 d.C. Plinio il giovane, Dioscoride riportano luso di derivati del salice e 200 d.C. 200 d.C. Galeno descrive la functio lesa

19 I trial clinico: Il 2 Giugno 1763 il Reverendo Edmund Stone Chipping Norton, Oxfordshire illustra i suoi risultati alla Royal Society: I have no other motives for publishing this valuable specific, than that it may have a fair and full trial in all its variety of circumstances and situations, and that the world may reap the benefits accurring from it.I have no other motives for publishing this valuable specific, than that it may have a fair and full trial in all its variety of circumstances and situations, and that the world may reap the benefits accurring from it. Basi storiche

20 Felix Hoffmann first made acetylsalicylic acid, better known today as aspirin, to ease his fathers arthritis. However, aspirins history begins long before Hoffmanns work with it while he was a chemist at Bayer. Hoffmann rediscovered an old formula from a French chemist, and he spent time on developing and testing aspirin to promote its use. Felix Hoffman

21 Basi storiche In 1971, Dr. John Vane, published in Nature is studies on the action mechanism of Aspirin. 1982Dr. Vane would win the Nobel Prize in Medicine for his work in this respect

22 Inibizione della sintesi delle prostaglandine da parte di farmaci aspirino-simili Vane JR. Nature New Biol. 1971; 231, Indomethacin Aspirin Salicyclic acid Log concentration ( g/ml) Inhibition (%)

23 Inibizione delle COX da parte dei FANS Tyr 385 COX-1 COX-2 Acido arachidonico non riesce ad entrare nel sito catalitico delle COX FANS non selettivi Arg 120 Isoleu 523 Arg 120 Side pocket

24 1 a generazione dei FANS COOH OOCCH 3 Aspirina F. Hoffman CH 3 CONH OH Paracetamolo J.Hopkins University 1877 Von Mehring 1893 Dipirone Knorr, 1883 NaSO 3 CH 2 N CH 3 N N O C5H6C5H6C5H6C5H6

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26 Activation of NF- B. Pro-inflammatory and proliferative stimuli activate NF- B via activation of I B kinase (IKK). IKK phosphorylates I B, leading to its degradation and subsequent translocation of NF- B into the nucleus. Marra D.E & Liao JK- Trends Cardiovasc Med. 2001;11:339-44

27 Il paracetamolo E un analgesico, un ottimo antipiretico, ma non è un antiinfiammatorio Sembra inibire lenzima COX-3, presente soprattutto a livello centrale

28 Inibitori selettivi COX-3 COX-3 COX-1 COX-2 Chandrasekharan et al., PNAS, 99, ,2002

29 Chandrasekharan NV, ….& Simmons DL. - COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A :

30 IC 50, µM Table 1. IC50 values of selected analgesic/antipyretic drugs and NSAIDs Drug COX-1COX-2COX-3 Acetaminophen>1, Aminopyrine * * >1, Antipyrine>1, Aspirin10>1, Diclofenac Dipyrone350>1,00052 Ibuprofen Indomethacin Phenacetin>1, Caffeine>1,000 Thalidomide>1,000 Chandrasekharan et al., PNAS, 99, ,2002 All assays were carried out in the presence of 30 µM arachidonic acid. * 4-dimethylaminoantipyrine.

31 2 a generazione dei FANS Acido arilpropionico Ibuprofene Acido arilacetico Diclofenac Acido antranilico Fenamati Derivati indolici Indometacina (CH 3 )2CHCH 2 CHCOOH CH

32 3 a generazione dei FANS PiroxicamLornoxicam Tenoxicam 1980

33 4 a generazione dei FANS Celecoxib Rofecoxib Meloxicam Nimesulide

34 Struttura della COX-2 Tyr 385 Arg 120 Side pocket Val 523 Hawkey C.J. Lancet 353; , 1999

35 Basi molecolari Struttura molecolare delle COX COX-1COX-2

36 FitzGerald and Loll, JCI, 2001, Volume 107, A view of the "side pocket" found at the side of the COX-2 active site. The COX-2–selective inhibitor SC-558 Celecoxib SC-558 Celecoxib

