ACCRESCIMENTO NON NEOPLASTICO Esso e’ caratterizzato dalla distrettualita’ e possibilita’ di reversione al cessare dello stimolo: - Ipertrofia - Iperplasia.

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1 ACCRESCIMENTO NON NEOPLASTICO Esso e’ caratterizzato dalla distrettualita’ e possibilita’ di reversione al cessare dello stimolo: - Ipertrofia - Iperplasia (Rudolf Virchow)

2 Tumori: una guerra, da 5000 anni 3000 aC
Tumori: una guerra, da 5000 anni aC. Papiro Edwin Smith: il cancro della mammella Ippocrate ( aC ) descrisse diversi tipi di tumore con la parola greca carcinos (granchio) Terapie: Erodoto: Atossa, Regina di Persia (figlia di Ciro il Grande, moglie di Cambise e Dario), che dopo essersi nascosto il seno malato nelle bende, ordina ad uno schiavo di amputare il seno malato con un coltello. 500 aC Angelina Jolie, 2013 dC

3 Italia oggi: cause di decesso/anno ~ cardiovascolare, ~ tumori : carcinoma del polmone , colon-retto , mammella , stomaco , collegati al sistema immunitario

4 John Bennet, Un caso di “suppurazione del sangue” -il caso di un operaio, 28 anni. Da 20 mesi spossatezza. Poi, giugno 1840, un rigonfiamento (“tumore”) nella parte sx dell’addome (> milza), che cresce, e si arresta dopo 4 mesi. Incontra Bennet. Passa qualche settimana: febbre, emorragie improvvise, forti dolori addominali, a intervalli sempre più brevi. Compaiono “tumori” alle ascelle, inguine, collo. Terapia: purganti e sanguisughe. Bennet all’autopsia trova un’enorme quantità di globuli bianchi nel sangue. Pus! Infezione, che ha portato a morte il paziente! Ma sorgente del pus? Allora, era il sangue che spontaneamente si era trasformato in pus..

5 R. Virchow, 1840. Il caso della cuoca
R. Virchow, Il caso della cuoca. - un caso analogo a quello di Bennet. Milza ingrossata da un’enorme quantità di leucociti, sangue pieno di leucociti, con insorgenza molto lenta. Per R.W. il caso del “sangue bianco” > 1847 “leucemia”. Michael Anton Biermer (studente di Virchow), 1860: Maria Speyer. Bambina di 5 anni. Diventata improvvisamente apatica a scuola e comparsa di lividi. Biermer la incontra. La mattina dopo febbre e torcicollo. Striscio di sangue: milioni di cellule leucemiche. La bambina è in preda a torpore. Il giorno dopo vomito di sangue rosso vivo e coma. La sera stessa muore.

6 LA MALATTIA DEL SANGUE BIANCO R. W
LA MALATTIA DEL SANGUE BIANCO R.W. identifica nei “tumori” dei tessuti, ognuno diverso dagli altri, una unità: nella sua ricerca di una teoria cellulare nella patologia > “iperplasia patologica, incontrollata”, quindi ben diversa da una vera iperplasia > oggi: “neoplasia”. E mentre i seguaci di Bennet trovavano immaginari microrganismi nel sangue bianco, leucemico, negli anni ‘80 del XIX secolo, altri, basandosi su R. Virchow, videro nella patologia del “sangue bianco” una “neoplasia” nel senso di R.W.

7 Negli anni di fine ‘800 nasceva la distinzione di una - leucemia “acuta” (febbre, improvvise emorragie, rapidissima crescita cellulare) - leucemia “cronica” (indolente, con lento soffocamento di milza e midollo) in ogni caso una proliferazione incontrollata di un tipo cellulare, i linfociti, che soffoca le altre componenti del sangue: scompaiono le piastrine > lividi, scompaiono i globuli rossi (cefalea da carenza di ossigeno).

8 E nella leucemia “acuta”, ai primi del ‘900 si identificarono due gruppi: - La leucemia mieloide acuta (di derivazione dalle cellule mieloidi) - La leucemia linfoblastica acuta ( di derivazione dalle cellule linfoidi immature) . Tipica del bambino, rapida e letale (il caso di Maria Speyer) mentre se il quadro si originava dalle cellule linfoidi mature si parlò di linfomi. L’esito di una leucemia risultava comunque fatale .. (né radiazioni, né chirurgia possibile:unici approcci nella prima metà del ‘900) (Sydney Farber, New England Journal of Medicine, 1948: Temporary remissions of Acute Leukemia in children produced by folic acid antagonist, aminopterin)

9 NEOPLASIA (crescita nuova, incontrollata, di Rudolf Virchow) Insieme di una popolazione di cellule somatiche di origine monoclonale che ha subito una serie di peculiari modificazioni genetiche (trasformazione neoplastica) che la portano all’ acquisizione della capacità alla proliferazione autonoma. Essa e’ (almeno teoricamente) illimitata e consegue alla perdita della dipendenza dai meccanismi che controllano la moltiplicazione. Possono essere colpiti molteplici e diversi siti genomici. Puo’ interessare qualunque citotipo (> diversi tipi di tumori)

10 CARATTERISTICHE DI CRESCITA Complesso di malattie: in comune: crescita cellulare abnorme per alterazione dei circuiti genetici che controllano la divisione e la morte cellulare. Crescita illimitata Non distrettuale In vitro: non dipendenza o scarsa dipendenza da siero.

11 TUMORE e NEOPLASIA Tumefazione
TUMORE e NEOPLASIA Tumefazione. Aspetto macroscopico di una massa rilevata nel sito di origine. Di per sé non sinonimo di neoplasia. Comunemente esso si definisce con il concetto di neoplasia: cellule con nuove caratteristiche.

12 TUMORE e NEOPLASIA Comunemente esso si definisce con il concetto di neoplasia: cellule con nuove caratteristiche. Origine monoclonale, anche se la popolazione e’ eterogenea: fenomeni mutazionali cambiamenti di espressione fenomeni selettivi nella crescita (neoplasia come entita’ cellulare dinamica, in continua evoluzione)

13 CANCRO Da Cancer: granchio
CANCRO Da Cancer: granchio. Sono le chele del crostaceo: propaggini che partono da un corpo centrale per avvinghiare cio’ che lo circonda (infiltrazione e invasione dei tessuti limitrofi). E’ la caratteristica dei tumori maligni epiteliali.

14 TUMORI BENIGNI Sviluppo di tipo espansivo
TUMORI BENIGNI Sviluppo di tipo espansivo. Se di origine dall’ epitelio ghiandolare (adenomi) sono avviluppati da una capsula di tessuto connetivo fibroso che lo delimita. Mantengono la maggior parte delle caratteristiche morfologiche e funzionali delle corrispondenti cellule normali. Non invadono. Non infiltrano. Non recidivano se escissi. Non danno metastasi (autotrapianto a distanza) Non danno cachessia. La citoarchitettura e’ abbastanza conservata. E’ neoformazione locale.

15 TUMORI BENIGNI Patologia da tumore benigno: da compressione (atrofia tessuti circostanti). Es. T. benigno dell’ ipofisi > compressione del chiasma ottico da iperfunzione

16 TUMORI MALIGNI Il fenotipo e’ diverso da quello di origine, sia da un punto di vista morfologico che funzionale > atipie morfologiche. Se anaplastico: impossibile risalire al citotipo di origine. E’ infiltrativo: es., se epiteliale, non rispetta il confine della membrana basale > nel derma forma focolai; supera pareti dei capillari e dei vasi linfatici > emboli neoplastici > diffusione metastatica. Recidiva e dà cachessia: progressivo e rapido decadimento dell’ organismo, perdita ponderale massiccia, astenia e apatia; edemi (per squilibri metabolici, ipoalbuminemia) e anemia. Cachectina.

17 TUMORI BENIGNI E BENIGNI Un tumore benigno puo’ evolvere in maligno
TUMORI BENIGNI E BENIGNI Un tumore benigno puo’ evolvere in maligno. Distinzione benigno/maligno, comportamento biologico di un tumore: esame morfologico e immunoistochimico del tessuto da campioni bioptici o su frammenti di materiale operatorio.

18 CLASSIFICAZIONE Esistono alcune centinaia di tipi diversi
CLASSIFICAZIONE Esistono alcune centinaia di tipi diversi. Quadri microscopici differenti circa Criteri: istogenetico (di derivazione epiteliale, connettivale,..) Vi sono eccezioni: - c. morfofunzionale : APUDomi (da Amine Precursor Uptake Decarboxilase): da elementi endocrini del sistema gastrointestinale, sintetizzanti DOPA e 5-HT. - c. dall’ Autore: Morbo di Hodgkin, tumore di Wilms..

