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Teresio Avitabile European Frontiers in Ocular Pharmacology Catania December 7 th, 2007 Azienda Ospedaliero Universitaria Vittorio Emanuele Divisione Clinicizzata.

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1 Teresio Avitabile European Frontiers in Ocular Pharmacology Catania December 7 th, 2007 Azienda Ospedaliero Universitaria Vittorio Emanuele Divisione Clinicizzata di Oculistica Direttore: Prof. T. Avitabile The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Ophthalmotherapy

2 Sistema degli oppiacei = tabù per il nostro Paese? Nonostante le Linee Guida internazionali OMS ed EAPC raccomandino gli oppioidi forti come farmaci di prima scelta nel trattamento del dolore moderato-severo, lItalia si colloca agli ultimi posti in Europa per il consumo di questa opzione terapeutica, che resta un tabù anche a causa delleccessiva burocrazia che ne ostacola la prescrizione. Ovviamente anche la ricerca ne risente notevolmente. News: n

3 Micale V., Mazzola C., Drago F. Endocannabinoids and psychopathology: The therapy inside. Pharmacol Res Nov;56(5):357-9 Drago F. Endocannabinoids and neurodegenerative diseases. Pharmacol Res Nov;56(5): Epub 2007 Sep 11 Romano M.R., Lograno M. Evidence for involvement of Cannabinoid CB1 receptors in the Bimatoprost induced contractions on the human isolated ciliary muscle. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2007; 48: Reibaldi A., Lograno M., Avitabile T. Iris receptors of fresh human eye. Ann. Ophthalmol aug; 16(8): Sistema degli oppiacei = tabù per il nostro Paese?

4 I C a n n a b i n o i d i I cannabinoidi naturali (circa 70 fitocannabinoidi) sono stati isolati dalla Cannabis sativa e presentano attività farmacologiche e/o terapeutiche più o meno documentate I cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi) sono una nuova classe di neuromediatori capaci di interagire con i recettori per i cannabinoidi. Il Sistema Endocannabinoide è costituito dagli endocannabinoidi, dai loro recettori e dagli enzimi coinvolti nel loro metabolismo. I cannabinoidi sintetici rappresentano una famiglia di composti in continua espansione, realizzati in laboratorio a scopo terapeutico e/o di ricerca scientifica Pertwee RG, Cannabinoid Pharmacology: the first 66 years, Br J Pharmacol, 2006

5 Exogenous Versus Endogenous Cannabinoids Cravatt B. The Scripps Research Institute 2007 Δ -THC 9 -Composti attivi della marijuana -Agonisti della proteina-G legata al recettore (CB1) -Inducono intensi effetti comportamentali nei roditori

6 Exogenous Versus Endogenous Cannabinoids Palmitoiletanolammide (PEA) Prodotti in risposta ad una varietà di stimoli neuronali (elettrici, chimici, ecc.) Inducono effetti comportamentali brevi e transitori nei roditori Cravatt B. The Scripps Research Institute Arachidonilglicerolo (2-AG) N-Arachidoniletanolammina o Anandamide (AEA) Lipidi naturali del SNC (fatty acid amide) Ligandi e attivatori dei CB1 in vitro Endogenous

7 Gli effetti psicogeni dei cannabinoidi (fitocannabinoidi) costituiscono un insormontabile ostacolo allo sviluppo di farmaci attivi sui recettori CB1 e CB2 Cannabinoidi ed Effetti Collaterali È stato perciò naturale lo sviluppo di un grande interesse scientifico ed applicativo per gli endocannabinoidi ed il loro metabolismo

8 SISTEMA DOPAMINERGICO …. bei tempi!!!

9 …… e adesso? Sistema endocannabinoide

10 Cannabinoid Signaling in the CNS Cravatt B. The Scripps Research Institute 2007 Anandamide CB1 Biosynthesis (Ca ++ ) Catabolism (FAAH) G o cAMP Phospholipids Arachidonic Acid THC Marijuana Behavioral Effects of CB1 Activation - hypomotility - analgesia - catalepsy - hypothermia

11 Regolano numerosi pathways intracellulari Modulano la neurotrasmissione, regolando i canali ionici per K + e Ca 2+ Struttura dei Recettori CB1 e CB2 I Recettori per i Cannabinoidi (CB1 e CB2) I Recettori CB1 e CB2 appartengono alla famiglia dei recettori con 7 domini transmembrana accoppiati a proteine G, responsabili dei meccanismi di trasduzione del segnale intracellulare Straiker A, J Neurphysiol, 2003 ; Howlett AC, Pharmacol Rev, 2002; Howlett AC, Handb Exp Pharmacol, 2005

12 Recettori per i Cannabinoidi (CB1, CB2) Recettori CB1 Sono primariamente espressi nel SNC e nei neuroni periferici a livello sinaptico Sistema Nervoso Centrale Recettori CB1 Localizzazione Ridotta locomozione e temperatura corporea, catalessi, alterazione della memoria, sedazione, euforia Effetti Biologici Sistema Nervoso Periferico Analgesia, riduzione della tosse, inibizione del transito intestinale Sistema Immunitario Localizzazione Effetti Biologici Sistema Nervoso Periferico Azione Immunomodulatrice Recettori CB2 Sono completamente assenti nel SNC e sono predominantemente espressi dalle cellule del sistema immune e da quelle ematiche Analgesia periferica e azione anti-infiammatoria Berdyshev EV, Chem Phys Lip, 2000; LoVerme J, Life Sci, 2005; Massi P, Curr Pharm Des, 2006;

13 eroxisome Peroxisome roliferator Proliferator ctivated Activated eceptor Receptors I Recettori nucleari per i Cannabinoidi (PPARs) OSullivan SE 2007 PPARs (α,β,γ,δ)

14 PPARs OSullivan SE Sono recettori ormonali nucleari Agiscono come fattori di trascrizione Sono attivati da prostaglandine e leucotrieni storage degli acidi grassiRegolano lespressione genica di proteine coinvolte nello storage degli acidi grassi I Recettori nucleari per i Cannabinoidi (PPARs)

15 Recettori nucleari per i Cannabinoidi (PPARs α,β,γ) Recettori PPSRs Sono primariamente espressi a livello nucleare Regolano la crescita e la differenziazione cellulare Effetti Biologici Regolano il bilancio lipidico, lassorbimento del glucosio, il peso corporeo. Effetti Biologici Azione Immunomodulatrice Proprietà anti-infiammatorie Effetti cardiovascolari Kapadia R. Front Biosci J1;13: Cresci S. Pharmacogenomic 2007 Ward J.E. PPARs 2007

16 ATTIVATORI NATURALI DELLE PPARs (α,β,γ,δ) Anandamide Virodamina Olineiletanolamide Noladina PEA PPARs α Anandamide 2AG Acido ajulenico (analogo THC) Proprietà antinfiammatorie N-ADA ? HU 210 ? WIN ? CP ? GPR55 ? PPARs γ Njie YF Invest. Ophthalmol. Vis Sci 2006 OSullivan SE Br. J. Pharmacol. Nov Metabolismo lipidico Proprietà antinfiammatorie PPARs γ PPARs δ ??? CB1 trabecolato Citoscheletro Actina > deflusso

17 GPR55 Peterwee R.G. Br. J. Pharmacol. Sept Sono diversi dai CB1 e CB2 Hanno spiccata attività psicoattiva GPCR ARRICCHISCONO IL CLAN DEI RECETTORI CANNABINOIDI … e chissà quanti altri ancora!

18 I Cannabinoidi La scoperta dei recettori per i cannabinoidi e dei loro ligandi lipidici endogeni (endocannabinoidi) ha fatto ipotizzare un enorme ed eccitante numero di applicazioni terapeutiche che potrebbero derivare dalla modulazione dellattività del Sistema Endocannabinoide: malattie del metabolismo dolore e infiammazione malattie del sistema nervoso centrale (schizofrenia, sclerosi multipla, ansietà, depressione) malattie cardiovascolari e respiratorie malattie oculari (glaucoma, degenerazioni retiniche, neuriti….) cancro malattie gastrointestinali ed epatiche malattie muscoloscheletriche e del sistema riproduttivo Pacher P, The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacotherapy, Pharmacol Rev, 2006

19 Recettori per i Cannabinoidi (CB1) Localizzazione Oculare dei CB1 Meccanismo dAzione Epitelio corneale Endotelio del segmento anteriore Canale di Schlemm Epitelio ciliare Muscolo ciliare Trabecolato Cellule Gangliari Retiniche Fotorecettori Potenziano la fotosensibilità Influenzano leccitabilità neuronale nel pathway visivo (modulando le correnti di Ca + e K + ) Modulano il rilascio di neurotrasmettitori dalle sinapsi del sistema visivo (essendo localizzati sulle terminazioni nervose dei fotorecettori) Straiker AJ, IOVS, 1999; Yazulla S, Vis Neurosci, 2000; Straiker A, J Neurophysiol, 2003; Stamer WD, Eur J Pharmacol, 2001

20 Cannabinoidi e Glaucoma Potenziali Effetti Biologici dei Cannabinoidi nellOcchio Porcella A, Eur J Neurosci, 2000; Porcella A, Eur J Neurosci, 2001; Jarvinen T, Pharmacol Ther, 2002; Stamer WD, Eur J Pharmacol, 2001; Chen J, Biochem Biophys Res Comm, 2005; Tomida I, Br J Ophthalmol, 2004 Ruolo Anti-ipertensivo La localizzazione dei recettori CB1 nei processi ciliari e nel trabecolato (le due strutture che primariamente contribuiscono alla regolazione della PIO) ha fatto ipotizzare un ruolo per I cannabinoidi nel controllo della PIO spiegando leffetto ipotensivo della marijuana Ruolo Neuroprotettivo La localizzazione dei recettori CB1 nella cellule gangliari retiniche ha fatto ipotizzare un ruolo dei cannabinoidi nella neuroprotezione

21 Gli Endocannabinoidi Sono molecole lipidiche endogene in grado di attivare i recettori dei cannabinoidi (agonisti), vari canali ionici ed altri targets molecolari Mechoulam R, Endocannabinoids, Eur J Pharmacol, 1998 I due prodotti più studiati sono: N-Arachidoniletanolammina o Anandamide (AEA) 2-Arachidonilglicerolo (2-AG)

22 Mechoulam R, Eur J Pharmacol, 1998; Di Marzo V, Biochim Biophys Acta, 1998; Sugiura T, Chem Phys Lip, 2000; Gli Endocannabinoidi 2-Arachidonilglicerolo (2-AG) È il più specifico ed abbondante agonista endogeno dei recettori CB1, CB2 e PPAR γ N-Arachidoniletanolammina o Anandamide (AEA) È più selettiva verso i recettori CB1 rispetto ai CB2 E attiva anche sui recettori PPARs α,γ e vanilloidi di tipo 1 (TRPY1: Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1)

23 Palmitoiletanolammide (PEA) È un analogo dellAnandamide PEAAEA Riduce lespressione di FAAH Agisce da substrato di FAAH in competizione con AEA Inibisce fino ad un massimo del 78% (con una pl 50 =5,3) la degradazione metabolica dellAEA mediata da FAAH Potenzia lattività neuroprotettiva dellAEA incrementandone laffinità per i recettori e inibendo la sua degradazione metabolica Di Marzo V, Biochem J, 2001; Jonsson KO, Br J Pharmacol 2001; Vandervoorde S, J Med Chem, 2003; Ben-Shabatet S Eur J Pharmacol, 1998; Mechoulam R, Eur J Pharmacol, 1998; Lambert DM, Curr Med Chem, 1999 ; Smart D, Br J Pharmacol, 2002; Re, G, Vet J, 2007 Gli Endocannabinoidi

24 I Recettori CB1 e gli Endocannabinoidi Un gran numero di evidenze sperimentali confermano lipotesi che i recettori CB1 e i loro agonisti giochino un ruolo nella regolazione della pressione intraoculare (PIO) e nella neuroprotezione: Pacher P, Pharmacol Rev, 2006 Crandall J, Ophtalmic Res, 2007 La neuroprotezione è unazione diretta o mediata dalleffetto ipotonizzante?

25 1. I recettori CB1 sono espressi nel corpo ciliare dei ratti, nellepitelio ciliare delluomo, nel muscolo ciliare, nei vasi del corpo ciliare, nel trabecolato, nel canale di Schlemm e nella retina di numerose specie Porcella A, Brain Res Mol Brain Res, 1998 Straiker A, PNAS, 1999 Porcella A, Eur J Neurosci, 2000 Stamer WD, Eur J Pharmacol, 2001 Straiker A, IOVS, 1999 Yazulla S, J Comp Neurol, 1999 Yazulla S, Vis Neurosci, 2000 I Recettori CB1 e gli Endocannabinoidi 1 1

26 I recettori CB1 oculari sono funzionalmente attivi in quanto i CB1 agonisti, applicati localmente, abbassano la PIO nelluomo e nellanimale ed i loro effetti possono essere annullati da antagonisti sintetici. Detti recettori sono altresì funzionalmente attivi nel trabecolato e nel muscolo ciliare Pate DW, Life Sci, 1998 Song ZH & Slowey CA, J Pharmacol Exp Ther, 2000 Porcella A, Eur J Neurosci, 2001 Chien FY, Arch Ophthalmol, 2003 Stumpff F, Exp Eye Res, 2005 Jarvinen T, Pharmacol Ther, 2002 Lograno MD & Romano MR, Eur J Pharmacol, 2004 I Recettori CB1 e gli Endocannabinoidi 2 2

27 Bisogno T, Arch Biochem Biophys, 1999 Straiker A, PNAS,1999 Straiker A, IOVS, 1999 Stamer WD, Eur J Pharmacol, 2001 Chen J, Biochem Biophys Res Commun, 2005 I Recettori CB1 e gli Endocannabinoidi 3 3 Gli endocannabinoidi si trovano nei tessuti oculari quali retina, corpo ciliare e coroide ed i livelli di AEA, 2-AG e PEA diminuiscono significativamente nei pazienti con glaucoma

28 Perché le concentrazioni degli endocannabinoidi diminuiscono nei pazienti glaucomatosi? Il metabolismo degli endocannabinoidi è rapido ed è ulteriormente accelerato nel glaucoma a causa della iperespressione di un enzima (FAAH, Fatty Acid Amide Hydrolase ) responsabile della loro degradazione. In particolare, lAEA viene idrolizzata per dare acido arachidonico ed etanolamina. in un modello animale Endocannabinoidi e Glaucoma AEA Acido Arachidonico + Etanolamina FAAH In un modello sperimentale animale di ischemia retinica da elevata PIO, la AEA si riduce (-75%) per degradazione favorita dallenzima FAAH iperespresso Nucci C, IOVS, 2007

29 Da Cravatt B., The Scripps Res Inst,2007 Fatty Acid Amide Hydrolase STRUTTURA DELLE FAAH

30 I livelli e lattività dell anandamide sono regolati principalmente in vivo da un singolo enzima degradativo (FAAH) FAAH determina il tono cannabonoide endogeno che modula nei mammiferi la percezione del dolore (sono possibili ulteriori effetti neuroregolatori) ATTIVITA DELLE FAAH E possibile che il controllo dellanandamide e delle amidi di acidi grassi correlate sia strettamente controllato da un singolo enzima? Cravatt et al. PNAS 2001

31 ATTIVITA DELLE FAAH Da Cravatt B., The Scripps Res Inst,2007

32 È evidente che un intervento sul sistema endocannabinoide attraverso il risparmio dell AEA o la riduzione nella sua degradazione metabolica diventa un target terapeutico Anandamide e Glaucoma Il nostro organismo produce una sostanza che possiamo definire un analogo dell AEA ad attività anti-infiammatoria e neuroprotettiva in grado di garantire il risparmio dell AEA.

33 È una molecola naturale originariamente isolata nella lecitina di soia e poi identificata come molecola endogena nella maggior parte dei tessuti di mammiferi La Palmitoiletanolammide (PEA) E stata riscontrata una significativa riduzione dei livelli di PEA a livello del corpo ciliare in occhi di pazienti affetti da glaucoma. corneairideretinacoroide normale glaucomatoso [PEA] pmol/g tessuto Chen J. Biochem Biophys Res Commun corpo ciliare

34 Lambert DM, The Palmitoylethanolamide Family: A New Class of Anti-inflammatory Agents, Curr Med Chem, 2002; La Palmitoiletanolammide (PEA) EFFETTO ANSIOLITICO EFFETTO ANTIDEPRESSIVO EFFETTO ANTINFIAMMATORIO Micale V., Mazzola C., Drago F. Endocannabinoids and psychopathology: The therapy inside. Pharmacol Res Nov;56(5):357-9 PEA regola la migrazione microgliale interagendo con recettori cannabinoido-simili.