37 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide, 4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylfuran-2(5H)-one

38 IC50 di FANS per COX-1 e COX-2 COX-1 COX-2Ratio M COX2/1 Non selettivi Piroxicam ASA Indometacina Diclofenac Meloxicam Selettivi Nimesulide Celecoxib Rofecoxib >

39 La IC50 per la COX-1 è valutata come inibizione della produzione di TXB2 in piastrine isolate dal sangue umano e per la COX-2 come produzione di PGE2 dopo induzione dellenzima con LPS nelle cellule bianche ottenute dallo stesso campione biologico

40 Selettività di diversi FANS per la COX-2

41 Posologia e parametri farmacocinetici di alcuni FANS ASA 2000/ rene(80) Indmetacina 50/ rene(70) Diclofenac 75/ rene(75) Naproxene 250/ rene(94) Piroxicam rene(90) Nabumetone 2000/ rene(80) Nimesulide 200/ rene(75) Meloxicam 7.5/ rene(50) Rofecoxib 12.5/ bile(99) Celecoxib 50/ bile(60) DoseAssorbimentolegame volume %t/2 Elimin (mg/die) p.os % proteine distr. Metabol (h)

42 Indicazioni terapeutiche dei FANS Stati infiammatori delle articolazioni, dei tessuti molli, ect. Artriti, osteoartriti, artrosi (trattamento sintomatico) Dolore postoperatorio e terminale in associazione agli oppioidi Mal di testa Dismenorrea Antipiretici negli stati febbrili Chiusura del dotto arterioso di Botallo Attacco gottoso acuto LASA è usato come antiaggregante e nella prevenzione primaria e secondaria dellIMA

43 Recenti indicazioni terapeutiche dei FANS Poliposi familiare del colon, carcinoma del colon retto, tumori testa-collo in associazione alla radioterapia (Coxib); queste molecole sono anche in studio per altre neoplasie Prevenzione e progressione del morbo di Alzheimer (?)

44 Effetti collaterali dei FANS Dispepsia, gastrite, ulcere gastriche e sanguinamento gastrointestinale Ritenzione idrosalina, edema e diminuzione della funzionalità renale fino ad insufficienza renale e nefrotossicità Angioedema, orticaria e rinite Asma Epatotossicità (rara)

45 U.S. Mortality Data for Seven Selected Disorders in M. M. Wolfe, et al., N.E.J.M., 340, , 1999

46 Goodman & Gilmans, 2001

47 Annualized Incidence of Upper Gastrointestinal Tract Ulcer Complications Alone and With Symptomatic Gastroduodenal Ulcers Numbers above bars indicate events per patient-years of exposure. NSAIDs indicates nonsteroidal anti-inflammatory drugs E. Silverstein, et al., CLASS Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 284 (2000), pp. 1247– 1255

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50 Cumulative incidence of discontinuation due to gastrointestinal adverse events. Top. The incidence among the overall study sample. Bottom. The incidence among patients who used low-dose aspirin. For both parts, Kaplan-Meier curves display the time course of cumulative incidence of discontinuations due to gastrointestinal adverse events by treatment group. Lisse et al., Ann Intern Med. 139, , 2003

51 Editors Notes Context Most trials that compare gastrointestinal effects of rofecoxib and nonsteroidal anti-inflammatory drugs examine highly selected patient samples. Contribution This randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 5557 patients with osteoarthritis includes patients typical of community practice: older patients with comorbid conditions and patients using aspirin for cardiovascular prophylaxis. Rofecoxib and naproxen therapies were discontinued by 5.9% and 8.1% of patients, respectively, because of gastrointestinal side effects. Among low- dose aspirin users, 5.2% taking rofecoxib and 9.4% taking naproxen discontinued using the drugs. Cautions The trial tested daily doses of medicines for a short period (3 months) rather than long-term, intermittent dosing based on symptoms. –The Editors (Ann Intern Med. 139, Oct. 7, 2003)

52 Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure (relative risk and 95% confidence intervals) C J Hawkey and M J S Langman, Gut 52: , 2003

