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Aggiornamenti scientifici di NAB-paclitaxel nel MBC in monoterapia.

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Presentazione sul tema: "Aggiornamenti scientifici di NAB-paclitaxel nel MBC in monoterapia."— Transcript della presentazione:

1 Aggiornamenti scientifici di NAB-paclitaxel nel MBC in monoterapia

2 Greater efficacy 7 Higher drug in the tumor 1,2,5 NAB-paclitaxel: elevata efficacia grazie allinnovativo meccanismo dazione Tumor- Targeted MoA Implications Clinical Benefit Tumor selectivity 3-6 Active method of transport 1,5 Higher administered dose 1,2 Higher tumor uptake 5

3 Well tolerated 7 Less drug exposure to healthy tissue 2,5 NAB-paclitaxel: favorevole profilo di tollerabilità grazie allinnovativo meccanismo dazione Tumor- Targeted MoA Implications Clinical Benefit Albumin: natural transporter 1 Tumor selectivity 2-5 Rapid clearance 6

4 Studi con NAB-paclitaxel in monoterapia con schedula settimanale: dati di efficacia e tollerabilità Jackisch C et al., Breast Care (Basel) Apr;7(2): )

5 Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): NAB-paclitaxel: lo studio randomizzato di Fase III CA 012

6 IV, intravenous; q3w, every 3 weeks. Disegno dello studio Conventional paclitaxel 175 mg/m 2 IV over 3 hrs q3w Standard premedication with dexamethasone and antihistamines Conventional paclitaxel 175 mg/m 2 IV over 3 hrs q3w Standard premedication with dexamethasone and antihistamines nab-Paclitaxel 260 mg/m 2 IV over 30 min q3w No standard premedication nab-Paclitaxel 260 mg/m 2 IV over 30 min q3w No standard premedication 1:1 Randomization N = 460 1:1 Randomization N = 460 Primary endpoint: overall response rate per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Secondary endpoints: –Time to tumor progression –Overall survival 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):

7 NAB-paclitaxel prolunga significativamente la sopravvivenza complessiva HR, hazard ratio; OS, overall survival; q3w every 3 weeks. HR = 0.73, P =.024 Conventional paclitaxel 175 mg/m 2 q3w (n = 136) NAB-paclitaxel 260 mg/m 2 q3w (n = 131) Probability of Survival Weeks settimane 1.Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23: Patients > first line treatment Median = 46.7 weeks Median = 56.4 weeks

8 TTP significativamente più lungo rispetto a paclitaxel convenzionale NAB-paclitaxel is associated with a significantly longer TTP than conventional paclitaxel Conventional paclitaxel (n = 224) NAB-paclitaxel (n = 229) Note: P-value from log-rank test Weeks P =.006 HR = Proportion not progressed Median = 23.0 weeks Median = 16.9 weeks HR, hazard ratio; MBC, metastatic breast cancer; TTP, time to tumor progression. 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): settimane

9 ORR statisticamente superiore anche nei sottogruppi di pazienti trattate con NAB- paclitaxel ORR, overall response rate. 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): P =.001 P =.029P =.006 P =.002 P <.001 Patients (n) NAB-paclitaxel Conventional paclitaxel Patients (n) 19% 42% 27% 13% 34% 18% 34% 19% 34% 19% 33%

10 Caratteristiche basali: siti metastatici NAB-paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 Mean Age (yr)53 Liver40%43% Lung32%35% LN, soft tissue only16%13% Abdominal4%3% Bone involvement6% Unknown1%0% Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:

11 Caratteristiche basali: terapie precedenti NAB-paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 Antracicline-adiuvante e/o metastatico 77%78% Antracicline per malattia metastatica 50%58% Precedente CT per malattia metastatica: Nessuna 1 regime 2 regimi >2 regimi 42% 41% 10% 7% 40% 43% 16% 2% Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23: Oltre il 40% delle pazienti dello studio registrativo era in prima linea di trattamento Più dell80% delle pazienti dello studio registrativo era in prima e seconda linea di trattamento

