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VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati) Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado IDRALAZINA Meccanismo dazione sconosciuto (effetto.

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1 VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati) Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado IDRALAZINA Meccanismo dazione sconosciuto (effetto sulla mobilizzazione Ca++) vasodilatatore arteriolare (circolo splancnico, coronarico, cerebrale, renale) IPERTONO SIMPATICO Tachicardia riflessa, aumento gittata cardiaca, aumento renina, ritenzione idrica E metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidi E possibile utilizzarla in gravidanza

2 Effetti da eccessiva vasodilatazione: cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rash cutanei, ipotensione, vertigini Ischemia cardiaca Attivazione linfociti Tmalattia da siero, anemia emolitica, lupus, glomerulonefrite Reazioni avverse

3 canali al K+ presenti sulla muscolatura liscia delle arteriole iperpolarizzazione MINOXIDIL DIAZOSSIDO (somm orale) (somm EV) vasodilatazione arteriolare (miocardio, muscolo scheletrico, cute, rene) rilascio renina

4 PK - minoxidil Ha unemivita relativamente breve, ma il suo metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita di circa 24 ore: è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.

5 DIAZOSSIDO Determina apertura di canali al K+ (E un vasodilatatore arterioso) E molto efficace, infatti leffetto collaterale tipico è una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora, anche dopo singola somministrazione e.v. Iperpolarizzazione della cellula

6 MINOXIDIL DIAZOSSIDO (somm orale) (somm EV) Usi terapeutici Forme ipertensive gravi Emergenze ipertensive ADR Ritenzione idrosalina (+ diuretico) Inotropismo – cronotropismo (+ beta-bloccante) ipertricosi Ritenzione idrosalina Inotropismo – cronotropismo iperglicemia

7 FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI Corso di Farmacologia 2005

8 PATOGENESI DELLANGINA DI PETTO

9 I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI- ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI Ascanio Sobrero ( ) Murrel W: nitroglicerina come rimedio per langina Lancet, 1879 Alfred Nobel ( )

10 IL MECCANISMO DAZIONE DEI NITRODERIVATI E STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE DEL RUOLO DEL NO NELLENDOTELIO

11 NO-SINTETASI

12 MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) Il monossido dazoto: è il più importante mediatore vasodilatante fisiologico è un gas, instabile con emivita di 2-3 secondi lomeostasi del tono e della pervieta vascolare. rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola lomeostasi del tono e della pervieta vascolare.

13 CELLULA MUSCOLARE LISCIA NO cGMP PKGMyosina-P Ca 2+ cGMP fosfodiesterasi sGuanilato ciclasi rilasciamento vascolare MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) CELLULA ENDOTELIALE VASCOLARE

14 VASODILATATORI ATTIVI PER VIA PARENTERALE (nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave) NITROPRUSSIATO DI SODIO E un vasodilatatore arterioso e venoso Leffetto terapeutico è dovuto allazione di NO aumento di cGMP attivazione di una kinasi cGMP-dipendente chiusura di canali al Ca++ rilassamento della muscolatura liscia

15 Usi terapeutici Emergenze ipertensive Dissezione aortica (per riduzione PA) Insufficienza cardiaca congestizia (per aumento gittata) Infarto miocardio (per riduzione richiesta O2) Anestesia ADR Nausea, vomito, cefalea Acidosi metabolica Tiosolfato Na Cianuro tiocianati rodanasi

16 Effetti collaterali dovuti allaccumulo di cianuro, che viene liberato dal metabolismo del nitroprussiato: acidosi metabolica, aritmie, ipotensione eccessiva fino a morte.

17 NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP). NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.

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19 VSMCs ECs Monocyte Adhesion Molecule T cell Matrix Dendritic cell Macrophage Migration Foam cell Recruitment Vessel Lumen LDL oxLDL TNF, IL-1 Tissue factor, ROS MMPs INF IL-10, IL-4 platelet NO AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO: EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLARE

20 NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari RILASCIAMENTO VENOSO NO DIMINUZIONE PRE-CARICO RILASCIAMENTO ARTERIOLE LAVORO MIOCARDICO RICHIESTA OSSIGENO inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare NO inibizione dellaggregazione piastrinica RESISTENZE PERIFERICHE inibizione della sintesi di molecole di adesione e citochine infiammatorie

21 Langina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nellangina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O 2 in alcune regioni cardiache CUORE ISCHEMICO Larteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di sangue ed ossigeno ANGINA PECTORIS VARIANTE Spasmo improvviso dellarteria coronarica TIPICA (Stabile-Instabile) Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi

22 I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA

23 NITRATI ORGANICI: tropismo per i diversi tipi di letti vascolari

24 NITRODERIVATI RILASCIAMENTO VENE DIMINUZIONE PRE-CARICO CADUTA PRESSORIA RESISTENZE PERIFERICHE RILASCIAMENTO ARTERIOLE RITORNO VENOSO RILASCIAMENTO ARTERIE CONDUZIONE CORONARIE EPICARDICHE SPASMO DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO DIMINUZIONE CONSUMO O 2 AUMENTO PERFUSIONE

25 MECCANISMO DAZIONE DEI NITRODERIVATI- 1

26 MECCANISMO DAZIONE DEI NITRODERIVATI- 2 miglioramento della perfusione degli strati subendocardici

27 Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica: A) situazione di ischemia non trattata. B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.

28 PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI NITRODERIVATI

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30 EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELLANGINA EFFETTI BENEFICI RISULTATO Ritorno venoso Richiesta ossigeno Vasodilatazione coronarie epicardiche Riduzione spasmo arterioso coronarico flusso collaterale Migliorata perfusione del miocardio ischemico EFFETTI DANNOSI Tachicardia riflessa Contrattilità riflessa RISULTATO Richiesta ossigeno Tempo di perfusione diastolica indotto dalla tachicardia Perfusione miocardica

31 PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI

32 INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI

33 Angina da sforzo richiesta miocardica di O2 Angina variante rilasciamento arterie coronariche epicardiche Angina instabile richiesta miocardica di O2 rilasciamento arterie coronariche epicardiche azione anti-aggregante

34 ASSOCIAZIONE CON NITRATI NITRODERIV+ -BLOCCANTI -BLOCCANTIANGINA Tachicardia Tachicardia Indotta da nitro- derivati NITRODERIV+Ca-ANTAGONISTIANGINA Eccessiva ipotesione con diidropiridine NITRODERIV+TROMBOLITICIINFARTO Migliore recupero Miocardio ische- mico

35 NITRATI NELL INFARTO MIOCARDICO ACUTO Nitroglicerina e.v. 5 g/ml fino a 200 g/min piccole dosi nelle prime 48h: zona infartuata morbilita non ipotensione scarso sviluppo di tolleranza NITRODERIVATI. + ACE-I GISSI-3 ISIS-4 EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI + RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO CARDIACO

36 Sodio nitroprussiato (SNP ) MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP) R-O-NO 2 NO Guanilato Ciclasi solubile NaNP R-SH R-SSR RSNO

37 Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB-LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE ALENTO RILASCIO. La durata dazione è influenzata dalla velocità di metabolismo NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA AZIONE BREVE: nitroglicerina (os, s.l., e.v.) AZIONE PROTRATTA: ISDN, IS-5-MN (os) Tetranitrato-pentaeritrolo VASO-RILASCIAMENTO RAPIDO, INTENSO, BREVE (E 1/2 10 min) VASO-RILASCIAMENTO PROLUNGATO (E 1/2 1-5h)

38 LA BIOTRASFORMAZIONE DELLISOSORBIDE DINITRATO (cerchi) PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI: 5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e 2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)

39 NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE ISOSORBIDE-5-MONONITRATO: OTTIMA BIODISPONIBILITA E METABOLISMO PIU LENTO SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO IN CIANURO E NO. TOSSICITA DA CIANURO RARA PER RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO. EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)

40 ipotensione cefalea, confusione mentale nausea irrequietezza metaemoglobinemia NITRODERIVATI: ADR

41 TOLLERANZA il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC,..) si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h. schema terapeutico intermittente e usando i dosaggi si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci. malattia del lunedì

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43 TRIMETAZIDINE Decrease Fatty acid oxidation- Increase glucose utilization Increase glycolysis Increase pyruvate oxidation Redirect fatty acids toward Membrane phospholipids ATP production with less O2consumtion Decrease lactate Decrease H+accumulation Decrease acidosis Decrease calcium over load Decrease free radical induced injury Increase cardiac efficiency Decrease angina Cell survival

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45 TRIMETAZIDINE

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48 Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi

49 rilasciamento ( risposta erettile) GTP GMPc NO PDE 5 prodotti inattivi MECCANISMO DAZIONE DEL SILDENAFIL GC inibitori fosfodiesterasi

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51 Alprostadil Apomorfina


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