53 Box 3. Causes of Resistant Hypertension Improper blood pressure measurement, Volume overload and pseudotolerance, Excess sodium intake, Volume retention from kidney disease, Inadequate diuretic therapy Drug-induced or other causes Nonadherence Inadequate doses, Inappropriate combinations Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; cyclooxygenase 2 inhibitors Cocaine, amphetamines, other illicit drugs Sympathomimetics (decongestants, anorectics) Oral contraceptives Adrenal steroids Cyclosporine and tacrolimus Erythropoietin Licorice (including some chewing tobacco) Selected over-the-counter dietary supplements and medicines (eg, ephedra, ma haung, bitter orange) Associated conditions Obesity Excess alcohol intake (The JNC 7 Report, JAMA. 2003;289: ).

54 Lisse et al., Ann Intern Med. 139, , 2003

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56 Meccanismi fisiologici regolanti la pressione di filtrazione glomerulare A = condizione fisiologica B = la riduzione della pressione di filtrazione glomerulare determina lattivazione di meccanismi regolatori C e D = interferenze farmacologiche con il meccanismo regolatorio (riadattata da JC Abuelo, Ann Intern Med, 123: , 1995)

57 Swan SK et al., Ann Intern Med 2000;133:1-9

58 COX-3 (?) La.a. è metabolizzato via 5-LOX

59 Cowburn AS et al., - Overexpression of Leukotriene C4 Synthase in Bronchial Biopsies from Patients with Aspirin-intolerant Asthma J. Clin. Invest., 101, 1998, AIA = aspirin intolerant ATA = asprin tolerant

60 Cowburn AS et al., - Overexpression of Leukotriene C4 Synthase in Bronchial Biopsies from Patients with Aspirin-intolerant Asthma J. Clin. Invest., 101, 1998, Discussion - That adverse respiratory reactions to aspirin and other COX inhibitors are due to a surge in cys-LT production is evident from the assay of cys-LT metabolites and the clinical efficacy of agents that block biosynthesis or action of the receptor- active cys-LTs. … We have confirmed previous reports that immunostaining for COX-1, COX-2, and 5-LO in bronchial biopsies from AIA and ATA patients is not different, and have extended this finding to FLAP and LTA4 hydrolase and even to a comparison with N subjects. In contrast, there is a profound overrepresentation in AIA bronchial biopsies of cells expressing LTC4 synthase, the integral perinuclear membrane enzyme that forms LTC4…….. This unique difference may provide a basis for the chronic overproduction, and for the aspirin-induced increments in cys-LT production in AIA, and for the lack of adverse responses to NSAIDs in ATA patients and N subjects……

61 Effetti collaterali di alcuni FANS ASA: sanguinamento, tinnito Indometacina: confusione mentale Paracetamolo: a dosi tossiche o in soggetti alcolisti: danno epatico Coxib: aumento degli eventi cardiovascolari (infarto, ictus, trombosi venosa, embolia polmonare) Salicilati: nel neonato e nella prima infanzia, sindrome epatocerebrale di Reye(-Morgan- Baral) eziologia non chiara, infezione virale + ASA (rara). LASA non dovrebbe essere usata nei bambini di età inferiore a 12 anni

62 Meccanismo di danno del paracetamolo Paracetamolo Cells Death

63 Time to Cardiovascular Adverse Event in the VIGOR Trial Relative risk (95% confidence interval) = 2.38 ( ); P<.001..

64 Incidence of MI, Stroke, and Death in the CLASS Trial, Stratified by Aspirin Use

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66 Mukherjee, D et al., JAMA. 2001;286:

67 McAdam et al., PNAS, 96: ,1999

68 Table 2. Urinary PGI-M (pg/mg creatinine) after treatment with placebo, 400 and 800 mg of celecoxib, or 800 mg of ibuprofen Treatment 4-6 h6-12 h Placebo117.1 ± ± 63.8 Celecoxib, 400 mg34.2 ± 7.3**25.1 ± 5.4** Celecoxib, 800 mg22.8 ± 8.8**27.0 ± 11.8** Ibuprofen, 800 mg51.3 ± 18.8*39.8 ± 6.3** **, P < 0.01; *, P < 0.05 for comparisons with placebo.