12 Selected adverse events, % NAB-Paclitaxel 260 mg/m 2 q3w (n = 226) Conv paclitaxel 175 mg/m 2 q3w (n = 222) P value Grade 3Grade 4Grade 3Grade 4 Hematologic Neutropenia Thrombocytopenia Anemia Febrile neutropenia 25 < < 1 32 < 1 0 < < 1 0 <.001 NS Non-hematologic Sensory neuropathy Fatigue Myalgia Vomiting Edema Hypersensitivity < 1 0 < < < 1 0 <.001 NS.002 NS Median time to improvement of SN to grade 2 (days) Favorevole profilo di sicurezza con NAB- paclitaxel rispetto a paclitaxel convenzionale 1.Davidson. EJC Supplements. 2010;8(1): Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): Cortes et al. EJC Supplements. 2010;8(1): Celgene Corporation. Data on file [CA 012 CSR]. conv, conventional; MBC, metastatic breast cancer; NS, not statistically significant; q3w, every 3 weeks; SN, sensory neuropathy. Table adapted from Davidson

13 + Censurato Rapido miglioramento della neuropatia sensoriale con NAB-paclitaxel 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Miglioramento dal grado 3 ai gradi 1 o 2 (giorni) Percentuale di casi non risolti NAB-paclitaxel (n=24) giorni (IC 95%), 17-22): tempo mediano di miglioramento con NAB-paclitaxel vs 79 giorni con paclitaxel convenzionale Gradishar et al. J Clin Oncol 2005; 23:

14 Lo studio di Fase II randomizzato CA 024

15 in prima linea metastatica Disegno dello studio in prima linea metastatica DCR, disease control rate (stable disease 16 weeks + CR + PR); DoR, duration of response; MBC, metastatic breast cancer; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks; q3w, every 3 weeks. Arm D: Docetaxel 100 mg/m 2 q3w n = 74 Arm D: Docetaxel 100 mg/m 2 q3w n = 74 Arm A: NAB-paclitaxel 300 mg/m 2 q3w n = 76 Arm A: NAB-paclitaxel 300 mg/m 2 q3w n = 76 Arm C: NAB-paclitaxel 150 mg/m 2 qw 3/4 n = 74 Arm C: NAB-paclitaxel 150 mg/m 2 qw 3/4 n = 74 Arm B: NAB-paclitaxel 100 mg/m 2 qw 3/4 n = 76 Arm B: NAB-paclitaxel 100 mg/m 2 qw 3/4 n = 76 Randomization Primary endpoint: ORR Secondary endpoints: DCR, PFS, DoR, OS, Safety 1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium [Abstract 275]. 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):

16 Caratteristiche basali delle pazienti Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012

17 NAB-paclitaxel: ORR e PFS con la schedula settimanale 150 mg/m 2 vs docetaxel 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22): Doc, docetaxel; ORR, overall response rate; Pac, paclitaxel; PFS, progression-free survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks. nab- Pac Docnab- Pac Doc Median PFS by investigator assessment (14.6 vs 7.8 months; P =.012) 1 ORR by investigator assessment (P <.001) mg/m mg/m 2 The primary endpoint of this trial was investigator-assessed ORR For the purpose of clarity, only these 2 (out of 4) patient groups were included here.

18 NAB-paclitaxel - analisi di efficacia: Overall Survival per braccio di studio Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012 Kaplan–Meier estimates for overall survival (as assessed by local investigators for each treatment arm). Abbreviations: HR hazard ratio; OS overall survival; Pts patients; q3w every 3 weeks; qw 3/4 first 3 of 4 weeks.

19 Overall Survival nelle pazienti trattate in prima linea con NAB-paclitaxel vs docetaxel 1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium [Abstract 275]. HR, hazard ratio; NS, not statistically significant; OS, overall survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks. NAB-paclitaxel 300 mg/m 2 q3w (n = 76) NAB-paclitaxel 100 mg/m 2 qw 3/4 (n = 76) NAB-paclitaxel 150 mg/m 2 qw 3/4 (n = 74) Docetaxel 100 mg/m 2 q3w (n = 74) P valueHR Overall:.047 C vs B:.008 C vs D: NS

20 Overall Survival: trend a vantaggio della schedula 150 mg/m 2 settimanale vs docetaxel Probability of Survival Months 0 HR = Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium [Abstract 275]. 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22): The 150 mg/m 2 qw NAB-paclitaxel arm demonstrated a numerically longer OS versus docetaxel (not statistically significant) NAB-paclitaxel 300 mg/m 2 q3w and 100 mg/m 2 qw arms not shown OS calculated when 58% of patients had died. HR, hazard ratio; OS, overall survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks; q3w, every 3 weeks. NAB-paclitaxel 150 mg/m 2 qw 3/4 (n = 74) Docetaxel 100 mg/m 2 q3w (n = 74) For the purpose of clarity, only these 2 (out of 4) patient groups were included here

