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IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi Lo sviluppo di un farmaco: dal laboratorio al mercato.

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Presentazione sul tema: "IUSS 2008 - Dr. A. Orlandi Lo sviluppo di un farmaco: dal laboratorio al mercato."— Transcript della presentazione:

1 IUSS Dr. A. Orlandi Lo sviluppo di un farmaco: dal laboratorio al mercato

2 IUSS Dr. A. Orlandi Programma del corso Drug discovery: targets and receptors Target identification and validation Interazioni farmaco recettori Receptor and signal transduction Drug discovery: small and large molecules Irrational, rational, anti sense approach Vaccini, anticorpi, ormoni, citochine, gene therapy, cellule staminali

3 IUSS Dr. A. Orlandi Programma del corso Drug development: studi preclinici Farmacocinetica e farmacodinamica Tossicologia Sviluppo formulativo Drug development: studi clinici Definizione e considerazioni etiche Requisiti regolatori Ruolo degli enti regolatori Gene therapy

4 IUSS Dr. A. Orlandi Programma del corso Autorità regolatorie e loro documentazione Ruolo FDA, EMEA, Chinas State Drug Administration, Japans Ministry of Health Labour and Welfare ICH WHO Good manufacturing practice (GMP) Regulatory requirements, produzione di un farmaco Prospettive future

5 IUSS Dr. A. Orlandi Definizione di un farmaco secondo FDA An active ingredient that is intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or to affect the structure of any function of the human body, but does not include the intermediates used in the synthesis of such ingredient

6 IUSS Dr. A. Orlandi Alcuni dati Statistica: su 5000 molecole promettenti, 5 raggiungono la fase clinica, 1 sola il mercato! Da Pharmaceutical Research and Manufacturers of America Sviluppo di un farmaco: anni, costo 500 – 800 mln $

7 IUSS Dr. A. Orlandi Fattori economici

8 IUSS Dr. A. Orlandi Maggiori compagnie farmaceutiche da IMS World Review, 2003 CompagniaQuota di mercato Pfizer7,3% GSK7,1% Merck5,1% J&J4,6% Astra Zeneca4,6% Novartis4,0% BMS3,7% Aventis3,6% Roche3,1%

9 IUSS Dr. A. Orlandi Investimenti R&D di compagnie farmaceutiche americane AnnoUS $ billion

10 IUSS Dr. A. Orlandi Fasi dello sviluppo di un farmaco Drug discovery Targets & receptors -Genomics - rDNA - lab automation -Synthetic chemistry Drug development Farmacodinamica Farmacocinetica Tossicologia Sviluppo chimico Sviluppo farmaceutico Sviluppo analitico cGLP compliance Clinical Trials Studi clinici cGCP compliance Produzione cGMP compliance Immissione in commercio Requisiti regolatori

11 IUSS Dr. A. Orlandi Approcci alla discovery Irrational approach (hit or miss) Osservazione empirica (screening) degli effetti farmacologici di un grande numero di molecole. Si isola il composto che mostra gli effetti desiderati. Si determina la formula chimica e si ottimizzano le sue proprietà. Approccio tradizionale Rational approach Occorre la conoscenza tridimensionale della struttura del target coinvolto nella malattia. Le molecole sono disegnate in modo da poter interagire con il target e generare la risposta desiderata. Approccio emergente

12 IUSS Dr. A. Orlandi Approcci alla discovery Antisense drugs Prevede che si modifichino gli oligonucleotidi che si legano al DNA o RNA in modo da bloccare i meccanismi di trascrizione (DNA) o di traslazione (RNA) implicati nella malattia Gene therapy Si inserisce nell organismo del malato o il gene mancante o il gene non correttamente funzionante con l obiettivo di influire sul decorso della malattia o permettere la sintesi di proteine ed enzimi mancanti. Approccio condizionato dal dibattito etico e regolatorio

13 IUSS Dr. A. Orlandi Approcci alla discovery Biologics Applicato a molecole protein based come gli anticorpi monoclonali, le citochine, i vaccini. La discovery parte dalla comprensione del meccanismo biologico responsabile della malattia. La produzione su scala industriale si basa sulle tecnologie del DNA ricombinante Stem cell therapy Approccio che fornisce un alternativa al trapianto di organi e la prospettiva di una minor incidenza di crisi di rigetto. Area molto severamente disciplinata dagli enti regolatori