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70 NO-Aspirin NO-Aspirin Fiorucci et al.,Gastroenterology. 2003;124:600-7

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72 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA GOTTA E DELLE IPERURICEMIE

73 Ac. nucleici Purine Ipoxantina Xantina Ac. urico Xantina ossidasi Allopurinolo

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75 Iperuricemia L'acido urico si forma, per azione dell'enzima xantinossidasi, da xantina ed ipoxantina prodotti dal catabolismo degli acidi nucleici e delle purine derivanti dall'alimentazione (carni) e dalla rigenerazione cellulare. Fisiologicamente, l'acido urico, filtrato dai glomeruli è quasi totalmente riassorbito nel tubulo prossimale, mentre solo una piccola quantità viene simultaneamente secreta nel tubulo. I processi, riassorbimento e secrezione, dipendono da proteine ("carriers") deputate al trasporto di acidi organici. Il risultato netto di questo processo è lescrezione di circa il 10% dellurato filtrato e il mantenimento delle normali concentrazioni plasmatiche di urato. In alcune condizioni (gotta, insufficienza renale, radioterapia, chemioterapia antitumorale) luricemia è eccessivamente elevata e i cristalli di urato tendono a precipitare nei tessuti (tofi), nelle articolazioni e nei reni, causando artrite gottosa e calcolosi renale.

76 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA GOTTA E DELLE IPERURICEMIE Farmaci usati nel trattamento dellattacco acuto: Colchicina (antimitotico, legandosi ai microtubuli di alcune cellule migranti, ne impedisce la chemiotassi e la migrazione) FANS (indometacina, tolmentina) Farmaci usati nella prevenzione dellattacco acuto: Inibitori delluricogenesi (allopurinolo) Enzimi degradanti lacido urico (rasburicase) Uricosurici (probenecid, sulfinpirazone).

77 Allopurinolo Riduce la sintesi dellacido urico attraverso linibizione della xantinossidasi. E un farmaco di scelta per il trattamento a lungo termine delliperuricemia; si somministra per os in unica dose al mattino. E complessivamente ben tollerato, ma può causare reazioni allergiche cutanee, che richiedono limmediata sospensione del farmaco in quanto, anche se raramente, possono essere gravi e potenzialmente fatali (dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica). Se utilizzato in pazienti in terapia con mercaptopurina ed azatioprina, bisogna ridurre la dose di allopurinolo (almeno del 25%) perché inibisce il catabolismo di questi farmaci (analoghi delle purine), aumentandone la citotossicità.

78 Rasburicase E la forma ricombinante di un enzima, lurato ossidasi (assente nelluomo), che trasforma lacido urico in allantoina, sostanza idrosolubile rapidamente eliminata con le urine. Questo enzima, inattivo per os, si somministra per via endovenosa, in casi selezionati, che non rispondono allallopurinalo. Ha un costo molto elevato. Può indurre reazioni allergiche anche gravi.

79 Uricosurici Trovano utile impiego nel trattamento orale delliperuricemia, ma sono controindicati in presenza di tofi, calcolosi renale o insufficienza renale perché favoriscono la precipitazione dei cristalli di urato nel rene. In corso di terapia, occorre prevenire questo fenomeno aumentando l'ingestione di liquidi (almeno 1,5-2 lt/die) ed eventualmente alcalinizzando le urine (ad es. tramite somministrazione orale di citrato sodico e potassico).

80 Uricosurici Probenecid (solo galenico). E luricosurico di prima scelta perché è ben tollerato e presenta il minore rischio di cristalluria da urati. Nel tubulo prossimale, il probenecid, oltre a bloccare il riassorbimento dellacido urico, blocca anche i carriers per la secrezione degli acidi organici (come penicilline, cefalosporine, FANS, sulfoniluree, diuretici tiazidici e dellansa, ecc.) inibendone leliminazione con lurina. Per questo effetto è stato utilizzato in passato per aumentare i livelli plasmatici di penicillina G. Sulfinpirazone Ha unazione uricosurica maggiore rispetto al probenecid, ma è dotato di elevata lesività gastrointestinale. Possiede anche unazione antiaggregante piastrinica.


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