21 NAB-paclitaxelDocetaxel 300 mg/m 2 q3w (n = 76) 100 mg/m 2 qw 3/4 (n = 76) 150 mg/m 2 qw 3/4 (n = 74) 100 mg/m 2 q3w (n = 74) Pairwise P value* Ciclo alla Best Response Mediana (Range) 4 (3-21)2 (2-8)2 (2-15)5 (2-18) A vs. B: <.001 A vs. C: <.001 B vs. C: <.001 C vs. D: <.001 q3w, every 3 weeks; qw ¾ = first 3 of 4 weeks Based on Kruskall-Wallis test Based on investigator assessment of patients who confirmed response Best Response con NAB-paclitaxel Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012 Ottenimento di una risposta più rapida con NAB- paclitaxel

22 San Antonio 2012 Analisi retrospettiva di efficacia e sicurezza in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (DFI 2 anni o malattia viscerale) trattati in prima linea negli studi Gradishar et al (CA012)* e Gradishar et al (CA024) *40% dei pazienti arruolati nello studio CA012

23 Nab-paclitaxel in prima linea ha dimostrato di avere unelevata efficacia clinica nelle pazienti con carcinoma mammario e metastasi viscerali dominanti o breve intervallo libero da malattia OShaughnessy et al, Poster P , San Antonio 2012 ORR nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli

24 OShaughnessy et al, Poster P , San Antonio 2012 PFS nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (valutazione dello sperimentatore)

25 OShaughnessy et al, Poster P , San Antonio 2012 OS nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli

26 Conclusioni I vantaggi del trattamento con Nab-paclitaxel, mostrati nella popolazione generale degli studi CA012 e CA024, sono stati osservati anche nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli. Nab-paclitaxel ha dimostrato una marcata attività clinica nei pazienti con malattia viscerale o breve DFI. OShaughnessy et al, Poster P , San Antonio 2012

27 NAB-p 100 or 125 mg/m2 qw MBC w measurable disease PD on taxanes or relapse within 12 months from adjuvant taxanes November 2007

28 Caratteristiche basali delle pazienti Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

29 Caratteristiche basali delle pazienti Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856 La maggior parte delle pazienti aveva ricevuto tre linee di terapia con taxani per la malattia metastatica. Al trattamento con Nab-paclitaxel sono state randomizzate anche pazienti HER2positive non più in trattamento con trastuzumab.

30 Risultati di efficacia: tassi di risposta Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

31 Conclusioni NAB-paclitaxel, somministrato nelle pazienti con carcinoma della mammella metastatico precedentemente trattate con taxani e con una mediana di 3 trattamenti precedenti Determina malattia stabile 16 settimane nel 31% dei casi Risulta ben tollerato Mediamente è stato possibile somministrare 5 cicli Non causa reazioni di ipersensibilità Determina una minima mielosoppressione Causa una bassa percentuale di interruzione del trattamento per neuropatia periferica

32 Analisi post-hoc degli studi di Fase III e Fase II

33 Aapro M et al, The Breast 2011 Lanalisi post-hoc, in cui sono state indagate lefficacia e la tollerabilità delle diverse schedule con cui è stato impiegato NAB- paclitaxel negli studi randomizzati, ha evidenziato che: NAB-paclitaxel è più efficace dei taxani convenzionali (paclitaxel e docetaxel) anche in schedula settimanale (150 e 100 mg/m 2 ) rappresenta una promettente prima linea di trattamento anche nelle pazienti anziane (> 65 anni)

34 NAB-paclitaxel Grazie allinnovativo meccanismo dazione, NAB-paclitaxel ha unefficacia superiore e un profilo di tollerabilità più favorevole rispetto ai taxani convenzionali Rispetto a paclitaxel, NAB-paclitaxel prolunga significativamente lOS (56,4 vs 46,7 settimane; p=0,024) prolunga significativamente il TPP (23 vs 16,9 settimane; p=0,006) aumenta significativamente lORR (27% vs 13%; p=0,006) non richiede premedicazione registra un rapido miglioramento delle neuropatia sensoriale (22 vs 79 giorni)

35 Aggiornamento RCP Estato differenziato il nome del principio attivo!!! Vecchia versione Nuova versione Vecchia versione

36 Dalle evidenze cliniche, algoritmo per luso di NAB- paclitaxel in MBC dalla 1° linea in poi: flessibilità di dosaggio e schedula per un approccio personalizzato Jackisch C et al., Breast Care (Basel) Apr;7(2): mg: 1° linea, in monoterapia, solo in pazienti con PS buono; 125 mg: 1° linea, in regime di combinazione, oppure monoterapia in pazienti con PS scadente, oppure in 2° linea o successive, in monoterapia, nei pazienti con PS buono 100 mg: in 2° linea e successive, in monoterapia, in pazienti con PS scadente (*bevacizumab 10 mg/kg days 1/15, trastuzumab 4 mg loading dose and 2 mg/kg weekly; + data with capecitabine and gemcitabine from phase II trials).