14 IUSS Dr. A. Orlandi Nuove tecnologie Micro array for disease target identification High throughput screening Combinatorial chemistry Structure-Activity relationships: X-ray, NMR, computational chemistry Bioinformatics: data mining Recombinant DNA technologies

15 IUSS Dr. A. Orlandi Fasi dello sviluppo di un farmaco Drug discovery Targets & receptors Small molecules drugs Large molecules Drug development Farmacodinamica Farmacocinetica Tossicologia Sviluppo chimico Sviluppo farmaceutico Sviluppo analitico cGLP compliance Clinical Trials Studi clinici cGCP compliance Produzione cGMP compliance Immissione in commercio Requisiti regolatori

16 IUSS Dr. A. Orlandi Targets and receptors Definire i medical needs Identificare e validare targets/recettori coinvolti nel processo che genera la malattia Ricercare lead compounds che interagiscono con il target Ottimizzare il lead per generare un potenziale farmaco Fase di drug development

17 IUSS Dr. A. Orlandi Medical needs Potenziale di mercato Brevetti, proprietà intellettuale Prodotti/ricerche concorrenti Status regolatorio Competenze interne

18 IUSS Dr. A. Orlandi Classi terapeutiche e vendite da IMS World Review 2002

19 IUSS Dr. A. Orlandi Targets and receptors Definire i medical needs Identificare e validare targets/recettori coinvolti nel processo che genera la malattia Ricercare lead compounds che interagiscono con il target Ottimizzare il lead per generare un potenziale farmaco Fase di drug development

20 IUSS Dr. A. Orlandi Target Identification Human Genome Project : di basi compongono DNA umano 30,000 – 40,000 geni codificano proteine (alcune migliaia) I target sono spesso proteine o oligoproteine Ad oggi solo circa 500 proteine sono state identificate come target farmaceutici Ruolo chiave di proteomica e genomica nel prossimo futuro per farmaci più specifici (meno tossici) e con un maggiore indice terapeutico

21 IUSS Dr. A. Orlandi Esempi Ruolo della proteina p53 nei tumori La p53 regola l apoptosi cellulare Nella crescita tumorale, il gene che codifica la p53 è mutato e pertanto la proteina prodotta non è più in grado di determinare l apoptosi Fibrosi cistica Malattia ereditaria causata dall assenza della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Trans membrane Conductance Regulator) necessaria per trasportare ioni Cl - attraverso la membrana cellulare A livello molecolare, il gene che codifica la CFTR è mutato e la proteina generata non assolve il suo compito

22 IUSS Dr. A. Orlandi Target Identification Tecniche attualmente in uso Radioligand binding DNA microarrays Expressed sequence and in silico methods

23 IUSS Dr. A. Orlandi Radioligand binding Al tessuto contenente il target si aggiunge una quantità nota di leganti radiomarcati Complesso target/legante marcato è separato per filtrazione o centrif., seguito da lavaggi con buffers freddi per rimuovere legante libero Tecniche di scintillazione permettono di misurare la quantità di legante coordinato Il complesso target/legante viene isolato e sequenziato Il target viene clonato e studiato

24 IUSS Dr. A. Orlandi Target Identification Tecniche attualmente in uso Radioligand binding DNA microarrays Expressed sequence and in silico methods

25 IUSS Dr. A. Orlandi DNA micro array In un micro array DNA è stampato su un supporto solido Si ottengono due campioni di cellule ammalate e sane Si estrae mRNA e si genera cDNA (complementare) Si legano sequenze fluorescenti: verdi per cellule sane, rosse per malate Hybridisation probing Immagine flourescente scanner (laser) Comparazione intensità e rapporto di fluorescenza rossa e verde. Ottenimento dei livelli di espressione dei geni nei 2 tipi di cellule. Il target è identificato

26 IUSS Dr. A. Orlandi DNA micro array

27 IUSS Dr. A. Orlandi Target Identification Tecniche attualmente in uso Radioligand binding DNA micro arrays Expressed sequence and in silico methods

28 IUSS Dr. A. Orlandi Expressed Sequence Tags (ESTs) and in silico models ESTs: Expressed Sequence Tags. Sequenze di nucleotidi di cDNA con coppie di basi. Sono parte del DNA che codifica le proteine Il sequenziamento dei ESTs permette di ottenere rapidamente informazioni sui geni che codificano proteine e quindi attribuire una funzione per ciascun gene del genoma La sequenza dei nucleotidi è ottenuta in silico ovvero interrogando potenti data bases con strutture di proteine e misurando il grado di sovrapposizione con criteri stringenti


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