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FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI Corso di Farmacologia 2005.

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1 FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI Corso di Farmacologia 2005

2 PATOGENESI DELLANGINA DI PETTO

3 PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI

4 I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI- ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI Ascanio Sobrero ( ) Murrel W: nitroglicerina come rimedio per langina Lancet, 1879 Alfred Nobel ( )

5 IL MECCANISMO DAZIONE DEI NITRODERIVATI E STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE DEL RUOLO DEL NO NELLENDOTELIO

6 I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA

7 NITRATI ORGANICI: tropismo per i diversi tipi di letti vascolari

8 NITRODERIVATI RILASCIAMENTO VENE DIMINUZION E PRE-CARICO CADUTA PRESSORIA RESISTENZE PERIFERICHE RILASCIAMENTO ARTERIOLE RITORNO VENOSO RILASCIAMENTO ARTERIE CONDUZIONE CORONARIE EPICARDICHE SPASMO DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO DIMINUZIONE CONSUMO O 2 AUMENTO PERFUSIONE

9 MECCANISMO DAZIONE DEI NITRODERIVATI- 1

10 MECCANISMO DAZIONE DEI NITRODERIVATI- 2 miglioramento della perfusione degli strati subendocardici

11 Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica: A) situazione di ischemia non trattata. B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.

12 PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI NITRODERIVATI

13 EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELLANGINA EFFETTI BENEFICI RISULTATO Ritorno venoso Richiesta ossigeno Vasodilatazione coronarie epicardiche Riduzione spasmo arterioso coronarico flusso collaterale Migliorata perfusione del miocardio ischemico EFFETTI DANNOSI Tachicardia riflessa Contrattilità riflessa RISULTATO Richiesta ossigeno Tempo di perfusione diastolica indotto dalla tachicardia Perfusione miocardica

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15 INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI

16 NITRATI NELL INFARTO MIOCARDICO ACUTO Nitroglicerina e.v. 5 g/ml fino a 200 g/min piccole dosi nelle prime 48h: zona infartuata morbilita non ipotensione scarso sviluppo di tolleranza NITRODERIVATI. + ACE-I GISSI-3 ISIS-4 EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI + RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO CARDIACO

17 GISSI-3 e ISIS-4: caratteristiche dei trials GISSI-3ISIS-4 La popolazione pazienti con IMA entro le 24 ore dall'inizio dei sintomi I trattamenti Lisinopril vs controllo Nitrato (prime 24h e.v. poi patch per 3 sett.) vs controllo Captopril vs controllo Nitrato (50 mg os) vs controllo Magnesio vs controllo Dimensione della popolazione pts pts Criteri di valutazione Mortalità totale a 6 settimane e a 6 mesi Mortalità + scompenso clinico+ indicatori di disfunzione del VS (EF <=35%, score di asinergia <=45%) a 6 settimane e a 6 mesi Mortalità totale a 5ettimane

18 NO-SINTETASI

19 NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP). NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.

20 NO-SINTETASI ENDOTELIALE (eNOS) CALCIO-DIPENDENTE

21 VSMCs ECs Monocyte Adhesion Molecule T cell Matrix Dendritic cell Macrophage Migration Foam cell Recruitment Vessel Lumen LDL oxLDL TNF, IL-1 Tissue factor, ROS MMPs INF IL-10, IL-4 platelet NO AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO: EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLARE

22 NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari RILASCIAMENTO VENOSO NO DIMINUZIONE PRE-CARICO RILASCIAMENTO ARTERIOLE LAVORO MIOCARDICO RICHIESTA OSSIGENO inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare NO inibizione dellaggregazione piastrinica RESISTENZE PERIFERICHE inibizione della sintesi di molecole di adesione e citochine infiammatorie

23 NO-SINTETASI INDUCIBILE (iNOS) CALCIO-INDIPENDENTE NO-SINTETASI NEURONALE (nNOS)

24 Cellula endoteliale induzione iNOS Cellula muscolare liscia induzione iNOS iNOS – RUOLO NELLO SHOCK R R citochine NO GCs rilasciamento +++ glicocorticoidi

25 ProteinchinasicGMP-specifiche cellula endoteliale Guanilato-ciclasi GTP cGMP K+K+K+K+ Ca 2+ diminuzione livelli di Ca 2+ Rilassamento Muscolo liscio Erezione NO cellula muscolare liscia 5'GMP PDE5 nervocavernoso Stimolazione sessuale NO COME NEUROTRASMETTITORE UN ESEMPIO DI TRASMISSIONE NITRERGICA

26 Ruolo biologico delle fosfodiesterasi

27 Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi

28 rilasciamento ( risposta erettile) GTP GMPc NO PDE 5 prodotti inattivi MECCANISMO DAZIONE DEL SILDENAFIL GC inibitori fosfodiesterasi

29 MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) Il monossido dazoto: è il più importante mediatore vasodilatante fisiologico è un gas, instabile con emivita di 2-3 secondi lomeostasi del tono e della pervieta vascolare. rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola lomeostasi del tono e della pervieta vascolare.

