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A. U. S. L. n° 1 DIPARTIMENTO SALUTE MENTALE di AGRIGENTO Dott. Paolo Santamaria Responsabile Unità Operativa Centro Salute Mentale Agrigento Multirecettorialità

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1 A. U. S. L. n° 1 DIPARTIMENTO SALUTE MENTALE di AGRIGENTO Dott. Paolo Santamaria Responsabile Unità Operativa Centro Salute Mentale Agrigento Multirecettorialità degli antipsicotici atipici Agrigento, 16 novembre 2007

2 STRUTTURE CEREBRALI COINVOLTE NELLA SCHIZOFRENIA AREE CORTICOFRONTALIAREE TALAMICHE E LIMBICHE

3 TRASMISSIONE SEROTONINERGICA

4 TRASMISSIONE DOPAMINERGICA

5 Sintomi positivi (delirio,allucinazi oni) Del pensiero, degli affetti e del comportamento Sintomi negativi, le quattro A: anaffettività, alogia, asocialità, abulia Ansia e Depressione IPOTESI PATOGENETICA DELLE DIMENSIONI SCHIZOFRENICHE IPERATTIVITA LIMBICA SOTTOCORTICALE DISFUNZIONE TALAMICA IPOFRONTALITà

6 Aloperidolo Flufenazina Tioridizina Perfenazina Clorpromazina Antipsicotici tipici o di prima generazione Aripiprazolo Amisulpride Antipsicotici atipici o di seconda generazione Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici

7 D2 α1 M1M1 H1H1 ANTIPSICOTICO CLASSICO Antipsicotici di prima generazione Caratteristiche farmacodinamiche Blocco recettori α 1 - ipotensione - vertigini - sonnolenza Blocco recettori H 1 - aumento di peso - sonnolenza Blocco recettori M 1 - secchezza delle fauci - visione offuscata - stipsi Blocco recettori D 2 - effetto antipsicotico - effetti extrapiramidali - peggioramento dei sintomi negativi - iperprolattinemia

8 Ipotesi dopaminergica della schizofrenia Stahl, 2002

9 Lantipsicotico ideale dovrebbe: diminuire la trasmissione dopaminergica mesolimbica aumentare la trasmissione dopaminergica mesocorticale non influenzare la trasmissione dopaminergica nigrostriatale e tuberoinfundibolare

10 Antipsicotici di seconda generazione Minori effetti indesiderati Spettro di efficacia più ampio

11 Dimensioni sintomatiche della schizofrenia Schizofrenia Sintomi positivi Sintomi negativi Sintomi cognitivi Sintomi depressivi Sintomi aggressivi Stahl, 2002

12 Sintomi positivi Sintomi negativi Sintomi cognitivi Sintomi depressivi Sintomi aggressivi Schizofrenia D. bipolare Depressione psicotica D. Schizoaffettivo M. di Alzheimer Psicosi infantili Schizofrenia Depressione D. Schizotipico di personalità Schizofrenia Autismo M. di Alzheimer Schizofrenia D. bipolare D. Borderline di personalità M. di Alzheimer Psicosi infantili Schizofrenia D. bipolare Depressione maggiore M. di Alzheimer Psicosi infantili Stahl, 2002

13 APA 2004 LINEE GUIDA PER LA TERAPIA DELLA SCHIZOFRENIA Gli AP ATIPICI vengono raccomandati come trattamento di prima linea per la schizofrenia nella maggior parte delle situazioni cliniche

14 Le ragioni del successo iniziale degli antipsicotici atipici Efficacia: –Sintomatologia positiva pari ad aloperidolo –Sintomatologia negativa (sia indiretta che diretta) –Sintomatologia cognitiva Azione su un ampio range/dimensioni sintomatologiche (depressione, ostilità, aggressività) Migliore tollerabilità e maneggevolezza nel lungo termine Possibilità di recupero funzionale nel lungo termine e di approcci riabilitativi

15 1. Affinità recettoriale 2.Azione farmacodinamica (antagonista-agonista pz) 3. Percentuale e tempo di occupazione 4.Cinetica di dissociazione Rapporti di affinit à recettoriale che variano a seconda del dosaggio e del sistema neurotrasmettitoriale con cui interagiscono Nuovi parametri farmacologici: oltre il concetto di sola affinità recettoriale

16 α1 α2 5-HT6 5-HT7 5-HT3 5-HT2C 5-HT1A M1M1 H1H1 D2 5-HT2A SDA Risperidone Ziprasidone D2 D3 5-HT2A D2 D3 D2 D3 5-HT2A 5-HT1A α1 MARTA Clozapina Olanzapina Quetiapina ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3 Amisulpride AGONISTI DOPAMINERGICI PARZIALI Aripiprazolo CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA ANTIPSICOTICI ATIPICI

17 Antagonismo recettoriale 5-HT 2A /D 2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT 2A che per i recettori D 2 ) Maggiore affinità per i recettori D 2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D 2 (solo per clozapina e quetiapina) Azione su altri recettori (5-HT 1A, 5-HT 1D, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5- HT 6, 5-HT 7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) Meccanismo dazione degli antipsicotici di nuova generazione

18 Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi cognitivi La stimolazione dei recettori 5-HT 2A inibisce il rilascio di dopamina Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT 2A 5HT DA Gangli della base Minore incidenza di EPS Ruolo dei recettori 5HT 2A nel meccanismo dazione degli antipsicotici 5HT 2A D2D2

19 Attività recettoriale Effetti terapeutici Effetti indesiderati Dopaminergico Blocco D 2 -D 3 Azione sui sintomi positivi Effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia Serotoninergico Blocco 5-HT 2A Agonismo 5-HT 1A Blocco 5-HT 6 e 5- HT 7 Azione sui sintomi negativi, riduzione EPS ed iperprolattinemia Effetto ansiolitico ed antidepressivo Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitivi Possibile azione sui sintomi cognitivi Aumento di peso Colinergico Blocco M 1 Riduzione EPS Secchezza delle fauci, midriasi, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia, confusione Istaminergico Blocco H 1 Sedazione Sonnolenza, aumento di peso Adrenergico Blocco 1 Blocco 2 Sedazione Possibile azione sui sintomi depressivi e cognitivi Ipotensione, tachicardia riflessa Richelson, 1999; Brunello et al., 2003 Blocco 5-HT 2a

20 Teoria della dissociazione rapida (Fast-off) Gli antipsicotici atipici presentano una costante di dissociazione (K off ) più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno quindi una minore affinità per i recettori dopaminergici D 2 : – La permanenza sul recettore è sufficiente a determinare leffetto terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti indesiderati – Una K off rapida permette al recettore di rispondere meglio al signalling fisiologico

21 Fast-off theory of D 2 receptor binding Clozapina e quetiapina si caratterizzano per la peculiarità del blocco D 2 I recettori D 2 sono occupati per un breve lasso di tempo legame/dissociazione ai D 2 molto rapida Sufficiente per lazione anti-psicotica (blocco D 2 ) Non cè un blocco D 2 ad alta affinità e di lunga durata I recettori D 2 sono ancora fisiologicamente responsivi alla dopamina endogena Kapur; Am J Psychiatry 2001

22 Antipsicotici e Costante di Dissociazione Kapur and Seeman k off (min -1 ) K i (nM) Quetiapine Clozapine Olanzapine Chlorpromazine Haloperidol

23 Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina: occupazione transitoria dei recettori D 2 striatali affinità più elevata verso i recettori 5HT 2 rispetto ai D 2 emivita di occupazione recettoriale: D 2 : 10 ore D 2 : 10 ore 5HT 2 : 27 ore 5HT 2 : 27 ore occupazione preferenziale dei recettori extrastriatali Studi di neuroimaging (PET e SPECT) Kapur et al., 2000, Gefvert et al, 2001

