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Dr. Federico Posteraro Dr. Federico Posteraro Dipartimento di Riabilitazione Unità per la Riabilitazione dei Traumi Cranici e delle Gravi Cerebrolesioni.

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Presentazione sul tema: "Dr. Federico Posteraro Dr. Federico Posteraro Dipartimento di Riabilitazione Unità per la Riabilitazione dei Traumi Cranici e delle Gravi Cerebrolesioni."— Transcript della presentazione:

1 Dr. Federico Posteraro Dr. Federico Posteraro Dipartimento di Riabilitazione Unità per la Riabilitazione dei Traumi Cranici e delle Gravi Cerebrolesioni Acquisite Ospedale Versilia – AUSL 12 Lido di Camaiore (LU) Ai confini della coscienza: la ricerca del contatto (tra risvegli, evidenze, questioni etiche…) Reggio Emilia 23,24,25 marzo 2006

2 RIFERIMENTI EVIDENCE BASED MEDICINE METANALISI COCHRANE REVIEW ECC.

3 CONCLUSIONI I dati relativi alluso degli antidepressivi sono ancora contrastanti. Non vi sono sufficienti evidenze per lutilizzazione di farmaci psicostimolanti in riabilitazione. Nonostante alcuni farmaci si siano dimostrati efficaci nel trattamento dellagitazione, ulteriori studi sono necessari. Nessuno degli anticonvulsivanti ha mostrato minori effetti sulle funzioni cognitive. Alcuni farmaci sembrano utili nel rallentare il deterioramento cognitivo, ma ulteriori studi sono necessari per il loro uso in riabilitazione

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5 RIFERIMENTI IN PARTICOLARE IN RIABILITAZIONE Dove spesso è necessario gestire numerose variabili ed i RCT sono spesso complessi da impostare Non sempre lesperienza clinica coincide con levidenza sperimentale (Ad esempio i betabloccanti nel paziente agitato) In assenza di evidenze sperimentali, i dati disponibili sul modello animale; la conoscenza dei meccanismi di azione e di blocco recettoriale possono diventare lunica guida nella scelta del farmaco.

6 RECETTORI INFLUENZABILI H1H1H1H1 H2H2H2H2 H3H3H3H3 M1M1M1M1 M2M2M2M2 M3M3M3M3 M4M4M4M4 M5M5M5M5 NMDA mGluR1,5 GluR1-4 KA1-2 mGluR2,3 mGluR4,6,7,8 GluR5-7 GABA A GABA B GABA C D1D1D1D1 D2D2D2D2 D3D3D3D3 D4D4D4D4 D5D5D5D5 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 1D 5-HT 1E 5-HT 1D 1D 5-HT 1F 5-HT 2A 5-HT 2B 5-HT 2C 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5A 5-HT 5B 5-HT 6 5-HT A 1A 2A 2A 1B 1B 1D 1D 2B 2B 2C 2C 2D 2D 1 2 3

7 AZIONE IPOTENSIVA, TACHICARDIZZANTE E SEDATIVA Riduzione delle resistenze periferiche, Ipotensione ortostatica IL BLOCCO 1 aumento dellattivita noradrenergica con conseguente attivita attivante aumento dellattivita noradrenergica con conseguente attivita attivante IL BLOCCO 2 Clonidina alfa 2 agonista: Attiva i recettori presinaptici che sopprimono il rilascio di noradrenalina (sedativo). Attività simile alla Tizanidina (miorilassante)

8 NEUROLETTICI TIPICI Blocco Dopamina Eccessiva sedazione Effetti collaterali sul tono muscolare e sullinsorgenza del tremore, spesso di difficile interpretazione nelle lesioni neurologiche. Blocco dei D2 ed interferenza nello sprouting neuronale ed alterazione della rigenerazione delle sinapsi

9 NEUROLETTICI ATIPICI Blocco recettoriale diffuso alta affinità per i recettori alla serotonina, alla dopamina, recettori muscarinici, istaminici ed alfa adrenergici con deboli legami per il GABA ed i recettori beta adrenergici alta affinità per i recettori alla serotonina, alla dopamina, recettori muscarinici, istaminici ed alfa adrenergici con deboli legami per il GABA ed i recettori beta adrenergici. Olanzapina dotata di un effetto sul glutammato

10 D2D2 D1D1 D4D4 5-HT 2a 5-HT 2c Muscar alfa 1 H1H1 OLANZAPINAALOPERIDOLO alfa 2 RISPERIDONE QUETIAPINA AFFINITA RECETTORIALE RELATIVA Dati da Bymaster et al., 1996 & Schotte et al., 1996

11 BENZODIAZEPINE Effetto sul GABA interferiscono con le funzioni cognitive generali abbattono i livelli di attenzione con incremento dellagitazione (effetto paradosso) Problemi respiratori (depressione della ventilazione).