35 PEA Inoltre, la PEA agisce indirettamente incrementando laffinità per i recettori (CB1 E PPAR α) o inibendo la degradazione metabolica di altri endocannabinoidi quali lanandamide. Fibranervosa Mastocita Vaso del microcircolo Palmitoiletanolammide (PEA) EFFETTO ANTINFIAMMATORIO Lambert DM, The Palmitoylethanolamide Family: A New Class of Anti-inflammatory Agents, Curr Med Chem, 2002; La Palmitoiletanolammide (PEA) PEA La PEA agisce da antagonista locale del danno (infiammazioni, traumi, > PIO) attraverso una down-regulation della degranulazione mastocitaria, mediata attraverso linterazione con i recettori CB2-like espressi dai mastociti attivati e dai sensori neuronali

36 Palmitoiletanolammide (PEA) EFFETTO ANTIPROLIFERATIVO La Palmitoiletanolammide (PEA) Fibranervosa Mastocita Vaso del microcircolo PEA facilita potentemente gli effetti antiproliferativi dellanandamide inibendo lespressione della FAAH. PEA facilita in maniera dose correlata leffetto inibitorio dellAEA sulla proliferazione indotta da NGF, senza indurre alcun effetto citostatico Di Marzo V. Biochem J. 2001). Anandamide, 2-AG e PEA in tessuti oculari postmortem (coroide, corpo ciliare, iride) di pazienti con retinopatia diabetica o degenerazione maculare legata alletà Matias I Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006

37 Casanova ML, J Clin Invest, 2003; Blazquez C, FASEB J, 2003; Ronco AM, Pharmacology, 2007 CANNABINOIDI E AMD I cannabinoidi e gli endocannabinoidi possono trovare applicazione nella terapia della AMD poiché in grado di intervenire su alcuni target patogenetici: Ossidazione Neovascolarizzazione I cannabinoidi e gli endocannabinoidi infatti: Presentano attività antiossidante Diminuiscono lespressione di fattori pro-angiogenetici (VEGF) e angiostatici (Angiopoietina-2) Inibiscono la produzione di marker di alterazione vascolare (Endotelina-1)

38 I cannabinoidi (e perciò possiamo ipotizzare anche gli endocannabinoidi) possono trovare applicazione nella terapia della retinopatia diabetica poiché possono ridurre i livelli di: - TNF-alfa - VEGF - Stress ossidativo - Molecole di adesione El-Remessy AB, Am J Pathol, 2006 Neurotossicità Infiammazione Rottura Barriera Emato-Retinica Sono altresì in grado di prevenire la morte delle cellule retiniche e la iperpermeabilità vascolare in retine diabetiche CANNABINOIDI E RETINOPATIA DIABETICA

39 ENDOCANNABINOIDI AMD E RETINOPATIA DIABETICA Anandamide, 2-AG e PEA in tessuti oculari postmortem (coroide, corpo ciliare, iride) di pazienti con retinopatia diabetica o degenerazione maculare legata alletà (Matias I Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006).Matias I PEA facilita potentemente gli effetti antiproliferativi dellanandamide inibendo lespressione della FAAH. PEA facilita in maniera dose correlata leffetto inibitorio dellAEA sulla proliferazione indotta da NGF, senza indurre alcun effetto citostatico (Di Marzo V Biochem J. 2001).Di Marzo V

40 RECENTI OSSERVAZIONI SUGLI ENDOCANNABINOIDI Livelli cerebrali di endocannabinoidi Protezione contro la neurotossicità da beta-amiloide Van der Stelt M. et al Cell Mol Life Science 2006 Ruolo neuroprotettivo degli endocannabinoidi in malattie neurodegenerative mediato da CB1 e CB2 (Alzheimer, S. di Huntington e Sclerosi Multipla) Ruolo neuroprotettivo degli endocannabinoidi in malattie neurodegenerative mediato da CB1 e CB2 (Alzheimer, S. di Huntington e Sclerosi Multipla) Micale V. Drago F. Pharmacol Res. 2007

41 RECENTI OSSERVAZIONI SUGLI ENDOCANNABINOIDI BIMATOPROST Contrattilità del muscolo ciliare nelluomo CB1 > Deflusso U.A. Rec. Prostanoidi Woodward DF Cardiovasc. Drug Rev Romano MR Invest. Ophthalmol. & Vis. Sc. 2007

42 STUDI CLINICI PROSPETTICI CONTROLLATI Palmitoiletanolammide (PEA) Attività ipotonizzante Attività neuroprotettiva Attività antiinfiammatoria

43 Palmitoiletanolammide (PEA) Protocolli di studio: -Ipertensione oculare -Glaucoma -AMD -Neuropatie ottiche STUDI CLINICI PROSPETTICI CONTROLLATI

44 Procedure informatiche che ci consentono di attuare -Protocolli standardizzati -Elaborazioni statitistiche in tempo reale

45 FARMACI DI ABUSO PRODOTTI TERAPEUTICI DATI SPERIMENTALISTUDI CLINICI CONCLUSIONI


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