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Gram negativi MDR e gestione della terapia antibiotica. Le infezioni endoaddominali Alfredo Scalzini.

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Presentazione sul tema: "Gram negativi MDR e gestione della terapia antibiotica. Le infezioni endoaddominali Alfredo Scalzini."— Transcript della presentazione:

1 Gram negativi MDR e gestione della terapia antibiotica. Le infezioni endoaddominali Alfredo Scalzini

2 Gram negativi problematici Enterobacteriaceae ESBL positive Pseudomonas aeruginosa MDR-XDR Acinetobacter spp.

3 Alert microorganisms 4Gram + 4Gram + ---Stafilococchi oxacillino R (MRSA – S. aureus) ---S. pneumoniae Pen-R ---Enterococcus R a Pen,Amp,Vanco 4Gram - 4Gram - ---Enterobacteriaceae produttrici di beta-lattamasi ampio spettro (ESBL) ---P. aeruginosa AMG-R carbapenemici-R Ceftazidime-R ?? ---Stenotrophomonas maltophilia S a trimethoprim/sulfametoxazolo R a AMG, carbapemici.,(I) Cef. III°gen, (I) fluorochinoloni

4 Global resistance surveillance of Pseudomonas aeruginosa isolated in the Mystic programme

5 Bassetti M, Righi E, Esposito S, Petrosillo N, Nicolini L. Future Microbiol 2008

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7 Slama TG. Critical Care 2008; 12 (S4)

8 Pseudomonas aeruginosa infections - Mono vs combination therapy- Bassetti M et al. Curr Med Chem 2008; 15:517-22

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10 Tam VH et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 862-7

11 New therapeutic options against Gram- negative pathogens Among available carbapenems, doripenem has emerged as the agent in this group that is most active against P. aeruginosa,and its in vitro activity against Enterobacteriaceae is approximately equivalent to that of meropenem and imipenem [Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 52: 71-4].

12 New therapeutic options against Gram- negative pathogens Doripenem activity against Acinetobacter species is equivalent to that of imipenem. Doripenem s greater in vitro activity against P. aeruginosa is consistent with findings indicating that mutational changes in OprD porin that result in decreased susceptibility are less likely to occur after exposure to doripenem than after exposure to other carbapenems Mushtaq S et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: ].

13 Doripenem Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2008; 21:

14 Lucasti C et al. Clin Ther 2008;30:868 – 883

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16 Doripenem Attività: simile ai carbapenemi classici, sebbene maggiore su P.aeruginosa e Acinetobacter spp. Ridotta induzione di resistenze. Efficacia dimostrata : infezioni intra- addominali complicate, vie urinarie complicate, cute e tessuti molli (piede diabetico), infezioni respiratorie Rispetto a Imipenem riduce i tempi di ricovero

17 Tigeciclina -Agisce legandosi alla subunità ribosomiale 30S bloccando lingresso dellRNA transfert nel sito recettoriale -Ciò comporta la prevenzione della sintesi proteica e della crescita batterica -La Tigeciclina supera i due meccanismi genetici primariamente responsabili della R clinica alla tetraciclina (sistema di efflusso e protezione ribosomiale) Chopra Curr Opin Chem Biol 2000 Zhanel Drugs 2004 Gury Pharmacotherapy 2004

18 Tigeciclina Scarsa attività contro Pseudomonas, Proteus, Enterobacter Dose 100 mg/die IV (1^ giorno), poi 50 mg IV Q12 H Effetti collaterali: - nausea e vomito nel % dei pts Non induce rash o fotosensibilizzazione Noskin Clin Infect Dis 2005; 41:S Insufficienza renale: - dose immodificata - anche in emodialisi Insufficienza epatica: nessuna modifica di dosaggio per cirrosi epatica fino allo stadio Child B

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20 DISTRIBUZIONE TISSUTALE DELLA TIGECICLINA VS CONCENTRAZIONE SERICA Tessuto/fluido [c] in tessuto vs siero Colecisti 39 Colon 2.1 Polmone 8.6 Liquido sinoviale 0.58 Osso 0.35 CSF 0.41 Gotfried, 2005

21 Il trattamento dei pazienti affetti da infezione intraddominale ha un costo elevato in tutto il mondo: 1. Walters DJ et al. Pharmacoeconomics 1999;16(5): Attanasio E et al. Dig Surg 2000;17: Cattan P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21: Davey P et al. Presentato durante il 6° Incontro internazionale annuale della Societ à Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, Lyu R et al. Presentato durante il 10° Congresso Internazionale sulle Malattie Infettive, L onere economico dell infezione intraddominale USA: tra e USD$ per paziente 1 Italia: tra e per paziente 2 * Francia: tra e per paziente 3 Scozia: tra e sterline per paziente 4 Australia: tra e 5.316AUS$ per paziente 5 * Conversione dalle Lire secondo il tasso di cambio al 10 marzo 2000, con rapporto 3,6 milioni di lire = e 4,5 milioni di lire =

22 Yellin AE et al. Int J Antimicrob Agents 2002;20: Solomkin JS et al. Ann Surg 2003;237: Pacelli P et al. Arch Surg 1996;131: Impatto clinico dell infezione intraddominale Le infezioni intraddominali sono tra le infezioni pi ù comuni in chirurgia generale La chirurgia, le cure di supporto e la terapia antibiotica risultano fondamentali per il trattamento dell infezione intraddominale In uno studio retrospettivo condotto su 604 pazienti, sono stati registrati tassi di morbilità del 59% e tassi di mortalità del 21%. L infezione intraddominale rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità.

23 Yellin AE et al. Int J Antimicrob Agents 2002;20: Solomkin JS et al. Ann Surg 2003;237: Mazuski JE et al. Surg Infect 2002;3: Fry DE. Surg Infect 2001;2(Suppl 1):S3-S11. Terapia antibiotica adeguata per linfezione intraddominale La terapia antibiotica rappresenta un importante trattamento aggiuntivo alla chirurgia e alla terapia di supporto Il trattamento antibiotico dovrebbe agire sugli specifici batteri gram positivi e gram negativi, aerobi ed anaerobi La maggior parte degli antibiotici a disposizione per il trattamento dellinfezione intraddominale per unazione adeguata su tutti i principali agenti patogeni richiede generalmente dosi giornaliere multiple o una terapia multifarmaco combinata.

24 Considerazioni riguardo la determinazione di unadeguata terapia Raymond DP et al. Surg Infect 2002;3: Moellering RM. In: GL Mandell, JE Bennett, R Dolin, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 5° edizione, Fry DE. Surg Infect 2001;2:S3-S11. Definizione della terapia adeguata Spettro di attività Tempestività della terapia Dose e frequenza di dosaggio Interazioni tra farmaci e tollerabilità Livelli adeguati dei farmaci Trattamento antibiotico precedente Possibilità di generare una resistenza antibiotica

25 p<0,05 *Il risultato positivo è stato definito come risoluzione senza alcun cambiamento nel trattamento. Davey P et al. Presentato durante il 6° incontro internazionale annuale della Societ à Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, InIsS osservazionale (n=348) eseguito su pazienti affetti da peritonite acuta, le possibilità di ottenere risultati clinici positivi erano sensibilmente superiori per i pazienti con infezione intraddominale sottoposti a una terapia empirica adeguata.* Terapia empirica adeguata per linfezione intraddominale: risultato clinico positivo

26 Terapia empirica adeguata vs. terapia empirica inadeguata per linfezione intraddominale: Mortalità In unanalisi retrospettiva (n=365), la mortalità è risultata molto più alta per i pazienti con infezione intraddominale sottoposti a una terapia inadeguata rispetto a quella adeguata. Bare M et al. ECCMID 2002

27 Terapia antibiotica empirica iniziale appropriata Terapia antibiotica empirica iniziale inappropriata % Sendt W et al. ECCMID 2002 In uno studio retrospettivo (n=425), la possibilità di subire un nuovo intervento e di essere sottoposti a una terapia antibiotica di seconda linea era inferiore per i pazienti sottoposti a una terapia empirica iniziale adeguata per linfezione intraddominale. Terapia empirica adeguata per linfezione intraddominale: minore necessità di un nuovo intervento chirurgico e utilizzo di una terapia di seconda linea Decesso Risoluzione dopo un nuovo intervento Risoluzione con terapia di II linea Risoluzione con terapia iniziale o con step-down 4 5

28 *Questanalisi retrospettiva su pazienti con infezione intraddominale complicata sembrava mostrare una correlazione tra ladeguatezza della teoria empirica iniziale e i giorni di terapia antibiotica. Burke J et al. 39° Congresso Mondiale di Chirurgia, In un analisi retrospettiva (n=428), il trattamento appropriato per infezione intraddominale è stato associato a una diminuzione dei giorni di terapia antibiotica.* Terapia adeguata per linfezione intraddominale: Riduzione dei giorni di somministrazione di antibiotici EV Terapia empirica iniziale inadeguata (n=38) Terapia empirica iniziale adeguata (n=390)

29 Davey P et al. 6° Incontro internazionale annuale della Societ à Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, giorni In media la degenza ospedaliera per i pazienti affetti da infezione intraddominale e trattati in modo appropriato (n=348) è stata di 10 giorni in meno. Terapia adeguata per infezione intraddominale: diminuzione del periodo di degenza

30 p<0,05 * Dati ottenuti da 3 ospedali scozzesi Davey P et al. 6° Incontro internazionale annuale della Società Internazionale di Farmacoeconomia e della Outcomes Research, I pazienti affetti da infezione intraddominale e trattati in modo appropriato (n=348) hanno sostenuto dei costi di ricovero molto più bassi rispetto ai pazienti trattati in modo inappropriato.* Terapia adeguata vs. terapia inadeguata per linfezione intraddominale: costo della degenza ospedaliera £ £ £ £ Terapia antibiotica empirica adeguata (n=129) Terapia antibiotica empirica inadeguata (n=33)

31 IAIs: INAPPROPRIATA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA Studio retrospettivo ( ) in 8 Ospedali canadesi: appropriata (n=331) > fallimenti 13% inappropriata (n=51) > 41% Analisi dei costi per ogni fallimento: costi generali + 64% costi per antibiotici + 33% Chabot et al IDSA 2002, P 604

32 Clinical success was achieved in 322 / 425 patients (75.7%; 95% CI, ) Patients were more likely to have clinical success if initial antibiotic therapy was appropriate (78.6%; 95% CI, ) rather than inappropriate (53.4%; 95% CI, ) Patients having clinical success were estimated to stay 13.9 days in hospital (95% CI, ), while those who had clinical failure stayed 19.8 days (95% CI, ) Krobot K et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:682-7 Effect of inappropriate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acquired intra-abdominal infections requiring surgery

33 Impact of inadequate initial antimicrobial therapy on mortality in infections due to ESBL Enterobacteriaceae Variability by site of infection Delay in initial antimicrobial therapy and mortality % < 24 h< 48< 72< 96< 120> 120 P.001, trend Hyle EP et al. Arch Intern Med 2005

34 Consequences of inappropriate initial empiric parenteral antibiotic therapy among patients with CA intra-abdominal infections in Spain Tellado JM et al. Scand J Infect Dis 2007;39:947-55

35 INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI (IAIs) Abitualmente ad eziologia polimicrobica Flora batterica intestinale rappresentata da batteri: -Gram positivi -Gram negativi aerobi, anaerobi e facoltativi

36 Principi di antibioticoterapia nelle infezioni endoaddominali -Iniziare lantibioticoterapia: - appena fatta la diagnosi - per via parenterale -Target preferenziali: Enterobatteriacee e anaerobi direttamente responsabili sia della prognosi immediata che dellascessualizzazione

37 INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI COMUNITARIE Gli antibiotici usati nel trattamento empirico dovrebbero essere attivi contro: Gram neg. enterici aerobi e bacilli facoltativi Cocchi Gram pos. sensibili ai Beta-lattamici Solomkin et al, CID 2003

38 INFEZIONI INTRA-ADDOMINALI COMUNITARIE La copertura contro i bacilli anaerobi obbligati deve essere assicurata in caso di: -Infezioni derivate dal piccolo intestino distale e quelle colon-derivate -Infezioni da perforazione intestinale più prossimale se coesiste ostruzione Solomkin et al, CID, 2003

39 CLASSIFICAZIONE DELLE INFEZIONI ENDOADDOMINALI GENERALIZZATE: PERITONITI LOCALIZZATE: ASCESSI GENERALIZZATE: PERITONITI PRIMARIE: da germi a partenza da sedi extraperitoneali SECONDARIE: a seguito di flogosi o perforazione tubo GE o vie genitali TERZIARIE NOSOCOMIALI: Persistenza o recidiva di peritonite post-trattamento medico/chir.

40 Classificazione patogenetica delle peritoniti PRIMARIA: - batterica spontanea (cirrotici e nefropatici) - granulomatosa (es. Mycobacterium) SECONDARIA: - perforazione - PID - necrosi della parete intestinale - post-traumatica - dialisi peritoneale TERZIARIA: - peritonite senza patogeni - da miceti e batteri a bassa virulenza Wittmann DH, World J Surg 1990;14:145-7

41 Microbiologia delle peritoniti primarie In prevalenza batteri aerobi GRAM negativi: E. coli, Klebsiella spp, Serratia spp GRAM positivi: Streptococcus faecalis trattamento esclusivamente medico

42 GRAM - E. coli % Enterobacter 8-26 Klebsiella 6-26 Pseudomonas 8-25 Proteus 4-23 GRAM + Enterococchi Streptococchi 6-55 Stafilococchi 6-16 ANAEROBI Bacteroides Clostridia 5-19 FUNGHI 2-15 Microbiologia delle peritoniti secondarie

43 PERITONITE TERZIARIA PERSISTE O RECIDIVA ALMENO 48 ORE DOPO UN TRATTAMENTO APPARENTEMENTE ADEGUATO DI UNA PERITONITE PRIMARIA O SECONDARIA. LETALITA 60%

44 MICROBIOLOGIA DELLA PERITONITE TERZIARIA CANDIDA STAFILOCOCCHI COAG. NEG S. FAECALIS PSEUDOMONAS spp ENTEROBACTER spp

45 Rotstein OD. Can J Surg 1986; 29: Persistent peritonitis in ICU patients (Tertiary Peritonitis) 12%B. fragilis 24%E. coli 32%Enterococcus sp. 32%Enterobacter spp. 48%P. aeruginosa 64%St. epidermidis 72%Fungi often polimicrobial infections….

46 PaeseAnnoAutoreSocietà 2002Mazuski JESurgical Infection Society 2003Solomkin JSIDSA Infectious Diseases Society of America Surgical Infection Society American Society for Microbiology Society of Infectious Disease Pharmacist 2005Tellado JMSección de Infección Quirúrgica-Asociación Espaňola de Cirujanos Grupo de Enfermedades Infecciosa Socied ad Espaňola de Medicina Intensiva y Unidades Coronarias Socied ad Espaňola de Medicina Interna Socied ad Espaňola de Medicina de Urgencias y Emergencias Socied Espaňola de Quimioterapia 2006Laterre PFInfectious Disease Advisory Board Linee guida disponibili

47 SELEZIONE EMPIRICA NELLE PERITONITI SECONDARIE Se il target non è necessariamente lEnterococco: -Monoterapia con Meropenem/Imipenem o con Pipera- tazobactam - Associazione Metronidazolo + Cefepime o Ceftazidime Se la copertura nei confronti dellEnterococco è fondamentale: -Monoterapia con Meropenem/Imipenem, Pipera- tazobactam, Tigeciclina Eagye et al XVII ECCMID Monaco 2007

48 Terapia delle infezioni Solomkin JSMazuski JE Ampicillina/Sulbactam, Ticarcillina/Acido clavulanico Ertapenem Cefazolina o Cefuroxime + Metronidazolo Ciproloxacina, Levofloxacina, Moxifloxacina o Gatifloxacina, + Metronidazolo Cefoxitina Cefotetan Ampicillina/ Sulbactam Ticarcillina/ Acido clavulanico Solomkin JSMazuski JE Piperacillina /tazobactam Imipenem/cilastatina, Meropenem Cefalosporine di 3a e 4a gen. (Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftizoxime, Ceftazidime, Cefepime) + Metronidazolo Ciprofloxacina + Metronidazolo Aztreonam + metronidazolo Piperacillina/tazobactam Imipenem/cilastatina, Meropenem Cefalosporine di 3a-4a gen. (Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftizoxime, