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Modulazione della permeabilità intestinale mediante peptidi derivati dalla seconda tossina colerica XXIII ciclo Corso di Dottorato in Medicina Materno-Infantile,

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Presentazione sul tema: "Modulazione della permeabilità intestinale mediante peptidi derivati dalla seconda tossina colerica XXIII ciclo Corso di Dottorato in Medicina Materno-Infantile,"— Transcript della presentazione:

1 Modulazione della permeabilità intestinale mediante peptidi derivati dalla seconda tossina colerica XXIII ciclo Corso di Dottorato in Medicina Materno-Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dellEducazione, Perinatologia DOTTORANDA: Luigina De Leo TUTORE: dott.Tarcisio Not Relazione I anno

2 Il problema della PERMEABILITA INTESTINALE PERMEABILITA INTESTINALE TIGHT JUNCTIONS (TJ) BARRIERA GASTRO-INTESTINALE VIA PARACELLULARE limitata somministrazione per via orale MA Le TJ sono soggette a modulazione dinamica da diversi agenti

3 Dalla ZOT allesapeptide AT1002 Zonula occludens toxin (Zot): proteina di 44.8 KDa localizzata nellenvelope cellulare di Vibrio cholerae capace di aprire le TJ tra le cellule e consentire il trasporto paracellulare di diversi farmaci in maniera reversibile e senza effetti tossici Delta G (ΔG): frammento (12KDa) biologicamente attivo di Zot AT1002: esapeptide sintetico H-FCIGRL-OH isolato dal frammento attivo di ΔG conserva la capacità di modulare il trasporto paracellulare Studio in vivo di tale esapeptide per valutare la sua azione sulla via paracellulare e la permeabilità intestinale

4 Piano sperimentale modello utilizzato: topi Balb/c 6-7 settimane tipologia di esperimento: - co-somministrazione per via orale del peptide a diverse concentrazioni e degli zuccheri lattulosio/ramnosio - prelievi di sangue in tempi diversi per valutare il passagio degli zuccheri attraverso la via paracellulare (analisi HPLC) Obiettivi dello studio 1)determinare le concentrazioni di peptide efficaci nella modulazione della via paracellulare 2)studiare lazione del peptide a livello cinetico

5 Risultati – obiettivo 1 Effetto delle diverse concentrazioni di peptide sulla permeablità intestinale agli zuccheri lattulosio-ramnosio (Lac/Rha) [peptide mg/kg] [Lac/Rha] Minima concentrazione efficace 12,5x10 -3 mg/kg Massima concentrazione efficace 12,8 mg/kg

6 Risultati – obiettivo 2 tempo Lac/Rha Cinetica del peptide cut off Pep 0,2 mg/kg Pep 12,5x10 -3 mg/kg Pep 0,8 mg/kg Il peptide raggiunge la massima efficacia dopo 1 h dalla somministrazione e si mantiene per 4 h. Il peptide rende accessibile la via paracellulare dopo 1 h e la mantiene tale per 4 h.

7 …nuove idee Usare il peptide AT1002 per la somministrazione orale di farmaci normalmente non somministrabili per tale via TOBRAMICINA aminoglicoside somministrato per via parenterale efficace contro Pseudomonas aeruginosa OBIETTIVO: rendere accessibile la via paracellulare per la somministrazione dellaminoglicoside tobramicina PIANO SPERIMENTALE - topi Balb/c - somministrazione di: - tobramicina IM - tobramicina os - peptide - peptide (t0) + tobramicina dopo 1h (t1) - prelievo di sangue dopo 15,30,60,120

8 Risultati preliminari La tobramicina somministrata: - da sola per via orale viene ritrovata in circolo in concentrazioni minime - dopo 1 h dal peptide riesce a superare la barriera GI a 30 dalla soministrazione elevata concentrazione di tobra in circolo μg/ml tempo

9 Prospettive future ulteriori esperimenti per confermare e rafforzare il risultato ottenuto sulla somministrazione della tobramicina per os; estendere lo studio agli altri aminoglicosidi per renderli somministrabili per via orale grazie allazione del peptide sulla permeabilità intestinale; sfruttare lazione del peptide per poter modulare e utilizzare opportunamente la via paracellulare fino ad ora inaccessibile


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