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Recettore per linsulina. Attivazione glicogenosintesi Inibizione gluconeogenesi Attivazione lipogenesi Muscolo scheletricoFegato, muscolo sch. fegato.

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Presentazione sul tema: "Recettore per linsulina. Attivazione glicogenosintesi Inibizione gluconeogenesi Attivazione lipogenesi Muscolo scheletricoFegato, muscolo sch. fegato."— Transcript della presentazione:

1 Recettore per linsulina

2 Attivazione glicogenosintesi Inibizione gluconeogenesi Attivazione lipogenesi Muscolo scheletricoFegato, muscolo sch. fegato Tess. adiposo

3 Casi di diabete (in milioni) in diverse parti del mondo

4 DIFETTI DI SECREZIONE DA PARTE DI CELLULE PANCREATICHE DIFETTI DI AZIONE DELLINSULINA DIABETE DI TIPO I: distruzione autoimmune delle cellule pancreatiche DIABETE DI TIPO II: gruppo eterogeneo di alterazioni caratterizzato da diversi gradi di resistenza allinsulina, diminuita secrezione di insulina, aumentata produzione di glucosio.

5 Nature Reviews of Immunology 11: 98, 2011 (febr)

6 Diminuito uptake di glucosio in risposta allinsulina a livello del muscolo scheletrico Diminuita inibizione della sintesi di glucosio in risposta allinsulina a livello del fegato Diminuita inibizione della lipolisi in risposta allinsulina a livello del tessuto adiposo

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9 Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi: /nrm1837 Vi sono diverse isoforme di IRS che sono espresse differenzialmente in diversi tessuti

10 Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi: /nrm1837 Quale tipico nodo critico del segnale insulinico, IRS è bersaglio di segnali In grado di regolare negativamente la risposta allinsulina SEGNALE (tirosin fosfatasi) fosforilazione in serina da parte di diverse Ser/Thr chinasi inibisce il segnale Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B)

11 Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi: /nrm

12 1. Assorbimento glucosio

13 Glicogenolisi e glicogeno sintesi sono regolate da diversi ormoni e mediante segnali che esercitano azione opposta sugli enzimi limitanti queste due vie metaboliche Attivata da fosforilazione Inibita da fosforilazione Tratta da Marks et al. Cellular Signal Processes, Garland Science

14 Glucosio-1-P Glucosio-6-P Glicogeno Glicogeno Fosforilasi a (fosforilata). Attiva Glicogeno Fosforilasi b (defosforilata). Meno attiva Glucosio Glucosio-6-Pasi Fosfoglucomutasi Ramificazione/Deramificazione Glicogeno sintasi I Glicogeno sintasi D (fosforilata) Meno attiva 2. glicogenosintesi PP1 AMPc/PKA

15 Glucosio-1-P Glucosio-6-P Glicogeno Glucosio Glicogeno sintasi I Glicogeno sintasi D (fosforilata) Meno attiva Glicogeno sintasi Chinasi (GSK3) Insulina Akt/PKB - PP1 (Protein Phosphatase 1) 2. glicogenosintesi

16 La fosforilazione della glicogeno sintasi (e la sua conseguente inibizione) non è mediata solo da GSK3, ma anche da altre chinasi che agiscono in modo coordinato Costitutivamente attiva, consente fosforilazione da parte di PKA Attivata da AMPc generato da Segnali -adr e glucagone Fosforilata e inibita da insulina (mediante AKT/PKB) Costitutivamente attiva, consente fosforilazione da parte di GSK3 e AMPK Attivata da aumento AMP conseguente a riduzione ATP (sensore di livello energetico) Tratta da Marks et al. Cellular Signal Processes, Garland Science

17 In blue enzimi glicolitici e favorenti la lipogenesi. Linsulina aumenta la trascrizione dei geni codificanti per questi enzimi fatty acid sinthase acetyl-CoA carboxylase Phosphoenolpyruvate caboxykinase In rosso enzimi implicati nella gluconeogenesi. Linsulina inibisce la trascrizione dei geni codificanti per questi enzimi In verde enzimi la cui attività è regolata dallinsulina attraverso modificazioni del loro stato di fosforilazione 3. Inibizione gluconeogenesi

18 Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi: /nrm

19 Tuberina* Amartina* * Mutate in una sindrome di tumori famigliari (sclerosi tuberosa): tumori benigni diffusi chiamati amartomi a livello di rene, polmone, cervello e cute. Inibiscono TSC2 e quindi attivano mTOR Attivano TSC2 e quindi inibiscono mTOR Fattore iniziante la traduzione GTP-binding protein GAPs mTORC1 RAS

20 mTORC1 ATTIVAZIONE TSC2 E INIBIZIONE mTORC1 Lipoglicemia e la carenza di nutrienti e ossigeno regolano positivamente lattività di un bersaglio della via PI3K/AKT (inibendo mTORC1)

21 Tratta da Marks et al. Cellular Signal Processes, Garland Science Liposintesi e sintesi colesterolo Regolazione e funzioni di AMPK metformina glicogenosintesi sintesi proteica Aumenta espressione Glut4 e trasporto glucosio (mediante fosforilazione AS160) Aumenta lipolisi e glicolisi

22 Sono molti i fattori che, in gran parte indirettamente (attraverso LKB1), attivano AMPK, tra cui dei farmaci (biguanidi: metformina ed altri) usati per il trattamento del diabete di tipo 2

23 AMP chinasi regola positivamente autofagia/mitofagia e biogenesi mitocondri, attraverso linibizione di mTORC1

24 Segnali a valle del recettore per linsulina regolano linvecchiamento cellulare In arancione proteine che inibiscono longevità. In verde proteine che promuovono longevità

25 Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi: /nrm1837 Quale tipico nodo critico del segnale insulinico, IRS è bersaglio di segnali In grado di regolare negativamente la risposta allinsulina SEGNALE (tirosin fosfatasi) fosforilazione in serina da parte di diverse Ser/Thr chinasi inibisce il segnale Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B)

26 Obesità e ridotta sensibilità allinsulina: il tessuto adiposo diventa ipertrofico, va incontro a sofferenza e ciò innesta un processo infiammatorio (adiposite) ed il conseguente rilascio di citochine (TNF- IL-1 ) che agiscono in loco (sulladipocita) e a distanza (nel muscolo scheletrico e nel fegato) attivando chinasi (JNK, IKK) che fosforilano IRS inibendo la trasduzione del segnale insulinico, ma anche determinando una ridotta secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche CON QUALI MECCANISMI FINORA DIMOSTRATI OBESITA, IPERGLICEMIA E INFIAMMAZIONE INDUCONO INSULINO RESISTENZA??

27 ATTRAVERSO LADIPOSITE VERA E PROPRIA DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE RECLUTAMENTO DI MONOCITI RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO

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29 ATTRAVERSO LADIPOSITE VERA E PROPRIA DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE RECLUTAMENTO DI MONOCITI RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO LINFOCITI TH1/CD8+ LINFOCITI TH2/Treg RECLUTAMENTO E INDUZIONE MACROFAGI CON FENOTIPO M1

30 Lobesità induce una rapida alterazione del reclutamento di diversi tipi di linfociti T (vedi Nat Med 15 (agosto 2009), pag. 846) Mentre nel tessuto adiposo magro prevalgono linfociti Th2 e Treg (secernono IL-10 e inibiscono ladiposite), nel tessuto adiposo di topi obesi si accumulano TH1 e CD8 che richiamano macrofagi e inducono infiammazione

31 ATTRAVERSO LADIPOSITE VERA E PROPRIA DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE RECLUTAMENTO DI MONOCITI RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO LINFOCITI TH2/Treg RECLUTAMENTO E INDUZIONE MACROFAGI CON FENOTIPO M2 EOSINOFILI

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34 2. ATTRAVERSO LAZIONE DI ACIDI GRASSI RILASCIATI DAL TESSUTO ADIPOSO IPERTROFICO

35 Fatty acid metabolism and insulin action in skeletal muscle or liver. Obesity results in an increased flux of free fatty acids into the circulation and uptake by the myocyte or hepatocyte. Activated fatty acids (i.e., fatty acyl- CoAs) are metabolized primarily via one of two pathways, oxidation or storage. When fatty acid flux exceeds the ability of these pathways to dispose of fatty acyl-CoAs, intermediaries of fatty acid metabolism (e.g., DAG, PA, LPA, ceramide) accumulate. In turn, these fatty acid intermediates can activate a number of different serine kinases that can negatively regulate insulin action. Ceramide can also impair insulin action through interactions with PKB/Akt. An inability to completely oxidize fatty acids through β-oxidation, which leads to an accumulation of acylcarnitines, has also been hypothesized to cause insulin resistance, although the precise mechanisms leading to insulin resistance are, to date, unknown. AGPAT, acylglycerol-3- phosphate acyltransferase; PAP, PA phosphohydrolase.. Clin. Invest. Simon Schenk, et al. 118:2992, 2008 Obesità e ridotta sensibilità allinsulina: prodotti del metabolismo di acidi grassi alterano il segnale insulinico mediante attivazione di Ser/Thr chinasi che fosforilano IRS e ne riducono lassociazione con Il recettore e la fosforilazione in tirosina.

36 3. ATTRAVERSO LAZIONE DEL GLUCOSIO E DI ACIDI GRASSI CHE ATTIVANO LINFLAMMOSOMA NLRP3 IN DIVERSI TIPI DI CELLULE COMPRESE LE CELLULE BETA PANCREATICHE INDUCENDO: -RILASCIO DI CITOCHINE -INIBIZIONE DI AMPK E INIBIZIONE DI MITOFAGIA

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39 AMPK E INFLAMMOSOMA STANNO EMERGENDO COME POTENZIALI BERSAGLI DI TERAPIE ANTI-DIABETICHE

40 PERK e IRE attivano NfkB e AP1 attraverso diversi meccanismi Tratto da Zhang e Kaufman, Nature 454:455, IPERALIMENTAZIONE, GLUCOTOSSICITA, ACIDI GRASSI INDUCONO UPR E UPR INDUCE INFIAMMAZIONE

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