37 San Antonio 2012

38 Disegno dello Studio Ciruelos E. et al. SABCS 2012

39

40 Studio randomizzato in aperto di fase II in pazienti HER2 negative mai precedentemente trattate per la malattia metastatica Obiettivo dello studio: caratterizzare la neurotossicità in base al Total Neuropathy Score (TNS) e alle modifiche elettromiografiche Arruolamento iniziato nel dicembre 2012 Ciruelos E. et al. SABCS 2012

41 Obiettivo dellanalisi è determinare la frequenza dellespressione di SPARC nei differenti sottotipi di tumore della mammella e valutare il valore predittivo di risposta alla terapia dopo la chemioterapia neoadiuvante con antracicline/taxani nei partecipanti dello studio Gepar-Trio Untch M. et al. SABCS 2012

42 Correlazione tra espressione di SPARC e pCR

43 Untch M. et al. SABCS 2012 Conclusioni SPARC è espresso in tutti i sottotipi biologici del carcinoma della mammella SPARC è iperespresso nei tumori triplo negativi Lespressione di SPARC può fornire quindi informazioni predittive di risposta alla chemioterapia neoadiuvante Nello Studio Gepar-Septo è stata pianificata lanalisi prospettica dellespressione di SPARC poiché SPARC è una proteina legata allalbumina e potrebbe mediare laccumulo intratumorale di Nab-paclitaxel

44 Unelevata correlazione di SPARC è stata osservata nei tumori luminali A, nei tumori piccoli, nei tumori ER+ e a basso grado istologico. Lelevata espressione di SPARC è associata ad una breve RFS e ad una risposta sfavorevole alla terapia neoadiuvante nelle pazienti con BC HER2+. Questi risultati potrebbero essere rilevanti nello sviluppo clinico dei composti legati allalbumina, poiché si ritiene che lespressione di SPARC possa identificare le pazienti che traggono il maggior beneficio dal trattamento con questi farmaci. Azim H. et al. SABCS 2012

45 Aspetti farmacoeconomici

46 Lo Studio Costanza Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

47 Lo Studio Costanza: analisi di costo-efficacia italiana Presentato all EBCC di Vienna 2012 Lo studio, che ha coinvolto 5 centri italiani di riferimento per il trattamento del MBC, ha raccolto i dati dei costi sanitari correlati alla terapia con nab-paclitaxel e con paclitaxel convenzionale

48 Risultati: costo per QALY Programmi sanitari Costi totali ( 2011) QALYsCosti incrementaliQALYs incrementali Rapporto costo- efficacia incrementale Paclitaxel convenzionale # 0, NAB-paclitaxel # 0, , ^ Il rapporto costo-efficacia incrementale indica che un QALY guadagnato avviando la paziente ad NAB-paclitaxel anziché a paclitaxel convenzionale, costa al SSN Le recenti linee guida italiane considerano costo-efficace un programma sanitario con costo per QALY incrementale compreso tra e * # Sono stati considerati i prezzi ex-factory di NAB-paclitaxel e di Paclitaxel generico come da G.U. * Fattore G per Gruppo di lavoro Associazione Italiana di Economia Sanitaria (AIES). Proposta di linee guida per la valutazione economica degli interventi sanitari in Italia. PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2009; 11: Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

49 Lo studio Costanza Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

50 mesi di QALY - 59% di tempo in ospedale per le pazienti - 50% di costi di premedicazione, somministrazione e post-medicazione Costo per QALY di Lo studio Costanza – key points

51 NAB-paclitaxel E la prima nano-chemioterapia target nel trattamento del carcinoma mammario metastatico –Utilizza lalbumina come carrier naturale –Si accumula preferenzialmente nel tessuto tumorale rispetto a quello sano –Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale rispetto a paclitaxel convenzionale a parità di dosaggio Ha dimostrato una superiore efficacia rispetto a paclitaxel convenzionale in termini di SOPRAVVIVENZA, TTP e ORR Mostra un profilo di sicurezza favorevole –Non richiede premedicazione –Registra un rapido miglioramento della neuropatia sensoriale (22 vs. 79 giorni) Garantisce una maggior flessibilità di impiego (dosaggi e schedule)


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