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Modulazione della permeabilità intestinale XXIII ciclo Corso di Dottorato in Medicina Materno-Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dellEducazione, Perinatologia.

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Presentazione sul tema: "Modulazione della permeabilità intestinale XXIII ciclo Corso di Dottorato in Medicina Materno-Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dellEducazione, Perinatologia."— Transcript della presentazione:

1 Modulazione della permeabilità intestinale XXIII ciclo Corso di Dottorato in Medicina Materno-Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dellEducazione, Perinatologia Dottoranda: Luigina De Leo Tutore: Dr. Tarcisio Not Relazione II anno

2 Il problema della PERMEABILITA INTESTINALE PERMEABILITA INTESTINALE TIGHT JUNCTIONS (TJ) BARRIERA GASTRO-INTESTINALE VIA PARACELLULARE limitata somministrazione per via orale Questa doppia attivazione porta ad unaumentata permeabilità intestinale pre-HP2 attiva il recettore EGF attraverso lattivazione di PAR2 Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions,as prahaptoglobin-2. PNAS, 2009 Tripathi et al. Le TJ sono soggette a modulazione dinamica da diversi agenti: AT1002

3 Lesapeptide AT1002 esapeptide sintetico H-FCIGRL-OH capace di modulare il trasporto paracellulare STUDIO in vivo di tale esapeptide per valutare la sua azione sulla via paracellulare e la permeabilità intestinale attraverso il test Lac/Rha OBIETTIVI INIZIALI 1)determinare le concentrazioni di peptide efficaci nella modulazione della via paracellulare 2)studiare lazione del peptide a livello cinetico

4 obiettivo 1 Effetto delle diverse concentrazionidi peptide sulla permeablità intestinale agli zuccheri lattulosio- ramnosio (Lac/Rha) Minima concentrazione efficace 12,5x10 -3 mg/kg Massima concentrazione efficace 12,8 mg/kg [peptide mg/kg] [Lac/Rha] Risultati obiettivo 2 [Lac/Rha] tempo cut off Pep 0,2 mg/kg Pep 12,5x10 -3 mg/kg Pep 0,8 mg/kg Cinetica del peptide Il peptide rende accessibile la via paracellulare dopo 1 h e la mantiene tale per 4 h. The Active Zot Domain (aa ) Increases ZO-1 and Myosin 1 Serine/Threonine Phosphorylation, Alters Interaction Between ZO-1 and its Binding Partners, and Induces Tight Junction Disassembly through PAR2 Activation. (JBC submitted, 2009) Goldblum SE, Rai U, Tripathi A, Thakar M, Watts T, De Leo L, Di Toro N, Not T, Hollenberg M, Fasano A

5 Passo successivo Usare il peptide AT1002 per la somministrazione orale di farmaci normalmente non somministrabili per tale via Aminoglicoside TOBRAMICINA PIANO SPERIMENTALE - topi Balb/c a digiuno (2 ore) - somministrazione di: - tobramicina IM - tobramicina os - peptide - peptide (t0) + tobramicina dopo 1h (t1) -prelievo di sangue dopo -15,30,60,120 OS: H 2 O T0+ Tobra 50 mg/kg T60 OS: Pep 2 mg/kg T0+ Tobra 50 mg/kg T60 IM: Tobra 10 mg/kg La tobramicina somministrata per os oltrepassa la barriera gastro-intestinale!! Dato contrastante con la letteratura

6 Come si spiega? IPOTESI: DIGIUNO e PERMEABILITA Possono essere in relazione? In condizioni di digiuno, a 15 minuti dalla somministrazione: - il farmaco si ritrova nel plasma in concentrazioni terapeutiche (C max 7.8 µg/ml); - la biodisponibilità del farmaco è del 12.4% (vs 0.48% in condizioni di non digiuno) Piano Sperimentale topi Balb/c a digiuno prolungato (12 ore) e non somministrazione tobramicina os prelievo di sangue a 15, 30, 60 e 120 Test della permeabilità intestinale topi Balb/c a digiuno prolungato (12 ore) e non somministrazione degli zuccheri lattulosio e ramnosio prelievo di sangue a 60 Il digiuno prolungato è in grado di modulare la permeabilità intestinale.

7 Il digiuno modula la permeabilità intestinale in maniera reversibile Valutazione della reversibilità di tale effetto indotto dal digiuno Fast increases tobramicin oral absorption in mice. (Antimicrob Agents Chemother submitted, 2009) De Leo L, Di Toro N, Decorti G, Malusà N, Ventura A, Not T.


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