24 Quetiapina: variazione del rapporto 5HT 2A / D 2 occupancy a differenti dosaggi O Gefvert et al., European Neuropsychopharmacology 11 (2001); 105– n=1 n=2 n=3 n=4 Dose di Quetiapina (mg/die) % Receptor occupancy PET Serotonina 5HT 2 Frontal cortex Dopamina D 2 Putamen n=1 n=3 n=4

25 Studi controllati hanno dimostrato che la clozapina ha unazione anti-aggressiva indipendente dallazione antipsicotica E possibile che questa proprietà specificamente anti-aggressiva sia comune ad altri antipsicotici atipici (azione sui recettori 5-HT?) Luso di alti dosaggi di antipsicotici tipici per controllare laggressività è inutile e dannoso (induzione di acatisia) Effetto anti-aggressivo

26 EFFETTI DIRETTI DEL TRATTAMENTO SU AGGRESSIVITA ED OSTILITA Trattamento Ostilità Sedazione Sintomi positivi Arango et al 2005 Diretto Meta-analisi di 3 trials clinici pubblicati a 6 settimane, randomizzati e placebo controllati in pazienti con schizofrenia

27 Arango C. and Bernardo M. (2005). Hum Psychopharmacol Clin Exp 20: EFFETTO DIRETTO DI QUETIAPINA SU OSTILITA ED AGGRESSIVITA A-HC: alternative hostility cluster (BPRS items: ansietà, tensione, ostilità, non cooperatività, eccitazione) A-FV: alternative factor V (BPRS items: ostilità e non cooperatività) Hostility item (BPRS item: ostilità)

28 Ganesan et al 2005 **p<0.01 vs baseline (giorno 1) pazienti con psicosi ed aggressività (setting di emergenza) OAS, Overt Aggression Scale Variazione Media punteggi della OAS aggressione contro altri 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 ** Giorni QUETIAPINA: RIDUZIONE AGGRESSIVITA ENTRO 24 ORE Basale 1° giorno (n=36) 2° giorno (n=32) Dose media QTP I giorno: 250 mg Dose media QTP II giorno: 350 mg MIGLIORAMENTO

29 ° giorno N=36 2° giorno N=32 3° giorno N=24 4° giorno N=21 VariazioneMediapunteggiodella OAStotale Ganesan et al 2005 La maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose compresa tra mg/die dal 3°giorno di trattamento **p<0.01 vs baseline ** MANAGEMENT DELLE PSICOSI AGGRESSIVE: FOCUS ON QUETIAPINA

30 TRATTAMENTO DELLA FASE ACUTA: OPZIONI TERAPEUTICHE Nel trattamento con Quetiapina del paziente acuto bisogna tener conto di alcuni parametri essenziali: Titolazione rapida Dosi appropriate Switching a Quetiapina

31 QUETIAPINA: DOSAGGIO IN UN SETTING ACUTO Dosi oltre 800 mg incrementano leffectiveness Giorni di trattamento 200 mg 400 mg 600 mg 800 mg Smith et al 2005; Arango & Bobes 2004

32 Studio in doppio cieco, in 69 pazienti schizofrenici in fase acuta, in setting ospedaliero Obiettivo: –valutare sicurezza e tollerabilità TITOLAZIONE RAPIDA: PROFILO DI TOLLERABILITA

33 *p<0.05 vs titolazione standard (giorni 4 e 5) 40 pazienti con schizofrenia in fase acuta randomizzati 3:1 Titolazione rapida ( mg/die) vs tradizionale PANSS-EC (Excitatory Component) Dose flessibile dal 4° giorno in poi TITOLAZIONE RAPIDA vs TITOLAZIONE TRADIZIONALE: PANSS-EC Pae 2005

34 Kasper et al % 64% 73% 75% 88% % Occupazione Recettoriale D2 N=4 N=3 N=5 N=12 N =6 Clozapina 475 mg Quetiapina 600 mg Risperidone 3 mg Zotepina 225 mg Olanzapina 18 mg Risperidone 8 mg Aloperidolo 13 mg EPS ANTIPSICOTICI: Occupazione dei recettori striatali D2 Pazienti