30 CELLULA MUSCOLARE LISCIA NO cGMP PKGMyosina-P Ca 2+ cGMP fosfodiesterasi sGuanilato ciclasi rilasciamento vascolare MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) CELLULA ENDOTELIALE VASCOLARE

31 Sodio nitroprussiato (SNP ) MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP) R-O-NO 2 NO Guanilato Ciclasi solubile NaNP R-SH R-SSR RSNO

32 Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB-LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE ALENTO RILASCIO. La durata dazione è influenzata dalla velocità di metabolismo NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA AZIONE BREVE: nitroglicerina (os, s.l., e.v.) AZIONE PROTRATTA: ISDN, IS-5-MN (os) Tetranitrato-pentaeritrolo VASO-RILASCIAMENTO RAPIDO, INTENSO, BREVE (E 1/2 10 min) VASO-RILASCIAMENTO PROLUNGATO (E 1/2 1-5h)

33 LA BIOTRASFORMAZIONE DELLISOSORBIDE DINITRATO (cerchi) PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI: 5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e 2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)

34 NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE ISOSORBIDE-5-MONOTRITATO: OTTIMA BIODISPONIBILITA E METABOLISMO PIU LENTO SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO IN CIANURO E NO. TOSSICITA DA CIANURO RARA PER RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO. EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)

35 ipotensione cefalea, confusione mentale nausea irrequietezza TOLLERANZA il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC,..) si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h. schema terapeutico intermittente e usando i dosaggi si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci. NITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALI

36 NITRO-ASPIRINE

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38 DIAPOSITIVE NON UTILIZZATE PER LA LEZIONE

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40 Attivazione proteasi Ca 2+ Danno membrane ISCHEMIA MIOCARDIO DOLORE Attivazione di enzimi e vie che danneggiano il DNA cellulare MORTE CELLULARE Aritmie Lavoro cardiaco Efficienza cardiaca Attività simpatico necrosi apoptosi ACE-I oppioidi Farmaci trombolitici Aspirina, Nitrati Ossigeno -bloccanti

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42 NITRATI: IMPIEGO CLINICO SINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHE SINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHE INFARTO MIOCARDIO ACUTO INFARTO MIOCARDIO ACUTO Regno Unito Incidenza annua per 100,000 abitanti USA 1 Francia 2,3 Italia 2 IMA Stroke ischemico

43 Langina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nellangina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O 2 in alcune regioni cardiache CUORE ISCHEMICO Larteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di sangue ed ossigeno ANGINA PECTORIS VARIANTE Spasmo improvviso dellarteria coronarica TIPICA (Stabile-Instabile) Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi

44 ASSOCIAZIONE CON NITRATI NITRODERIV+ -BLOCCANTI -BLOCCANTIANGINA Tachicardia Tachicardia Indotta da nitro- derivati NITRODERIV+Ca-ANTAGONISTIANGINA Eccessa ipotesione con diidropiridine NITRODERIV+TROMBOLITICIINFARTO Migliore recupero Miocardio ische- mico

45 Napoli et al., Volume 99 Number 3, 1689–1694, 2002 Efficacy and age-related effects of nitric oxide-releasing aspirin on experimental restenosis (A)Control vehicle-treated old rat. (B) Vehicle-treated adult rat. (C)Treatment with ASA (30 mg/kg) in an old rat did not significantly reduce restenosis. (D)In contrast, NCX-4016 (55 mg/kg) showed a significant reduction of neointimal hyperplasia and restenosis in an old rat Plasma NOx levels in vehicle-, ASA- (30 mg/kg), and NCX-4016-treated (55 mg/kg) old rats. Mean ± SEM of 5 animals (3 replicates). **, P = NCX-4016 vs. vehicle; ***, P = ASA vs. vehicle.


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