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Perché usare farmaci bersaglio-specifici? EFFICACIA LIMITATA FINESTRA TERAPEUTICA RISTRETTA SVILUPPO DI RESISTENZA.

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Presentazione sul tema: "Perché usare farmaci bersaglio-specifici? EFFICACIA LIMITATA FINESTRA TERAPEUTICA RISTRETTA SVILUPPO DI RESISTENZA."— Transcript della presentazione:

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2 Perché usare farmaci bersaglio-specifici?

3 EFFICACIA LIMITATA FINESTRA TERAPEUTICA RISTRETTA SVILUPPO DI RESISTENZA

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5 LANGIOGENESI È UN PROCESSO ESSENZIALE ALLO SVILUPPO TUMORALE Angiogenesi patologica Tumore Fattori di crescita Vasi sanguigni

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8 Figure 13.34b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

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11 Facilita la soparvvivenza dei vasi esistenti Contribuisce alle anomalie vascolari che possono impedire laccesso dei chemioterapici al tumore Stimola la crescita di nuovi vasi, contribuendo alla progressione tumorale IL VEGF È IL PRINCIPALE FATTORE CHE REGOLA LANGIOGENESI

12 Il sistema del VEGF 32 ANGIOGENESI VEGFR-2 VEGFR-1 VEGFR-3 VEGF-A PlGF VEGF-A VEGF-C/D VEGF-B Ligands Recettori Chinasi VEGF-E 1

13 I recettori presenti sulle cellule tumorali sono suscettibili a mutazioni Linstabilità delle cellule tumorali limita la possibilità di inbire in modo continuativo una via autocrina di trasduzione del segnale PROLIFERAZIONE TUMORALE mediata principalmente attraverso vie autocrine di trasduzione del segnale Tumore Vaso sanguigno Fattori di crescita autocrini (p.e. PDGF) STABILITÀ GENETICA DEI BERSAGLI ANTITUMORALI ANGIOGENESI via di trasduzione del segnale paracrina diretta Tumore Fattori di crescita paracrini (p.e. VEGF) Vaso sanguigno IL VEGF è una proteina geneticamente stabile La relativa stabilità di ligando e recettori fa sì che linibizione continuata del sistema del VEGF sia una strategia antitumorale praticabile

14 VANTAGGI DELLE TERAPIE ANTI-ANGIOGENICHE facile accessibilità del bersaglio selettività minore probabilità di sviluppo di fenotipi resistenti

15 Espressione di fattori angiogenici durante il ciclo vitale di un tumore LESPRESSIONE DEL VEGF È CONTINUA VEGF VEGF bFGF TGF -1 PIGF VEGF bFGF TGF -1 PIGF VEGF bFGF TGF -1 PIGF PD- ECGF VEGF bFGF TGF -1 PIGF PD- ECGF VEGF bFGF TGF -1 PIGF PD-ECGF Pleiotrofina VEGF bFGF TGF -1 PIGF PD-ECGF Pleiotrofina

16 STRATEGIE PER LINIBIZIONE DEL SISTEMA DEL VEGF Anticorpi contro il ligando TKI a basso peso molecolare 1 2 VEGF Cellula endoteliale VEGFR-1 (flt-1) VEGFR-3 (fls-4) VEGFR-2 (KDE/flk-1)

17 EFFETTI DELLINIBIZIONE CONTINUATA DEL VEGF Regressione della rete microvascolare 1-4 esistente Normalizzazione dei vasi maturi sopravvissuti Inibizione della ricrescita vascolare e della neovascolarizzazione

18 Jubb et al. Nature Reviews Cancer advance online publication; published online 13 July 2006 | doi: /nrc1946

19 LA SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO anti-VEGF È SEGUITA DA UNA RAPIDA RICRESCITA VASCOLARE

20 Progressione attraverso vie non-mutazionali Tumore Vaso sanguigno VEGF bFGF TGF -1 PIGF bFGF TGF -1 PIGF 12

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24 Chronic phase LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (CML) Advanced phase

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28 Riconoscimento di lesioni a carico del DNA Progressione del ciclo cellulare Effetti trascrizionali FUNZIONI DI c-Abl

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30 Ras, Raf, MAPK PI3K, Akt/PKBSTAT5 NF B AUMENTO DELLA PROLIFERAZIONE INIBIZIONE DELLAPOPTOSI SH3BCRSH2KINASE DNA BD ACTIN BD

31 (Glivec; Gleevec; Imatinib)

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34 Meccanismi di Attivazione dei recettori ErbB nei Tumori Mutazione (p.e., EGFRvIII forma mutante di ErbB1 costitutivamente attiva per delezione della maggior parte del dominio extracellulare) Alterazioni genetiche risultanti nella sovraespressione di recettori normali o costitutivamente attivi Produzione di EGF o TGF-α da parte delle cellule tumorali: creazione di un circuito autocrino che causa l attivazione costitutiva di ErbB-1 Attivazione della trasduzione del segnale Circuito autocrino

35 Strategie per linibizione dei recettori ErbB MAbs in grado di bloccare linterazione con il ligando o la dimerizzazione dei recettori Inibitori chinasici a basso peso molecolare Antagonisti competitivi del recettore Coniugati ligando-tossina o Ab-tossina Oligonucleotidi antisenso Vaccini Inibitore chinasico Ligando- tossina Antagonista MAb

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38 + Time Death or failure to proliferate

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