19 CLASSIFICAZIONE - “oma”: tumore (benigno o maligno), dal citotipo o tessuto di origine: benigno: fibroma (dal connettivo fibroso) adenoma (dall’ epitelio ghiandolare) maligno: epitelioma (dall’ epitelio) sarcoma (dal connettivo)

20 GRADAZIONE e STADIAZIONE A scopo diagnostico, prognostico e terapeutico sono stati sviluppati i criteri di gradazione e stadiazione.

21 GRADAZIONE Si stabilisce dall’ aspetto microscopico al fine di stabilire il grado di anaplasia, cioe’ di sdifferenziazione. I grado: tumore ben differenziato IV grado: tumore molto sdifferenziato o anaplastico Es. Carcinoma mammario: I grado: 80% di sopravvivenza a 5 anni IV grado: 20% di sopravvivenza a 5 anni.

22 STADIAZIONE Si stabilisce dall’ estensione del processo tumorale
STADIAZIONE Si stabilisce dall’ estensione del processo tumorale. Si utilizza il sistema TNM. T (1-4): estensione del tumore Tis: tumore in situ N(0-4): grado di coinvolgimento dei linfonodi regionali M(0-1): metastasi SI/NO

23 LESIONI PRECANCEROSE e DISPLASIA Cheloidi e leucoplachia
LESIONI PRECANCEROSE e DISPLASIA Cheloidi e leucoplachia. Displasia: alterazione delle dimensioni, aspetto e organizzazione delle cellule differenziate in quel tessuto. Es. cellule della cavita’ vaginale. PAP test per la prevenzione del cancro della cervice uterina. CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) 1,2,3. Cis. La membrana basale non viene superata ASCUS. ASC-US. ASC-H LSIL. HSIL

24

25 Lesione displastica di alto grado

26 Metaplasia

27 N

28 N

29 Metaplasia

30 ASC-US/LSIL

31 H-SIL

32 HSIL

33 HPV !: Cancro della Cervice Uterina

34 ONCOGENI E GENI ONCOSOPPRESSORI (ANTIONCOGENI) La scoperta degli oncogeni e dei geni oncosoppressori ha confermato al di là di ogni dubbio che il cancro e’ causato da alterazioni geniche, presentate in un clone cellulare. Genesi dei Tumori 1) Alterazione a livello di uno o piu’ oncogeni 2) Instabilità genomica 3) Selezione Darwiniana

35 ONCOGENI E ANTIONCOGENI Sono piu’ di 100, e molti rimangono ancora da identificare. L’azione di molti e’ ancora sconosciuta, e sovente in interazione reciproca tra loro. Si ritiene comunque che essi agiscono sulle sequenze di segnali che controllano, modulando positivamente o negativamente, il ciclo cellulare o i programmi di differenziazione.

36 ONCOGENI Geni codificanti proteine, la cui funzione abnorme e’ responsabile della trasformazione cellulare e della progressione neoplastica. Generalmente corrispondono a segnali proliferativi positivi, se negativi > antioncogeni o oncosoppressori.

37 ONCOGENI Scoperti nei retrovirus e quindi nei tumori umani non di origine virale, sono stati poi dimostrati presenti in forma fisiologica nelle cellule normali (dove prendono il nome di protooncogeni).

38 ONCOGENI E’ dalla loro abnorme attivazione (es
ONCOGENI E’ dalla loro abnorme attivazione (es. mutazione indotta da radiazioni, virus, cancerogeni chimici, o spontaneamente) che i prodotti codificati inducono quelle peculiarita’ biologiche caratteristiche delle cellule maligne.

39 ANTIONCOGENI o GENI SOPPRESSORI DEL CANCRO Geni che modulano negativamente l’ espressione dei segnali proliferativi , e quindi dei protooncogeni. La loro assenza porta all’ abnorme espressione dei protooncogeni (>oncogeni) o, comunque, alla rimozione dei segnali negativi per la proliferazione. Sono caratteristici dei quadri di familiarita’ ed ereditarieta’ del rischio tumorale.

40 ANTIONCOGENI o GENI SOPPRESSORI DEL CANCRO P110 RB-1 la sua delezione e’ causa di retinoblastoma (proteina DNA-binding quale fattore di trascrizione negativo) p53: Inattivata da virus (papilloma, HPV 16/18). Ne esistono forme mutate che si legano alla forma normale inattivandola. Coinvolta nel 50% dei tumori umani.

