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FARMACI SIMPATICOLITICI IN TERAPIA CARDIO-VASCOLARE BETA-BLOCCANTI Corso di Farmacologia 2005.

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Presentazione sul tema: "FARMACI SIMPATICOLITICI IN TERAPIA CARDIO-VASCOLARE BETA-BLOCCANTI Corso di Farmacologia 2005."— Transcript della presentazione:

1 FARMACI SIMPATICOLITICI IN TERAPIA CARDIO-VASCOLARE BETA-BLOCCANTI Corso di Farmacologia 2005

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3 ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI 1 ADRENERGICI Prazosina Doxazosina Terazosina USI CLINICI: Ipertensione: la prazosina ha breve durata di azione. Preferiti doxazosina e terazosina, ad azione più prolungata, generalmente in associazione ad altri farmaci anti-ipertensivi. Ipertrofia prostatica benigna: soprattutto il tamsulosin, antagonista selettivo dei recettori 1D. Feocromocitoma: nella fase preparatoria pre-chirurgica

4 FARMACI BLOCCANTI Definizione: I BLOCCANTI sono antagonisti competitivi dei recettori adrenergici Alcuni di essi sono agonisti parziali dei recettori adrenergici

5 Betablockers are: the greatest breackthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago The Nobel Committee, in recognition of the work of Sir James Black (1988)

6 rilasciamento muscolo liscio uterino dilatazione arterie muscolari rilasciamento muscolo liscio bronchiale liberazione di renina stimolazione lipolisi secrezione di insulina secrezione umor acqueo stimolazione glicogenolisi stimolazione neoglicogenesi e glicogenolisi stimolazione automatismo, contrazione e conduzione A-V catecolamine MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE

7 GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLE INFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI 1 2 Frequenza cardiaca diminuita Velocità di conduzione A-V rallentata Effetto inotropo negativo: diminuzione della gittata cardiaca aumento del volume residuo post-sistolico Consumo di ossigeno miocardico diminuito Pressione arteriosa ridotta Ridotta liberazione di renina Ridotta secrezione di umor acqueo Aumento resistenze vie aeree (precipitazione attacchi di asma) Vasocostrizione arterie muscolari Diminuzione gluconeogenesi e glicogenolisi Diminuzione dei tremori indotti dalle catecolamine

8 LE INDICAZIONI DEI BLOCCANTI INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI Angina pectoris Prevenzione secondaria dellinfarto Insufficienza cardiaca Ipertensione Aritmie cardiache Cardiomiopatia ipertrofica INDICAZIONI EXTRACARDIACHE Tireotossicosi Manifestazioni somatiche dellansia Glaucoma Profilassi dellemicrania

9 I BETA BLOCCANTI RIDUCONO LE MANIFESTAZIONI SOMATICHE DELLANSIA

10 CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEI BLOCCANTI BETA BLOCCANTI PRIVI DI SELETTIVITA RECETTORIALE BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1 (CARDIOSELETTIVI) BETA BLOCCANTI DOTATI DI ATTIVITA SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA (I.S.A.) BETA BLOCCANTI con attività VASODILATANTE PERIFERICA

11 LA FREQUENZA CARDIACA A RIPOSO E INFLUENZATA IN MANIERA MENO SIGNIFICATIVA DA UN BETA BLOCCANTE DOTATO DI I.S.A.

12 Proteina G Adenilato-ciclasi ATPAMPc 1 2 Proteina G Adenilato-ciclasi ATPAMPc Propranololo Nadololo Timololo Bisoprololo Atenololo Metoprololo liberazione di renina secrezione di umor acqueo Beta-bloccanti non selettivi Beta-bloccanti 1 selettivi vasocostrizione arterie muscolari resistenze periferiche broncocostrizione inibizione della glicogenolisi compenso allipoglicemia frequenza contrattilità conduzione A-V

13 idrofiliaminmax lipofiliaminmax Propranololo (20) Alprenololo (10) Oxprenololo (2,5) Atenololo (0,02) Sotalolo (0,04) Celiprololo (0,05) Nadololo (0,07) Metoprololo (1) metabolismo epatico ( 100%) intenso metabolismo di primo passaggio variazioni inter-individuali emivita breve bassa biodisponibilità (10-50%) alto legame farmaco-proteico passaggio nel sistema nervoso centrale eliminazione prevalentemente renale (60-100%) minore assorbimento gastro-intestinale emivita più prolungata minori variazioni interindividuali basso legame farmaco-proteico CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA DEI BETA BLOCCANTI

14 PROPRIETA DEI BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI 1 (CARDIOSELETTIVI)

15 INFLUENZA DELLA SELETTIVITA RECETTORIALE DEI BETA-BLOCCANTI SULLA FUNZIONE RESPIRATORIA

16 EFFETTI METABOLICI MEDIATI DAL SISTEMA SIMPATICO

17 INFLUENZA DEI BETA-BLOCCANTI SUL RECUPERO DALLIPOGLICEMIA

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20 METANALISI DI STUDI CLINICI CONTROLLATI SULLEFFETTO DEI BETA BLOCCANTI NELLA PREVENZIONE SECONDARIA DELLINFARTO MIOCARDICO

21 Fitzgerald J.D. Eur. Heart J. 8, 945, 1987

22 Beta-bloccanti inibizione della secrezione di renina ( 1 ) diminuzione di frequenza e contrattilità ( 1 ) azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare (solo molecole liposolubili) prostaciclina liberazione di sostanze vasoattive (?) riaggiustamento della sensibilità dei barorecettori (?) 2 2 blocco di recettori presinaptici ( 2 ) facilitanti la liberazione di noradrenalina IPOTESI SUL MECCANISMO DAZIONE ANTI-IPERTENSIVO DEI BETA-BLOCCANTI

23 BETA BLOCCANTI NELLIPERTENSIONE

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27 DOWN REGULATION DEI BETA RECETTORI ADRENERGICI NELLINSUFFICIENZA CARDIACA

28 DOWN REGULATION DEI BETA RECETTORI ADRENERGICI NELLINSUFFICIENZA CARDIACA IN FUNZIONE DELLA GRAVITA DEL QUADRO CLINICO

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31 Hedilbrunn et al. Increased beta receptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during chronic metoprolol therapy in heart failure……. Circulation 79, 483,1989. (pazienti in lista di attesa per trapianto cardiaco) A: beta receptor densityB: response to dobutamine

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33 U.S. CARVEDILOL TRIAL (1996) AUSTRALIA/NEW ZEALAND HEART FAILURE TRIAL (1997)

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35 CARDIAC INSUFFICIENCY BISOPROLOL STUDY II (CIBIS II) Lancet 353, 9, 1999

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38 Risultati di una meta-analisi di 18 studi randomizzati, doppio cieco, contro placebo (3023 pazienti) riduzione del 32 % nel rischio di morte riduzione del 41% nel rischio di ospedalizzazione riduzione del 37 % nel rischio combinato di morbilità e mortalità aumento della frazione di eiezione del 29% Lechat P., Packer M. et al. Circulation 98, 1184, 1998

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