12 ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI AD AZIONE ANSIOLITICA Amitriptilina, Nortriptilina Spiccato effetto anticolinergico-interferenza con le funzioni cognitive, cardiotossicità, aritmie. TRAZODONE Debole effetto serotoninergico, ma specifico. Un suo metabolita è agonista diretto della serotonina Nessun effetto noradrenergico Blocca i recettori alfa 1 post sinaptici, Blocca debolmente gli alfa 2, Nessun effetto anticolinergico, moderata attività antistaminica

13 ATTIVITA TIMOSTENICA (ANTIDEPRESSIVA?) ATTIVITA TIMOSTENICA (ANTIDEPRESSIVA?) IL BLOCCO 5HT 2A ATTIVITA ANSIOLITICA ATTIVITA ANSIOLITICA IL BLOCCO 5HT 1A

14 INDUZIONE DI SEDAZIONE, RALLENTAMENTO MOTORIO, SONNOLENZA INDUZIONE DI SEDAZIONE, RALLENTAMENTO MOTORIO, SONNOLENZA IL BLOCCO H 1 AZIONE DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI DEGLI EFFETTI COLLATERALI INDOTTI DAGLI ANTIPSICOTICI AZIONE DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI DEGLI EFFETTI COLLATERALI INDOTTI DAGLI ANTIPSICOTICI RUOLO DELLACETILCOLINA NELLE FUNZIONI COGNITIVE RUOLO DELLACETILCOLINA NELLE FUNZIONI COGNITIVE IL BLOCCO ACh

15 BETA-BLOCCANTI Fleminger S, Greenwood RJ, Olivier DL: Pharmacological management for agitation and aggression in people with acquired brain injury (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2003; (1): CD Difficili da utilizzare nella pratica clinica per leffetto su pressione arteriosa e frequenza cardiaca

16 Stati di Bassa Responsività DOLORE FUNZIONI NEUROVEGETATIVE INSTABILI CRISI PERICOLOSE

17 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE CRISI NEUROVEGETATIVE Dantrolene (miorilassante ad azione periferica, poco efficace) Baclofen per os o intratecale Clonidina; (ipotensione, sedazione) Beta bloccanti BDZ (azione sul gaba) sedazione Neurolettici (blocco D2) Effetti extrapiramidali, Trazodone

18 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE CRISI NEUROVEGETATIVE NEL TRAUMA CRANICO PRIMA DI TUTTO TRATTARE IL DOLORE

19 Principali cause di dolore nel trauma cranico Spasticità spesso progressiva con pattern in estensione o in flessione (decerebrato/decorticato). Calcificazioni eterotopiche. Fratture Dolore addominale (stipsi/ritenzione vescicale)

20 Scala OMS per il Dolore Cronico Libertà dal dolore Oppioidi per dolore moderato-severo Non oppioidi Adiuvanti Oppioidi per dolore moderato-severo Non oppioidi Adiuvanti Oppioidi per dolore lieve-moderato Non oppioidi Adiuvanti Oppioidi per dolore lieve-moderato Non oppioidi Adiuvanti Dolore che persiste o cresce Non oppioidi Adiuvanti Non oppioidi Adiuvanti

21 Farmaci di riferimento per ogni scalino 1° scalino: ASA, FANS Paracetamolo 2° scalino: Codeina, Buprenorfina, Tramadolo, Propossifene 1° scalino: ASA, FANS Paracetamolo 2° scalino: Codeina, Buprenorfina, Tramadolo, Propossifene 3° scalino: Morfina Metadone Fentanyl (Transdermico ) ( Ossicodone, Idromorfone)