41 Quando un Protooncogene diventa un ONCOGENE: A) ABNORME ATTIVAZIONE 1)quantitativamente abnorme. 2) inappropriata fuori luogo 3) inappropriata fuori tempo 4) abnorme per mutazione

42 ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 1)quantitativamente abnorme. Es
ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 1)quantitativamente abnorme. Es. eccessiva espressione della tirosinchinasi p60src

43 ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 2)inappropriata fuori luogo
ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 2)inappropriata fuori luogo. La proteina viene espressa in un tessuto in cui di solito essa e’ assente. Le cellule esibiscono impropriamente recettori o producono fattori di crescita (oncogene sis/PDGF) impropri per quel tipo di cellule, cosicche’ essa diventa bersaglio improprio o attrice di una stimolazione autocrina.

44 ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 3)inappropriata fuori tempo
ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 3)inappropriata fuori tempo. Espressione di una proteina che dovrebbe essere normalmente espressa in periodi particolari, della vita embrionale o in processi riparativi. L’ attivazione di geni della morfogenesi (oncogene rel) innesca una impropria cascata di attivazione di altri geni (presenza di antigeni carcino-embrionali, alfa-fetoproteina).

45 ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 4) abnorme per mutazione
ONCOGENI: ABNORME ATTIVAZIONE 4) abnorme per mutazione. Per mutazione puntiforme: es. il gene ras. La p21ras a causa della sostituzione di 2 AA (12 e 59) presenti nel sito di legame per il GTP, acquista una maggiore affinita’ per il GTP > eccessivo segnale in senso proliferativo. Per mutazione da delezione parziale. Vengono persi i domini di modulazione negativa. Es l’ oncogene erb.B: recettore troncato, liberamente solubile nel citosol, di cui rimane solo il dominio catalitico tirosin-chinasico > l’attivazione diventa costitutiva e il recettore non puo’ essere disattivato.

46 B) ONCOGENI E E ANTIONCOGENI: ESEMPI DI MECCANISMI MOLECOLARI DI ATTIVAZIONE E DI INATTIVAZIONE 1) alterazione delle sequenze esoniche del gene stesso 2) fenomeni di amplificazione genica (polisomie: trisomie 6,8,18,21; HSR o homogenously staining regions : centinaia di copie di N-myc – nel neuroblastoma; DMs – double minutes, cioè materiale genomico extra-cromosomico) 3) i meccanismi di regolazione dell’ espressione di un gene - un nuovo promoter o un nuovo enhancer portato da un virus, o da un’alterazione cromosomica - traslocazione o inversione- siti fragili: locus bcr (break point cluster region) in 22q12. - alterazione di microRNA regolatori

47 C) GENI COINVOLTI NELLA PROGRESSIONE TUMORALE - oncogeni: segnali positivi per la proliferazione - oncosoppressori o antioncogeni: segnali negativi per la proliferazione - geni coinvolti nell’ apoptosi. bcl-2: protegge dall’ apoptosi. Attivato nel 70% dei linfomi follicolari e 20% dei linfomi diffusi, oltre al K cutaneo, intestinale e polmonare. - geni coinvolti nella differenziazione - geni coinvolti nella relazione con il microambiente Contribuiscono alla rapida crescita del tumore, all’ invasione o alla metastatizzazione o alla perdita della differenziazione. - sequenze regolatrici

48 D) Vie della tumorigenesi - Per ogni tumore, in genere, alcuni tra un centinaio di differenti geni possono essere coinvolti. Raggruppabili in tutti i tumori in SETTE vie identificate: - WNT - Hedgehog - Transforming growth factor-Beta - Canali del Calcio - Mitogen-activated protein Kinase (MAPK) - Cell cycling - Apoptosi

49 Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica In vitro:immortali perdita della inibizione da contatto (perdita della inibizione della crescita da densita’). Le cellule normali in vitro esibiscono le seguenti caratteristiche: moltiplicazione limitata nel tempo (30-50 generazioni max.), perdita della mobilita’ e dell’ attivita’ moltiplicativa una volta che esse giungono in contatto tra loro cosi’ da formare un singolo mostrato, necessita’ di fattori di crescita per la loro moltiplicazione e sopravvivenza (supplementati con siero fetale di vitello). Le cellule tumorali risultano immortali (linee cellulari), non presentano l’inibizione da contatto, accavallandosi le une sulle altre, con formazione di tipici ciuffi, non hanno dipendenza (o molto poca) da siero.

50 Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica La produzione autocrina di fattori dicrescita (o di sostanze fortemente omologhe) – prodotti da oncogeni – ne e’ la base interpretativa, insieme a modifiche della superficie cellulare (le cellule tumorali esposte ad emimolecole di una lectina vegetale – concanavalina A, legantesi a specifici recettori non piu’ mascherati come nella cellula normale – riacquistano l’ inibizione da contatto).

51 Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica modificazioni dell' adesivita' intercellulare: riduzione dell' adesivita' omotipica, aumento adesivita' eterotipica - diminuizione dell' adesivita' omotipica per aumento negativizzazione della superficie (per > gruppi carbossilici dell' acido sialico e > gruppi fosfolipidici) e per riduzione quantita' ioni calcio - ridotta o alterata espressione di CAM omofiliche

52 CAM (Cell-cell adhesion molecules): glicoproteine mobili transmembranacee, emergenti dalla superficie della cellula, e interagenti in sede intracitoplasmatica con proteine cellulari superfamiglie delle integrine: calcio-dipendenti, eterodimeriche -catene alfa e beta - interagiscono con le proteine della matrice extra- cellulare: - VLA, FNR, VNR, LMR o tra cellule: LFA-1 leucocitarie con l'endotelio ( con le IgCAM: ICAM-1 e ICAM-2) superfamiglia delle immunoglobuline-like: IgCAM: citoadesione omofilica ed eterofilica, calcio indipendenti specifiche per il riconoscimento della superficie cellulare - N-CAM, MAG (myelin associated glycoprotein); ICAM-1, ICAM-2, VCAM; CEA, CD2, LFA-3, Contattina,… famiglia delle caderine: citoadesione omofilica, calciodipendenti, costituite da 3-5 unita' ripetitive di 100 AA. Uvomorulina o E-caderina, Desmogleina, L-CAM, famiglia delle selectine:E-/P-/L-selectine, si legano ad antigeni sialilati

53 Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica produzione di sostanze attive sulla matrice extracellulare: produzione di PA (attivatore del plasminogeno -urochinasi- producente plasmina dal plasminogeno presente nella matrice; la plasmina attacca proteine della matrice quali la fibronectina), di collagenasi (metalloproteasi, Ca++ e Zn++ dipendenti), catepsina B (enzima lisosomiale che degrada actina, miosina, laminina, proteoglicani, collageno IV). NB: la massiccia produzione di lattato, per l’aumentata glicolisi anaerobia, rende acido il mezzo, aumentando l’ attivita’ degli enzimi proteolitici summenzionati.

54 Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica aumentata locomozione nelle cellule neoplastiche: La cellula neoplastica in linea di massima e’ piu’ veloce della corrispondente cellula normale. Essa produce inoltre almeno una proteina chemiocinetica, AME (Autocrine Motility Factor). Il movimento cellulare, ancora poco conosciuto nel suo meccanismo molecolare, avviene con l’emissione di lamelle motorie dalla quale emergono dei pedicelli denominati lamellipodi – diametro 70 nm – i quali fanno perno sul substrato, la contrazione della membrana e la rottura del contatto e la formazione di nuovi ne permettono l’ avanzamento in modo lombrichiforme.

55 Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica produzione di fattori per la formazione di vasi e stroma: questo e’ il punto che segna la transizione dal noduletto di 1 mm di diametro (1 milione di cellule), avascolare, corrispondente ad es. al carcinoma intraepiteliale o carcinoma in situ, al tumore invasivo: con la neogenesi di uno stroma proprio e di capillari, si assiste alla sua moltiplicazione incontrollata, alla disgregazione litica del derma e alla sua infiltrazione: sono avvenuti cambiamenti genomici e processi selettivi che hanno fatto acquisire nuove attivita’ funzionali e modificazioni morfologiche.

56 Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica produzione di fattori per la formazione di vasi e stroma: L’ attivita’ angiogenetica e’ un punto chiave nel passaggio al tumore invasivo (Folkman: cellula trasformata > iperplasia nel contesto del tessuto ospite > displasia > neovascolarizzazione, neoformazione dello stroma, e attivita’ invasiva > metastatizzazione NB: il processo puo’ arrestarsi ad uno degli stadi o puo’ proseguire).

57 Peculiarita’ della cellula neoplastica in rapporto alle caratteristiche di invasivita’ della cellula neoplastica produzione di fattori per la formazione di vasi e stroma: La descrizione del fenomeno e’ dinamica e coinvolge il resto dell’ organismo: da una parte i fattori angiogenetici sono propri sia della cellula neoplastica che delle cellule infiltranti il tumore quali i linfociti T, i macrofagi e i mastociti (aFGF, bFGF, alfa e beta TGF, alfa TNF, IL-1 alfa, angiogenina, eparina), dall’ altra, fattori antiangiogenetici possono essere prodotti dall’ organismo bloccando la crescita tumorale. Parallelamente, la cellula neoplastica appare in grado di sintetizzare stroma (con possibili alterazioni non solo quantitative ma anche di tipo qualitativo: collageno di tipo embrionale) e/o di indurre la popolazione di fibroblasti ad incrementarne la sintesi.

58 TUMORI E ETIOLOGIA Base della trasformazione neoplastica sono piu’ eventi mutazionali (mutazioni puntiformi, delezioni, inserzioni, traslocazioni, amplificazioni). …………………………… Fattori ambientali: fisici, chimici e biologici: 80% Fattori endogeni, senza substrato ereditario % “ “ con substrato ereditario % (?) ………………………………

59 TUMORI E ETIOLOGIA Base della trasformazione neoplastica sono piu’ eventi mutazionali (mutazioni puntiformi, delezioni, inserzioni, traslocazioni, amplificazioni). Fattori ambientali: fisici, chimici e biologici: 80% biologici (20%): papilloma virus, herpes virus, retrovirus, … Azione “lenta” (inserzione c/o protooncogene) o “acuta” (v-onc) - fumo (vita media -10 aa, morti, 7 miliardi di euro), alcool, obesità. - Bistecche “ben” cotte alla fiamma del gas, diete ricche di carne (carcinoma intestinale +30%) [ma: diete ricche di pomodoro (-30% tumore alla prostata)], - muffa del pane, - inquinanti ambientali (fibre di amianto >asbestosi>mesotelioma [ ] - SENTIERI, SSN, 2012: Italia: 57 aree sin, 10% popolazione > +15%. Taranto (ILVA) - radon nei muri, diagnostica con raggi-x e radioisotopi, esperimenti nucleari

60 LA STORIA NATURALE DEL TUMORE La storia naturale di un tumore presenta uno sviluppo a stadi. Si riconoscono dopo numero studi sperimentali, almeno didatticamente, 3 fasi: di iniziazione, di promozione e di progressione. Uno studio piu’ dettagliato, emblematico della lesione neoplastica umana, e’ quello del carcinoma del colon-retto in cui si evidenzia l’ evoluzione multistadio della lesione neoplastica, rapportata alle modificazioni genomiche.

61 LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE DEL COLON-RETTO
LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE DEL COLON-RETTO. L’ epitelio colico normale evolve ad epitelio iperplastico, questo primo stadio si correla a mutazione o delezione a livello del cromosoma 5q21-q22 del gene oncosoppresssore APC (Adenomatosis Polyposis Coly, ereditato gia’ mutato nella Familial Adenomatosis Polyposis). APC e’ una proteina che si associa ad una CAM: la E-caderina, legata nel citoplasma all’ alfa e beta catenina.

62 LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE DEL COLON-RETTO
LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE DEL COLON-RETTO. Si sviluppa quindi il polipo adenomatoso (adenoma villoso, tubulo-villoso, tubulare) con alterazioni displastiche di vario grado: lieve, moderata e grave. Lo sviluppo del polipo adenomatoso e la sua ingravescenza (Adenoma di classe I, II e III) si accompagna alla mutazione a livello di 12p12.1 del gene k-ras (Kras2 nell’ uomo). Il k-ras e’ un protooncogene codificante per una proteina G regolatrice causante una cascata serina/treonina proteinchinasica. La mutazione porta ad un perenne stato di attivazione, stimolando perennemente la crescita cellulare. Si associano inoltre l’attivazione del c-myc e l’ipometilazione del DNA, condizionante instabilita’ genetica e favorendo successivi eventi mutazionali.

63 LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE DEL COLON-RETTO
LA STORIA NATURALE DEL TUMORE: IL TUMORE DEL COLON-RETTO. La delezione a livello di 18q21 porta alla perdita dell’ oncosoppressore DCC (Deleted in Colorectal Cancer), codificante per una molecola di adesione della superfamiglia delle immunoglobuline, la N-CAM (riscontro nel 50% degli adenomi con grave displasia), e la delezione successiva dell’ oncosoppressore p53 (attivita’ repressoria per numerosi geni: DNA polimerasi, IL-6, Bcl2), per mutazione o delezione del gene p53 posto nel cromosoma 17p13.1 (75-95% dei carcinomi del colon), porta al quadro del carcinoma. Ulteriori danni genomici producono la metastatizzazione.

64 TUMORI E EREDITARIETA’ Per via dominante o recessiva NB si eredita solo un “fattore di rischio

65 TUMORI E EREDITARIETA’ - rischio ereditario specifico, es
TUMORI E EREDITARIETA’ rischio ereditario specifico, es. retinoblastoma, tumore di Wilms rischio ereditario generico (es Xeroderma pigmentosum) (deficienze del sistema enzimatico di riparazione del DNA; difetto sistema immunitario).

66 TUMORI E EREDITARIETA’ Genetic testing BRCA1- BRCA2 (proteine di riparazione del DNA)
www3.unisi.it/.../Il%20carcinoma%20mammella%20e%20ovaio_Mattina. BRCA1 mutato: 10-20% dei tumori alla mammella (e ovaio). 46 000/anno > 5000, con rischio 70-80%(8% nella p. normale)

67 TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA Retinoblastoma: come in tutti i tumori a substrato ereditario e’ coinvolto un oncosoppressore, che risulta inattivo o mancante. Il soggetto eredita una mutazione a carico del locus RB1 situato in uno dei due cromosomi 13 (condizione di emizigosi, per mutazione a carico di una cellula germinale): la proteina p110RB1 risulta inefficiente (fase di iniziazione della cancerogenesi chimica).

68 TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA Se dopo la nascita l’ altro cromosoma 13 ha una mutazione dello stesso locus (mutazione somatica a carico delle cellule della retina, in questo caso) si ha, in eta’ pediatrica, lo sviluppo del tumore (fase di promozione della cancerogenesi chimica).

69 TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA Lo stesso tumore puo’ avvenire per sviluppo di ambedue le mutazioni di tipo somatico (ma allora e’ di tipo monofocale e di comparsa piu’ tardiva – forma non ereditaria ). Da notare che per quanto sia indispensabile la mutazione nei 2 alleli per la p110, perche’ il tumore possa svilupparsi altre alterazioni genomiche risultano necessarie (ad es. amplificazione del c-myc) (fase di progressione dei tumori).

70 TUMORI E EREDITARIETA’: IL RETINOBLASTOMA La p110 ha ruoli chiave: se gli occhi vengono enucleati prima della comparsa della metastasi rimane un alto rischio per un osteosarcoma, inoltre, molti altri tumori presentano assenza o in attivazione dello stesso gene (carcinoma mammario, della vescica, della prostata,..). Viceversa, le proteine trasformanti di virus oncogeni, quali l’ Epstein-Barr o il virus del papilloma, causano l’inattivazione della p110.

71 Oggi nel mondo, vengono diagnosticati/anno 13 milioni di tumori maligni
8 milioni di persone morte/anno di tumore LA TERAPIA DEL “CANCRO” Roma imperiale: Celso: chirurgia; Galeno: purganti (e fino al XIX secolo). Ai primi decenni del ‘900: chirurgia + radioterapia Nuove strade: S. Farber, (chemioterapia: LLA oggi: 70% di guarigione con la chemioterapia) Oggi: Chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia ormonale & bioterapia specifica tumorale (target) GLIVEC

72 BIOTERAPIA SPECIFICA TUMORALE

73 .

74 GIST .

75 GLIVEC GLIVEC .

76 .

77 .

78 Her2/neu (c-erb-B2): recettore EGF
HERCEPTIN

79 TARCEVA Full Prescribing Information
Tarceva is a small molecule human epidermal growth factor type 1/epidermal growth factor receptor (HER1/EGFR) inhibitor which demonstrated, in a Phase III clinical trial, an increased survival in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients.

80 RITUXAN

81 Cellule immunitarie riprogrammate
Leucemia linfoblastica acuta a cellule B, chemioterapia resistente Linfociti T addestrati con HIV disattivato (*) contro i B mutati Un altro trial per LLA di adulti con recidiva dopo chemioterapia utilizzando linfociti T a cui viene inserito il gene per il CD19 ha originato risultati positivi: Science Transnational Medicine, marzo 2013 10 maggio 2013