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EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD) Dottoranda: Marcuzzi AnnalisaTutore: dott. Tommasini.

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1 EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD) Dottoranda: Marcuzzi AnnalisaTutore: dott. Tommasini Alberto XXII CICLO Corso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dellEducazione, Perinatologia Relazione I anno

2 Difetto di mevalonato chinasi (HIDS/MA)

3 Che cosa causa linfiammazione nella HIDS/MA? MVK deficienza ??? Infiammazione

4 Possibili cause dei sintomi associati al difetto genetico (MVK): Accumulo prodotti a monte dellMVK Carenza dei prodotti a valle di MVK

5 Comprendere la patogenesi molecolare della sindrome autoinfiammatoria associata a difetti della mevalonato chinasi SCOPO DEL LAVORO Modello in vivo

6 Modello murino Obiettivi Set-up modello infiammazione sistemica: I stimolo: aminobifosfonati (N-BP) II stimolo: LPS/MDP Verificare efficacia su tale modello dellazione degli isoprenoidi naturali: –GOH –GGOH –FOH

7 MEVALONATE PATHWAY Geraniol (GOH)Farnesol (FOH) Geranylgeraniol (GGOH) X X MKD Mouse model

8 Infiammazione: parametri analizzati nel modello murino SAA (Siero Amiloide A); PEC (Cellule essudato peritoneale); IL-1β (Interleuchina 1 beta).

9 231 NBPLPS/MDP SAA PEC IL1 GOH GGOH FOH 023 day 1 NBPLPS/MDP

10 RISULTATI

11 SAA (µg/ml) PEC (x10 4 cell) IL-1β (pg/ml) Modello infiammazione sistemica

12 SAA (µg/ml) PEC (x10 4 cell) IL-1β (pg/ml) Untreated+ GOHUntreated+ GOH GOH

13 Untreated GGOH EFFETTO GGOH SAA (µg/ml) PEC (x10 4 cell) IL-1β (pg/ml)

14 EFFETTO FOH Untreated FOH SAA (µg/ml) PEC (x10 4 cell) IL-1β (pg/ml)

15 CONCLUSIONI Il modello riproduce la malattia: diminuita soglia infiammatoria legata ad un difetto nel metabolismo dellacido mevalonico Si possono misurare i parametri ed ottenere la inducibilità delle crisi Lefficacia degli isoprenoidi esogeni è strettamente legata al timing della loro somministrazione

16 Prospettive Future Studio in parallelo in vivo/vitro su effetto statine (azione pro o anti- infiammatoria?!) Ipotesi doppio blocco della via metabolica del colesterolo; Valutare altri composti a valle del blocco per eventuale capacità anti-infiammatoria (dolicolo, ubichinone).


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