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Sifi Società Industria Farmaceutica Italiana Quando la formulazione fa la differenza: sviluppo di una nuova associazione Catania 05.10.2006 C Civiale,

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Presentazione sul tema: "Sifi Società Industria Farmaceutica Italiana Quando la formulazione fa la differenza: sviluppo di una nuova associazione Catania 05.10.2006 C Civiale,"— Transcript della presentazione:

1 Sifi Società Industria Farmaceutica Italiana Quando la formulazione fa la differenza: sviluppo di una nuova associazione Catania C Civiale, AR Blanco, MG Mazzone Ricerca Sviluppo & Innovazione

2 Cosa è la formulazione in campo oftalmico? Principio/i attivo/i La struttura chimica determina la scelta della formulazione La struttura chimica determina la scelta della formulazione Formulazione Forma farmaceutica: liquida (soluzioni, sospensioni, emulsioni), solida (inserti oculari), semisolida (pomate, gel) Eccipienti Tamponi per avere il corretto pH e la Tamponi per avere il corretto pH e la stabilità stabilità Isotonizzanti per avere la corretta tonicità Isotonizzanti per avere la corretta tonicità Viscosizzanti per aumentare la viscosità Viscosizzanti per aumentare la viscosità ( la sedimentazione il tempo di contatto) ( la sedimentazione il tempo di contatto) Stabilizzanti antiossidanti Stabilizzanti antiossidanti Conservanti per mantenere la sterilità Conservanti per mantenere la sterilità dopo la prima apertura dopo la prima apertura Netilmicina Desametasone

3 E possibile migliorare lambito delle associazioni antibiotico/corticosteroidi (soprattutto se questa terapia è rivolta ad una superficie oculare compromessa)? Una terapia soddisfacente è ancora migliorabile? Riflessioni

4 Sorte… ed effetti… di una formulazione instillata

5 Fenomeni di superficie a cui viene sottoposto il farmaco (p.a.+veicolo)

6 Se consideriamo il rilascio attraverso la superficie oculare Dobbiamo considerare… Il 90-99% del farmaco instillato viene eliminato N. Pescosolido L.Lupelli, 2000

7 Formulazioni a confronto FORMULAZIONENETILDEXSoluzioneTOBRADEXSospensioneBETABIOPTALSospensione Principi attivi Desametasone P Netilmicina S Desametasone alcol Tobramicina Betametasone alcol Cloramfenicolo Sistema Tampone Sodio citrato Disodio fosfato Sodio fosfato monobasico Sodio solfato Sodio idrossido Acido solforico Acido borico Sodio borato Eccipienti vari - Disodio edetato Sodio cloruro TyloxapolIdrossietilcellulosa Poliossietilensor bitan monoleato Glicol polietilenico HPMC Conservante Benzalconio cloruro 0.005% (solo nella multidose) Benzalconio cloruro 0.01% Tiomersale 0.002%

8 Influenza della formulazione Soluzione vs Sospensione Livello macroscopico Livello macroscopico

9 Livello microscopico Netildex: soluzione Tobradex sospensione Betabioptal: sospensione Influenza della formulazione Soluzione vs Sospensione

10 Netilmicina: aminoglicoside di III generazione Tobramicina: aminoglicoside di II generazione Efficacia antibiotica di due diverse forme di aminoglicosidi oftalmici

11 TYLOXAPOL Identification de la substance Propriétés Pharmacologiques Mécanismes d'action Effets Recherchés Indications thérapeutiques Posologie & mode d'administration Spécialités contenant la substance Identification de la substancesubstance Formule Chimique : POLYMERE DE(TETRAMETHYL-1,1,3,3 BUTYL)-4 PHENOL D'ETHYLENEGLYCOL ET DE FORMALDEHYDE Ensemble des dénominations DCIR : TYLOXAPOL autre dénomination : OCTYL PHENOL POLYOXYETHYLENE autre dénomination : OCTYLPHENOXY POLY (ETHYLENOXY) ETHANOL bordereau : 1080 et 1843 Classes Chimiques POLYMERE Proprietés Pharmacologiques TENSIOACTIFTENSIOACTIF (principale certaine) TENSIOACTIF NON IONIQUETENSIOACTIF NON IONIQUE (principale certaine) Mécanismes d'action principal Fluidifie les secrétions bronchiques par ses propriétés physico-chimiques. Effets Recherchés TENSIOACTIFTENSIOACTIF (principal) FLUIDIFIANT BRONCHIQUEFLUIDIFIANT BRONCHIQUE (principal) Indications Thérapeutiques BRONCHITEBRONCHITE (principale) Posologie et mode d'administration Nébulisations buccopharyngées et aérosol : solution à 0,1 à 2%.

