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ATEROSCLEROSI reaction to injury hypothesis (teoria della reazione al danno)

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Presentazione sul tema: "ATEROSCLEROSI reaction to injury hypothesis (teoria della reazione al danno)"— Transcript della presentazione:

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2 ATEROSCLEROSI

3 reaction to injury hypothesis (teoria della reazione al danno)

4 Is atherosclerosis an inflammatory, macrophage-mediated disease characterized by the accumulation…….??

5 monocito foam cell apoptotica STRIA LIPIDICA PLACCA FIBROSA SMC cell. muscolare liscia foam cell lipidi extracellulari fibre collagene SMC linfocita T foam cell

6 monocito foam cell apoptotica lipidi extracellulari fibre collagene piastrine SMC cell. muscolare liscia in apoptosi LESIONE COMPLICATA Neovascolarizzazione (angiogenesi) emorragie intimali Calcificazioni SMC Atrofia della media linfocita T

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8 Inizio lesione: eliminazione cause APPROCCI PREVENTIVI E TERAPEUTICI Progressione della placca: inibizione formazione di placca instabile Complicanze trombotiche: riduzione fattori favorenti formazione di trombi Stabilizzazione della placca

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10 CARATTERISTICHE DELLA PLACCA STUDIO DI PAZIENTI CON IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE ED ALTRE ALTERAZIONI GENETICHE DEL METABOLISMO DEL COLESTEROLO EFFETTO DI DIETE RICCHE DI COLESTEROLO IN PRIMATI E CONIGLI WATANABE HERITABLE HYPERLIPIDEMIC RABBITS (WHHL rabbits) TOPI CON INATTIVAZIONE GENICA DI APOE (Apoproteina) o RECETTORE PER LDL (LDL-R). EVIDENZE DEL RUOLO DI ALTERAZIONI LIPIDICHE (DELLA COLESTEROLEMIA) NELLA PATOGENESI DELLATEROSCLEROSI

11 colesterolo libero esterificato fosfolipide apoproteina trigliceridi

12 intestino chilomicrone fegato microcircolo lipoproteinlipasi VLDLIDLLDL tessuti periferici

13 + - pre- HDL VLDL LDL/IDL CHILOMICRONI

14 fegato VLDL/IDL CETP* LDL APO-A LCAT Lecitina Colesterolo Acil Transferasi HDL CETP APO-A -HDL pre- -HDL APO-E APO-A PLTP Tessuti periferici * Colesteryl Esther Transfer Protein

15 ESPRESSIONE E FUNZIONI APOPROTEINE APOPROTEINA ESPRESSIONE FUNZIONE APO-B100 VLDL-IDL-LDL Ligando per Recettore APO-B48 Chilomicroni Strutturale/Ligando per Recettore(??) APO-A HDL Attivatore di Enzima (aciltransferasi) APO-C VLDL-IDL Attivatore di Enzima Chilomicroni (lipoprotein lipasi) APO-E VLDL-IDL-HDL Ligando per Recettore Chilomocroni APO(a) VLDL-IDL-LDL (??) Inibitore Fibrinolisi

16 RECETTORI PER LIPOPROTEINE ubiquitario I. LDL-Receptor APO-B100 Lespressione è regolata APO-E II. LRP (LDL-Receptor Related Protein) APO-E ubiquitario Lespressione non è regolata

17 III. Scavenger Receptors (SR) SR-A monociti/macrofagi LDL modificate SR-B1 fegato; tessuti sintetizzanti ormoni steroidei LDL modificate HDL mon./macr.; cells endo- teliali; adipociti SR-B2 LDL modificate altri Lespressione non è regolata

18 APO-B100 APO-E

19 Lisosomi Lisosoma secondario Riciclaggio Endosoma H+ aminoacidi lipidi colesterolo coated pit

20 2 Inbizione neosintesi Attivazione ACAT Accumulo esterificato NUCLEO Lisosoma secondario aminoacidi lipidi colesterolo Inibizione HMGCoA REDuttasi 1 NEOSINTESI - 3

21 sterol regulatory element-binding protein SREBP cleavage activating protein Site 1 protease basic helix-loop-helix leucin zipper SREBP 1c e 2: fegato e tessuti mammiferi (regolano trascrizione di geni diversi) SREBP 1a: regola trascrizione di tutti i geni SREBP regolati (espressione in linee cellulari)

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24 Immunofluorescenza co Ab anti-SREBP 2

25 IPERCOLESTEROLEMIE SU BASE GENETICA I.IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE (AD): * eterozigote (1/500) mg/dl LDL-colesterolo * omozigote (1/ ) mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: LDLReceptor II. DIFETTO FAMIGLIARE DI APOB-100 (AD): * eterozigote (1/1000) mg/dl LDL-colesterolo * omozigote (1/ ) mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: ApoB-100 III. IPERCOLESTEROLEMIA AUTOSOMICA RECESSIVA (AR): omozigote (<1/ ) mg/dl LDL-colesterolo Gene mutato: ARH (regola internalizzazione/localizzazione LDLR) IV. SITOSTEROLEMIA (AR): omozigote (<1/ ) mg/dl LDL-colesterolo (in dipendenza dalla dieta) Gene mutato: ABCG5 e/o ABCG8 (regolano escrezione colesterolo nellintestino e nel canalicolo biliare)

26 IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE: TIPI DI ALTERAZIONI DEL RECETTORE I. RIDOTTA ESPRESSIONE II. SINTESI DI RECETTORI CHE RIMANGONO NEL REL/GOLGI III. RECETTORI CHE HANNO DIFETTI DI INTERNALIZZAZIONE IV. RECETTORI CHE HANNO BASSA AFFINITA DI LEGAME PER APO-B100

27 FEGATO VIE BILIARI Sali biliari colestiramina acetilCoAcolesterolo HMGCoAR* *hydroxymethyl-glutaryl-CoA reductase - statine FEGATO E TESSUTI PERIFERICI VLDL (diminuita sintesi) acido nicotinico

28 colesterolo ezetimibe esteri dello stanolo Nuovi farmaci inibitori dellassorbimento di colesterolo

29 LUME INTESTINO ABCG5/ABCG8 (Sitosterolemia) LUME CANALICOLO BILIARE

30 LRP: LDL Receptor Related Protein Lipoproteine contenenti APOE: Chilomicroni (Remnants), VLDL, IDL

31 SCAVENGER RECEPTOR A Rohrer at al. Nature 343, 570, 1990

32 RECETTORI SCAVENGERS (SRs) SR-A: Macrophage Scavenger Receptor Type I Monociti/macrofagiOxLDL, Altri Classe di recettore e nome Espressione Ligandi SR-B: SR-BI (Recettore per HDL) SR-BII (CD36) Fegato, tessuti sintetizzanti ormoni steroidei Leucociti, Piastrine Cell endoteliali, Adipociti HDL, OxLDL OxLDL, trom- bospondina, cells apoptotiche

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34 Platt N and Gordon SJ. Clin. Invest. 108, 649, 2001

35 Binder CJ et al. Nature Medicine 8:1218, 2002

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38 SRB-BI

39 APO-A -HDL FEGATO APO-A APO-E esteri colesterolo SR-BI TESSUTI SINTETIZZANTI ORMONI STEROIDEI SR-BI

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41 Figure 1 Mononuclear phagocytes in atherogenesis. This figure schematizes steps in the recruitment of mononuclear phagocytes to the nascent atherosclerotic plaque and some of the functions of these cells in the mature atheroma. The steps are depicted in an approximate time sequence proceeding from left to right. The normal arterial endothelium resists prolonged contact with leukocytes including the blood monocyte. When endothelial cells undergo inflammatory activation, they increase their expression of various leukocyte adhesion molecules. In the context of monocyte recruitment to the atheroma, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) seems to have a major role. Once adherent to the activated endothelial layer, the monocyte diapedeses between intact endothelial cells to penetrate into the tunica intima, or innermost layer of the arterial wall. This directed migration requires a chemoattractant gradient. Various chemokines seem to participate in this process, particularly interaction of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) with its receptor CCR2. Once resident in the intima the monocyte acquires characteristics of the tissue macrophage. In the atheroma in particular, the macrophage expresses scavenger receptors that bind internalized lipoprotein particles modified for example by oxidation or glycation. These processes give rise to the arterial foam cell, a hallmark of the arterial lesion, so named because of the foamy appearance under the microscope, which is the result of accumulation of lipid droplets within the cytoplasm. Within the arterial intima, the macrophage serves many functions related to atherosclerosis and its complications. Notably, the foam cell secretes pro-inflammatory cytokines that amplify the local inflammatory response in the lesion, as well as reactive oxygen species. The activated mononuclear phagocyte has a key role in the thrombotic complications of atherosclerosis by producing matrix metalloproteinases (MMPs) that can degrade extracellular matrix that lends strength to the plaque's fibrous cap. When the plaque ruptures as a consequence, it permits the blood to contact another macrophage product, the potent pro-coagulant protein tissue factor. Eventually the macrophages congregate in a central core in the typical atherosclerotic plaque. Macrophages can die in this location, some by apoptosis, hence producing the so-called 'necrotic core' of the atherosclerotic lesion. Libby P Nature 420, 868, 2002

42 von Andrian UH and Mackay CR N Engl J Med 343, 1020, 2000 Linattivazione di geni codificanti per proteine implicate nel reclutamento monocitario riduce lo sviluppo di Lesioni ateroscelrotiche in topi con inattivazione genica di APOE o LDL-R XX X X X MCP-1 CX3C, CXCR2, CCR2 chain

43 Libby P Nature 420, 868, 2002

44 Binder CJ et al. Nature Medicine 8:1218, 2002

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47 GENI CHE INFLUENZANO LO SVILUPPO DI LESIONI ATEROSCLEROTICHE IN TOPI RESI IPERCOLESTEROLEMICI MEDIANTE KNOCKOUT (INATTIVAZIONE) DI APO-E O LDL-R. GENE INATTIVATO EFFETTI SULLO SVILUPPO DELLA LESIONE POSSIBILE MECCANISMO

48 GENE INATTIVATO EFFETTI SULLO SVILUPPO DELLA LESIONE POSSIBILE MECCANISMO

49 Freeman MW and Moore KJ Nature Medicine 9, 168, 2003

50 Plutzky J Science 302, 406, 2003

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52 FATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSI: IMPLICAZIONI FISIOPATOLOGICHE IpercolesterolemiaRidotta espressione LDL-R, Aumento LDL circolanti, Aumentata probabilità ossidazione e deposito nellintima IpertensioneAlterazioni endoteliali e aumentato adsorbimento di LDL nellintimaGenere maschileMancata protezione da parte di ormoni sessuali femminili (vedi poi), Abitudini di vita, Altri (??) Diabete mellitoGlicosilazione di proteine della superficie endoteliale e dellintima vascolare, Alterazioni metaboliche (Tipo II) Storia famigliare di prematura CAD Alterazioni recettori per LDL, Alterazioni Apoproteine, Neosintesi ed eliminazione colesterolo (??) Elevati livelli di lipoproteina (a) Aumentate complicanze trombotiche Fumo da sigarettaAlterazioni endoteliali ed aumentata ossidazione LDL Stato post- menopausale Regressione di alto rapporto HDL/VLDL tipico di donne in età fertile Iperfibrinogenemia (e aumento coagu-labilità del sangue) Aumentate complicanze trombotiche Inattività fisicaRiduzione HDL, Ridotto utilizzo colesterolo, Altri ObesitàIpertensione ealterazioni metabolicheIperomocisteinemiaAlterazioni endoteliali Forte evidenza di causalità Buona evidenza di causalità


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