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UNIVERSITA DEGLI STUDI DI TORINO SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN ALLERGOLOGIA E IMMUNOLOGIA CLINICA OSPEDALE MAURIZIANO UMBERTO I Meccanismi immunologici.

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI TORINO SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN ALLERGOLOGIA E IMMUNOLOGIA CLINICA OSPEDALE MAURIZIANO UMBERTO I Meccanismi immunologici dellautoimmunità Prof. Giovanni Rolla

2 MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE (LES) ORGANO SPECIFICHE (tiroidite, Addison, diabete tipo 1, SM etc)

3 MALATTIE AUTOIMMUNI ALTERAZIONE GENERALE IN T/B CELLS (selezione, regolazione, apoptosi) esempio: deficit CD95 (Fas) e ALPS ABERRANTE RISPOSTA AD ANTIGENE PARTICOLARE (self) esempio: sindrome demielinizzante post C. Jieiunii

4 MALATTIE AUTOIMMUNI riscontro di autoanticorpi danno tessutale CD4+ T cell self reattive da autoanticorpi cellulo mediato

5 MECCANISMI FISIOPATOLOGICI B cell tolerance T cell tolerance segnali tolerogenici vs immunogenici rottura della tolleranza danno tessutale

6 T CELL TOLERANCE CENTRALE PERIFERICA IGNORANZA » DELEZIONE » ANERGIA » INIBIZIONE » SOPPRESSIONE

7

8 DESTINO DELLA T-CELL DOPO LINCONTRO CON LANTIGENE

9 T CELL TOLERANCE CENTRALE PERIFERICA IGNORANZA » DELEZIONE » ANERGIA » INIBIZIONE » SOPPRESSIONE

10 MECCANISMI PERIFERICI DI TOLLERANZA

11 IGNORANZA IMMUNOLOGICA SEPARAZIONE FISICA DELLANTIGENE (es Barriera Emato Encefalica) LIVELLO BASSO DI ANTIGENE ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE

12

13 DELEZIONE ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE APOPTOSI (Fas-Fas ligando) : es. deficit Fas e ALPS; le cellule della camera anteriore dellocchio si proteggono da eventuali CD95+ Tcells che le raggiungano Fas ligando costitutivamente; virus HIV Fas ligando dei macrofagi e induce lapoptosi dei CD4+

14 ANERGIA T CELL + ANTIGENE IL-2 IL-10 ATTIVAZIONE

15 SEGNALI IMMUNOGENI E ANERGICI DURANTE LA SEPSI

16

17 MODELLO DI REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA T-CELL (immune vs tollerante)

18 Meccanismodellinibizione utilizzato a scopo terapeutico (uso di CTLA4-Ig) nella psoriasi (buoni risultati) nel topo: LES, artrite reumatoide, encefalite autoimmune nel LES umano risultati discordanti

19 MIGLIORAMENTO DELLA PSORIASI CON CTLA-4 Ig e.v.

20 SOPPRESSIONE IMMUNOLOGICA Topi trangenici TCR anti -MBP (sani per ignoranza immunologica, BEE) iniettati con MBP + adiuvante : encefalite autoimmune che si autorisolve iniettati con MBP + adiuvante + deplezione di T reg: encefalite persistente

21 SOPPRESSIONE IMMUNOLOGICA Topi atimici infusi con T linfociti privi di CD4+ CD25+ sviluppano malattie autoimmuni Negli stessi topi le malattie autoimmuni sono prevenibili mediante infusione di CD4+ CD25 +

22 SOPPRESSIONE IMMUNOLOGICA azione dei T-reg CD4+ CD25+, ma non solo Producono IL-10 e TGF- Esprimono CTLA-4 (CD152) Esprimono membri della famiglia dei TNF- receptors: TNFRSF-4, TNFRSF-9, GITR-18 (glucocorticoid induced TNF receptor) CD103 ?

23 Controllo della attivazione linfocitaria Segnali tolerogeni vs immunogeni antigene specifici costimoli (non antigene specifici)

24 Il grado di maturazione delle cellule dendritiche condiziona il livello di attivazione del linfocita

25 La tolleranza e la risposta immunologica sono condizionate dal livello di antigene self e dal grado di maturazione della cellula dendritica

26 Controllo della attivazione linfocitaria Segnali tolerogeni vs immunogeni antigene specifici costimoli (non antigene specifici)

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28 NFAT = nuclear factor of activated T cell Segnali biochimici distinti della risposta immunogena e tolerogena nei T linfociti

29 Segnali biochimici distinti della risposta immunogena e tolerogena nei B linfociti

30 Difetti di attivazione B cell e autoimmunità: iperespressione (blue) o difetto (rosso) dei geni che codificano per molecole di segnale che o lattivazione

31 Effetti immunomodulatori delle Ig su B e T linfociti

32

33 Struttura della Immunoglobulina

34

35 Rottura della tolleranza immunologica INFEZIONE VARIABILITA DELLA DELEZIONE INTRATIMICA DELLE T CELL AUTOREATTIVE GENETICA TRIGGER NON INFETTIVI T CELLS REGOLATRICI

36 Infezione e autoimmunità RILASCIO DI ANTIGENI SEGREGATI (oftalmia simpatica) CITOCHINE IMMUNOGENE (IL-12, IFN- ) PRODOTTI BATTERICI IMMUNOGENI (LPS) CROSS-REATTIVITA

37 Costimoli immunogeni da batteri LPS CpG LPS, CpG APC, macrofago, Bcell NFkB TNF B7

38 Costimoli da cellule morenti o stressate Apoptosi fisiologica segnali tolerogeni TGF + TNF Necrosi cellulare antigeni + HSP 96 e HSP 70 Cell dendritica B7 TNF

39 Cross-reattività antigeni microbici - antigeni self Diabete tipo 1 febbre reumatica Guillain Barrè artrite Lyme AR LES Spondilite Coxsachie/GAD strepto A / miosina LPS C.Jejuni / Gangliosidi OSP-A B.burgd. / LFA-1 EBV / HLA-DR4 EBV / Sm gram neg / HLA-B27

40 Trigger non infettivi dellautoimmunità estrogeni farmaci: apteni, immunocomplessi, azione immunogena (IFN- ) o anti-tolerogena (anti-TNF-, ciclosporina e tacrolimus etc) deficit complemento

41 Duplice ruolo del complemento C3d C3d + CR1 / CR2 B cell (CD 21 e CD 35) attivazione C1 C2 C4 + CR1/2 segnali tolerogeni Deficit C1q ( eliminazione cell apoptotiche) - segnali tolerogeni + immunogeni

42 Citochine e autoimmunità Immunogene: IFN-, IL-12 Tolerogene: TGF-, IL-10 Tolerogene/immunogene: »IL-2/7/15 »TNF- (CD-40L e FasL)

43 Patogenesi malattie autoimmuni segnali tolerogeni dallantigene segnali immunogeni dallantigene costimolazione tolerogena costimolazione immunogena

44 segnali tolerogeni dallantigene Autoantigeni (TGB, insulina, MBP, etc) in conc. troppo bassa nei tessuti linfatici per attivare lo stato anergico B e/o T cells quando incontrano questi antigeni nei siti extralinfatici riceverebbero una forte stimolazione immunogena (la somministrazione in forma tolerogena degli antigeni potrebbe essere curativa; rischio che la dose sia immunogena !)

45 segnale immunogeno dallantigene Presentazione improvvisa di antigene virale o batterico in forma immunogena e cross-reazione con self antigens (danno valvolare da infezione strptococcica) Di solito la risposta è transitoria; deve coesistere deficit di co-stimoli tolerogeni (feed-back negativo)

46 costimoli tolerogeni Deficit Fas L (Autoimmune Lympho Prolipherative Syndrome): viene meno lapoptosi dei cloni self. Deficit CD40 L (X linked agammaglobulinemia con iper IgM): deficit sistema Fas di B cells

47 costimoli immunogeni In modelli animali: TNF-, B7-1, IL-4 sulle insulae: predisposizione a diabete tipo 1 eccesso di morte cellulare per necrosi (tumori): complesso antigene + HSP stimolo immunogeno deficit C1q (ridotta clearance materiale necrotico)

48 Danno dorgano limitato accessibilità dellantigene solo nel tessuto malato pattern di migrazione linfocitaria (homing)

49 Meccanismi di danno tessutale da autoanticorpi fagocitosi/citolisi delle cellule target formazione di immunocomplessi interferenza con la fisiologia cellulare (anti-Ach, TRAB)

50 Nuovo approccio alla terapia delle malattie autoimmuni soglia di attivazione immunitaria : –blocco costimoli (CTLA4-Ig, anti-CD40L, blocco CD28-B7) –uso di citochine tolerogeniche (TGF-, IL-10) modulazione della risposta antigene-specifica -induzione di tolleranza con vaccini negativi: es insulina, collagene, mielina orali) -shift Th1-2

51 Nuovo approccio alla terapia delle malattie autoimmuni ricostituzione del sistema immunitario (ablazione- trapianto di midollo) protezione dellorgano bersaglio (anti-C, anti- NOS, anti-chemochine etc.)

52 production of NO ( iNOS expression in tissues) has been implicated in: Sepsis Ulcerative colitis Psoriasis Arthritis Multiple sclerosis Type I diabetes Giant cell arteritis SLE SS

53 Regulation of iNOS by cytokines EXPRESSION IL-1 TNF LPS EXPRESSION TGF- IL-4 IL-10

54 Proinflammatory properties of NO Vasodilation and vascular leakiness Hypotension (sepsis) Cytotoxicity COX Reacts with O 2 to form toxic peroxynitrite Inhibitors of NO synthesis ameliorate experimental models of arthritis Stimulates TNF- production by synoviocytes

55 Rolla G, Caligaris-Cappio F. NO in Rheumatic Diseases.In Disease Markers in Exhaled Air Marcel Dekker 2002

56 N-Monomethyl Arginine, an Inhibitor of NO Synthase, Suppresses the Development of Adjuvant Arthritis in Rats

57 FUNZIONI FISIOLOGICHE DELLE 4 INTEGRINE (espresse su linfociti, macrofagi, eosinofili, NON sui neutrofili) INTERAZIONE VCAM-1: –homing e persistenza dei progenitori e delle plasmacellule nel midollo –interazione B-cells mature con cellule dendritiche nei follicoli degli organi linfatici secondari INTERAZIONE MAdCAM: –mantenimento dellimmunità della mucosa intestinale

58 FUNZIONI PATOLOGICHE DELLE 4 INTEGRINE INTERAZIONE VCAM-1: – Reclutamento di T cell, monociti, macrofagi nel SNC (attorno alle placche della SM) INTERAZIONE MAdCAM: –Reclutamento di T cell effettrici nellintestino (m di Crohn)

59

60 STUDI CLINICI SU UN ANTICORPO MONOCLONALE ANTI- 4 INTEGRINE (natalizumab) A Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. Miller DH et al N Engl J Med 2003; 348: Natalizumab for Active Crohns Disease. Glosh S et al. N Engl J Med 2003; 348: 24-32


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