22 ANTIDOLORIFICI In particolare nei traumatici più giovani, dove il rischio cardiovascolare è basso, ma il rischio gastrointestinale è alto, ci può essere lindicazione alluso degli anti Cox2. Ridotto numero di somministrazioni Costi più elevati

23 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ASSOCIATO SEROTONINERGICI NORADRENERGECI ENTRAMBI (VENLAFLAXINA, DULOXETINA)

24 PSICOSTIMOLANTI FACILITAZIONE DELLA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA ED ALTRE CATECOLAMINE

25 Scheidtmann et al, Lancet 2001: La levodopa è sicura ed efficace nel recupero dopo stroke - Aumento della sintesi di DA: LEVODOPA - Aumento del release di DA: AMANTADINA SELEGILINA SELEGILINA - Inibizione del catabolismo di DA: INIBITORI MAO-B - Inibizione del catabolismo di DA: INIBITORI MAO-B (selegilina, rasagilina) INIBITORI COMT INIBITORI COMT (entacapone, tolcapone) (entacapone, tolcapone) - Agonisti recettoriali (dopaminoagonisti) - Agonisti recettoriali (dopaminoagonisti)apomorfinacabergolinapergolidepramipexoloropinirolobromocriptina

26 Emivita Plasmatica Dose mg/die N° dosi/die Bromocriptina6 h Cabergolina h Pergolide15-42 h Pramipexolo8-12 h Ropinirolo6-8 h3-243 DOPAMINOAGONISTI Farmacocinetica e dosi Farmacocinetica e dosi

27 Gli inibitori della dopadecarbossilasi (IDDC) bloccano la decarbossilazione della levodopa in periferia, incrementandone la biodisponibilità cerebrale Somministrazione di levodopa: si fa sempre con IDDC

28 Ottimizzazione della farmacocinetica della levodopa Inibizione duplice DDC e COMT: massimo ingresso di levodopa nel cervello Gordin et al. 2003

29 ENTACAPONE INIBITORE DELLA COMT Rende più stabili le concentrazioni della levodopa. Molta cautela nelle politerapie in particolare con altri farmaci metabolizzati dalla COMT (adrenalina, noradrenalina, apomorfina, paroxetina, venlaflaxina)

30 ANFETAMINA Potente stimolante con azione alfa e beta adrenergica attivo al livello del SNC. (ladrenalina non supera la barriera ematoencefalica e gli effetti sono mediati da quelli cardiovascolari) In particolare agisce a livello del locus ceruleus ( Stazione chiave delle vie dopaminergiche con proiezioni corticali e cerbellari) favorendo il rilascio di catecolamine ed bloccando il reuptake Lisomero d è 3-4 volte più potente al livello del SNC. Efficacia ancora da provare. Studi contrastanti. Rischio convulsivo Eccessiva agitazione Dipendenza e tolleranza con necessità di aumento del dosaggio

31 METILFENIDATO Già utilizzato con successo nei ADHD Aumenta la trasmissione dopaminergica nella corteccia frontale oltre che nel locus ceruleus Azione rapida Minori effetti collaterali di tipo comportamentale. Molti studi, ma ancora nessuna definitiva conclusione (pochi casi, spesso disomogenei). Problemi di sicurezza in fase acuta Dosi da utilizzare.

32 AMANTADINA Antagonista NMDA del Glu Attivo sul rilascio della dopamina agendo sia pre che post sinapticamente. Att.anticolinergica (seppure ridotta) RISCHIO CONVULSIVO Può aumentare la necessità di anticonvulsivanti IPOTENSIONE ORTOSTATICA Influisce nel posizionamento in carrozzina

33 MEMANTINA Antagonista del glutammato. Effetto neuroprotettivo Non ancora studiato nelle gravi cerebrolesioni (ma a volte suggerito) Farmaco cugino dellamantadina Costo elevato Nessuna giustificazione nelluso. MODAFINIL Utilizzato nellipersonnia Alfa1 agonista e GABA antagonista Meccanismo di azione originale Nessun dato nelle gravi cerebrolesioni

34 FARMACI ANTIDEPRESSIVI AD Triciclici: attivi, ma dotati di effetti collaterali in particolare nel pz. Aziano SRI/NRI: moltissimi farmaci disponibili che variano in funzione di: –Azione sulla serotonina –Azione sulla noradrenalina –Maggiore o minore selettività per serotonina o noradrenalina –Azione sui recettori colinergici –Azione sui recettori istaminergici (sedazione) –Azione sui recettori alfa 1 (ipotensione sedazione)

35 ALCUNI ESEMPI Citalopram molto selettivo per la serotonina. Reboxetina Molto selettivo per noradrenalina rispetto agli stimolanti non blocca il trasporto della DOPA, ma lo facilita. Paroxetina molto selettivo per la serotonina, ma ha anche un effetto anticolinergico Mirtazapina ha spiccato affetto per gli H1 ed è quindi molto sedativo Venlafaxina agisce sia sulla serotonina che sulla noradrenalina (azione dose dipendente); non ha azione anticolinergica, anti H1 ed anti alfa 1. Duloxetina SRI/NRI non dose dipendente Atomoxetina inibitore del reuptake della noradrenalina utilizzato nel ADHD

36 DISTURBI COGNITIVI In analogia con la demenza è proposto luso di ANTICOLINESTERASICI Rivastigmina Donezepil Galantamina Razionale: Amigdala ed ippocampo che controllano comportamento e funzioni cognitive sono molto ricchi di assoni colinergici. Effetto dimostrato nella demenza.

37 DISTURBI COGNITIVI ALCUNI STUDI ANEDDOTICI DISPONIBILI PER IL TRAUMA CRANICO NESSUNA ESPERIENZA NEGLI STATI DI BASSA RESPONSIVITA

38 MECCANISMO DI AZIONE INIBIZIONE DELLINATTIVAZIONE DELLACETILCOLINA inibendo: Acetilcolinesterarsi Butirrilcolinesterasi La RIVASTIGMINA è lunico che inibisce entrambi gli enzimi

39 EFFETTI INDESIDERATI Nausea: più frequente con rivastigmina Stanchezza: più frequente con rivastigmina Cefalea: più frequente con rivastigmina Irritazione ed insonnia: Più frequenti con galantamina Disturbi gastrointestinali Depressione (poco frequente) PER LA SPECIFICITA SUI RECETTORI DI AMIGDALA ED IPPOCAMPO NESSUN DISTURBO CARDIACO

40 ALTRI NOOTROPI Piracetam: nessuna prova di efficacia : un unico lavoro sullincremento di velocità di trasporto delle informazioni da un emisfero allaltro Levetiracetam Utilizzati nel controllo dellepilessia mioclonica

41 ANTISPASTICI Dantrolene (Dantrium) azione diretta sul muscolo Tizanidina: azione sugli interneuroni (spasmi?) Baclofen: azione centrale sul GABA b. Utilizzabile per os. dove sono necessarie dosi elevate per passare la barriera con rischio di epatotossicità; Somministrazione intratecale con pompe da infusione e dosaggi mille volte inferiori.

42 ANTISPASTICI EFFETTI INDESIDERATI Sonnolenza, vertigini, confusione mentale GRADIENTE CRANIO-CAUDALE DELLEFFETTO 1:4 TEST PREIMPIANTO: In bolo/in continuo

43 ANTICONVULSIVANTI DA UTILIZZARE IL MENO POSSIBILE MAI COME PROFILASSI ATTENDERE UNA SECONDA EVENIENZA? MAI (QUASI) IL BARBITURICO

44 CONCLUSIONI COSA FARE IN ASSENZA DI EVIDENZE E etico fare delle prove ma con farmaci a basso rischio e a basso costo. Problema del consenso per utilizzazione al di fuori delle indicazioni (non valido sul piano medico- legale) Sarebbe opportuno ricercare le evidenze inserendo tutte le prove allinterno di protocolli.

45 CONCLUSIONI Linserimento nei protocolli ed i necessari studi multicentrici hanno costi elevati. Chi paga? Il 90% della ricerca in mano alle case farmaceutiche Gli studi indipendenti sono poco incentivati

46 GOD GRANT ME THE COURAGE TO CHANGE THE THINGS I CAN CHANGE, THE SERENITY TO ACCEPT THOSE I CANNOT CHANGE, AND THE WISDOM TO KNOW THE DIFFERENCE. BUT, GOD GRANT ME THE COURAGE NOT GIVE UP ON WHAT I THINK IS RIGHT, EVEN THOUGH IT MAY APPEAR TO BE HOPELESS. SERENITY PRAYER


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