35 Migliora sintomatologia negativa Evita disfunzioni cognitive Evita depressione secondaria Basso rischio di discinesia tardiva migliora compliance Minori casi di distonia, acatisia Vantaggi:scarsi EPS TOLLERABILITA: EPS

36 Variazione massima media nel punteggio della ESRS * * Dose (mg/die) Owens 1994; Peuskens 1995; Daniel et al 1999 Olanzapine prescribing information *p<0.05 vs 1 or 4 mg/die p<0.05 vs 1, 4, 8, 12 mg/die *p<0.05 vs placebo Risperidone % Pazienti che usano anti- colinergici PBO Ziprasidone p-values non riportato PBO, placebo % Pazienti con EPS * Olanzapina EPS, extrapyramidal symptoms ESRS, Extrapyramidal Symptom Rating Scale DOSE-RELATED EPS: IL CASO DI ALCUNI ATIPICI

37 Arvanitis LA, Miller BG. Biol Psychiatry. 1997(Aug 15);42(4): Placebo Aloperidolo 12 mg/die QUETIAPINA (mg/die) % Pazienti QUETIAPINA: EPS

38 Amenorrea Galattorrea Osteoporosi Impotenza Ginecomastia Rischi Disfunzioni sessuali IPERPROLATTINEMIA

39 Arvanitis et al., 1997 * p< vs placebo Dose- mg/die * Incremento di Prolattina: Quetiapina vs Aloperidolo e Placebo Placebo Quetiapina Aloperidolo Variazione rispetto al basale* dei livelli plasmatici di PRL (ng/mL) * Variazione a 6 settimane rispetto al basale

40 Zhong, 2003 Livelli plasmatici di prolattina in pazienti schizofrenici: quetiapina vs risperidone 678 pazienti (328 gruppo quetiapina; 320 gruppo risperidone) 8 settimane di trattamento Quetiapina 525 mg/die (range mg/die) Risperidone 5,2 mg/die (range 2-8 mg/die) Tutti i pazientiFemmineMaschi * p<0.001 vs quetiapina Variazione rispetto al basale dei livelli plasmatici di PRL (ng/mL)

41 Aumento di peso: Possibili meccanismi eziopatogenetici Antagonisno serotoninergico (5HT2c) può causare incremento dellossidazione dei carboidrati, piuttosto che dei grassi: Stimolazione dellappetito e Accumulo di grassi. Stimolazione dellappetito e Accumulo di grassi. Aumento dellappetito per attività antiistaminica. Scarsa attività fisica per lazione dellAP.

42 Settimane Aumento di peso rispetto al basale (kg) Nemeroff CB. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):45-49; Kinon BJ. J Clin Psychiatry 1998;59(suppl 19):18-22 Olanzapina ( mg) Olanzapina (tutti I dosaggi) Quetiapina Risperidone Ziprasidone Aripiprazolo ANTIPSICOTICI ATIPICI: AUMENTO PESO CORPOREO IN 1 ANNO

43 CONCLUSIONI Stephen M. Stahl, insigne e noto psicofarmacologo, cita Bacone che nel suo Novum Organum, afferma: La mente umana è naturalmente portata a supporre nelle cose più ordine e somiglianza di quanta ne trovi in effetti; e mentre la natura è piena di eccezione e differenze, la mente vede ovunque armonia, accordo e similitudine. Basandosi su quanto espresso da Bacone, anche un positivista come Stahl, o un organicista puro come lo definirebbe una certa scuola di pensiero in psichiatria, arriva a questa affermazione: Non illudiamoci che tutto il comportamento umano si possa spiegare solo con la chimica,con le sinapsi e con i recettori. Negare tutte le conoscenze ed i progressi derivanti dalle moderne neuroscienze sarebbe sbagliato ed anacronistico, ma la visione baconiana della mente presuppone e sottende lesistenza di un ulteriore livello che, appunto, armonizzi ed accordi, al di là delle interazioni tra neurotrasmettitori e siti recettoriali, le nostre emozioni, i nostri sentimenti, i nostri pensieri, e cioè il nostro essere nel mondo.


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