12 Enhancement of the dimethylnitrosamine acute effects in rat liver by prior treatment with triton WR Diaz Gomez MI, Godoy HM, Marzi A, de Ferreyra EC, de Fenos OM, Castro JA. Prior administration of Triton WR-1339 (tyloxapol, an anionic surfactant) to noninbred Sprague-Dawley male rats significantly enhanced the intensity of the necrogenic effect of dimethylnitrosamine (DMN) on the liver. This phenomenon was established by determination of NADP+-linked isocitrate dehydrogenase activity in the plasma and by histologic procedures. This enhancing effect was not due to an increase in the levels of DMN that reached the liver, because the content of DMN in the livers of Triton WR treated or untreated animals at 1 or 3 hours was not significantly different. Triton WR-1339 administration had no effect on DMN liver metabolism to formaldehyde or CO2; in addition, the covalent binding of DMN metabolites to nucleic acids or proteins was not modified by pretreatment with Triton WR However, in vitro, high concentrations (1 mg/ml) of Triton WR-1339 decreased the intensity of these parameters. This effect disappeared when the concentration was lowered to 0.4 mg/ml. Results are compatible with the hypothesis that the potentiating effects of Triton WR-1339 on liver damage caused by DMN and other hepatotoxins were due to a modification of the response of liver cells to injury. Diaz Gomez MIGodoy HMMarzi Ade Ferreyra ECde Fenos OM Castro JA J Natl Cancer Inst Nov;67(5):

13 EFFETTI MICROSCOPICI 1 ISOPT Berlino 2006

14 EFFETTI MICROSCOPICI 2

15 e..sulluomo…

16 Efficacia nella congiuntivite Confronto tra associazioni aminoglicoside/desametasone Papa V. et al ARVO 2006 Efficacia su… SEGNINETILDEXTOBRADEX e SINTOMI % di efficacia dolore lacrimazione bruciore pizzicore Senso di corpo estraneo * * * % di efficacia iperemiacongiuntivale edemacongiuntivale iperemiapalpebrale edemapalpebrale secrezione * * p<0.01 N=55 T=6gg

17 … e la distribuzione sui tessuti…

18 Netildex: Biodisponibilità in vivo (rabbit) monosomministrazione: Cosa fa la differenza?

19 Quoziente di Inibizione (QI) quante volte la concentrazione supera la MIC C /MIC 90 = QI come si calcola Somministrazione QI > 1 come lo vogliamo cosa significa Concentrazione (C)

20 Parametri PK/PD in Congiuntiva AntibioticoTmax Cmax + SD AUC 0-12 Netilmicina 0.5 hr ng/g hr x ng/g Tobramicina 0.5 hr ng/g hr x ng/g Quoziente di inibizione C max /MIC 90 Misura dellefficacia che lantibiotico avrà in vivo AntibioticoS.aureusS.epidermidis Netilmicina Tobramicina

21 Parametri PK/PD in Cornea AntibioticoTmax Cmax + SD AUC 0-12 Netilmicina 0.5 hr ng/g hr x ng/g Tobramicina 0.5 hr ng/g hr x ng/g Quoziente di inibizione C max /MIC 90 Misura dellefficacia che lantibiotico avrà in vivo AntibioticoS.aureusS.epidermidis Netilmicina Tobramicina0.070

22 Calcolo dei Quozienti di Inibizione NetilmicinaTobramicina NetildexTobradex Somministrazione dellassociazione Concentrazioni di antibiotico 1h dopo lultima somministrazione in congiuntiva, cornea, sclera e umore acqueo 4 volte in 24 h (Dati Interni SIFI – in progress 2006) Netildex: Biodisponibilità in vivo (rabbit) plurisomministrazione

23 CONGIUNTIVA Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione di Netildex e Tobradex rispettivamente QI Netilmicina S. aureus 2.9 S. epidermidis 14.8 QI Tobramicina QI Tobramicina < 1 * MIC 90 della tobramicina è 16 µg/ml S. aureus S. epidermidis*

24 CORNEA Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione di e rispettivamente Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione di Netildex e Tobradex rispettivamente QI Netilmicina S. aureus 5.6 S. epidermidis 27.9 QI Tobramicina < 1 *MIC 90 della tobramicina è 16 µg/ml S. aureus S. epidermidis*

25 Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione della associazione Netildex e Tobradex rispettivamente SCLERA QI Netilmicina S. aureus 19.1 S. epidermidis 95.4 QI Tobramicina < 1 *MIC 90 della tobramicina è16 µg/ml S. epidermidis* Concentrazione ( g/g) TobramicinaNetilmicina S. aureus

26 Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione di Netildex e Tobradex rispettivamente Umore acqueo S. epidermidis

27 NETILDEX 1 giornata di terapia NETILDEX 1 settimana di terapia S. epidermidis S. aureus H. influenzae Proteus mirabilis Serratia marcescens S. coagulasi - WinNonlin Simulazione: livelli di concentrazione congiuntivali Simulazione: livelli di concentrazione congiuntivali

28 Quando la formulazione fa la differenza Formulazione in soluzione: Formulazione in soluzione: - più tollerata - più omogenea - non interferisce con la riepitelizzazione - miglioramento dello stesso processo - si distribuisce meglio nei tessuti

29 E possibile migliorare lambito delle associazioni antibiotico/corticosteroidi (soprattuto se questa terapia è rivolta ad una superficie oculare compromessa)? SI Una terapia soddisfacente è ancora migliorabile? Riflessioni

30 una tecnologia per essere effettivamente innovativa deve in qualche modo ripensare al processo a cui viene applicata …. Da Comunicare linnovazione 2005 Conclusioni: Pensando ad una formulazione… Cosa significa fare innovazione? Sito Target (superficie oculare/parte anteriore dellocchio) Struttura chimica della molecola Formulazione (P.A.+ Eccipienti) Players da considerare

31 Laboratori Sifi


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