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TUMORI NEUROENDOCRINI VECCHI E NUOVI FARMACI DR. G. PALAZZOLO U.O. ONCOLOGIA MEDICA CITTADELLA (Dir. F. Gaion) ULSS 15 – REGIONE VENETO.

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1 TUMORI NEUROENDOCRINI VECCHI E NUOVI FARMACI DR. G. PALAZZOLO U.O. ONCOLOGIA MEDICA CITTADELLA (Dir. F. Gaion) ULSS 15 – REGIONE VENETO

2 I tumori neuroendocrini costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie accomunate dalla capacità di produrre numerose amine, peptidi, ormoni e sostanze biologicamente attive TUMORI NEUROENDOCRINI Rappresentano il 2% di tutte le neoplasie umane INCIDENZA: 1-2 casi per abitanti

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4 MEDIATORI DELLA SINDROME DA CARCINOIDE

5 TUMORI GEP E MANIFESTAZIONI CLINICHE

6 TUMORI NEUROENDOCRINI NET Ereditario Sporadico MEN 1 MEN 2 VHL NF1

7 20 % apparato respiratorio 75% nel sistema gastro- entero-pancreatico LOCALIZZAZIONE DEI TUMORI NEUROENDOCRINI

8 Figure 1 Incidence of neuroendocrine tumors in the western world. Oberg K Endocr Relat Cancer 2011;18:E3-E6 © 2011 Society for Endocrinology

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17 Tumori endocrini-SSTR Reubi et al., 1987 L80-90% di tutti i tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale possiede un numero elevato di recettori della somatostatina

18 SST4 SST5 SST1 SST3 Cellule endocrine e somatostatina Sono stati identificati e clonati 5 recettori cellulari per la somatostatina SST2 Reubi et al., 1987

19 Öberg K, 1999 Somatostatina e sottotipi recettoriali Dosi standard Effetto antiproliferativo SST 1, 2, 5 SST 3 Stimolazione della tirosina fosfatasi Effetto antiproliferativo Stimolazione dellapoptosi Alte dosi

20 Analoghi della somatostatina Lunga emivita Octapeptidi Legame con sottotipi recettoriali SST 2 e SST 5 Inibizione sintesi Inibizione rilascio ormonale Effetto antiproliferativo (SST 2 ) Apoptosi a dosi più alte (SST 3 )

21 Relativa affinità per i vari sottotipi di recettori della somatostatina SS Octreotide> > SST 5 SST 4 SST 3 SST 2 SST 1 Octreotide SST 2 >> SST 5 > SST 3

22 Analoghi della somatostatina Controllo dei sintomi correlati allipersecrezione di ormoni e/o peptidi Controllo della proliferazione tumorale Miglioramento della qualità di vita

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24 Analoghi della SST Formulazioni Octreotide 0.1, 0.2, 0.5 mg s.c./tid LAR: 10, 20, 30 mg i.m./ogni 28 gg Lanreotide 30 mg i.m. ogni giorni 60 mg i.m. ogni giorni

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33 Targeted therapies ( TERAPIE MOLECOLARI MIRATE): -Un passo in avanti rispetto alle cure convenzionali (chemioterapia, endocrinoterapia) - Una nuova speranza nella cura del cancro

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35 VHL Gene Mutation Bratslavsky G, et al. Clin Cancer Res. 2007;13: Elongin B Elongin C Rbx1 E2 CUL2 β-domain VHL complex disrupted VHL protein HIFα accumulation VEGF PDGF Glut1 Mutant α-domain Activation of hypoxia-inducible genes Angiogenesis Glucose Transport Autocrine Growth Stimulation

36 VEGF VEGFR Everolimus Temsirolimus Bevacizumab HIF Kaelin WG Jr. Clin Cancer Res. 2004;10:6290S-6295S. Mutant pVHL PDGF PDGFR mTOR Sunitinib Sorafenib Pazopanib Axitinib Targeting VEGF at Multiple Levels

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41 PKAI ras MEK PI-3K PLC p y GRB2 SOS y p y p y Cyclin D1 AKT PTEN MAPK Bcl-2 VEGF raf - Temsirolimus (Torisel) - Everolimus (Afinitor) mTOR mTOR is evolutionarily conserved and integrates growth and angiogenic factor-derived signals to control the cell growth machinery. mTOR come target del percorso Della PI3-K

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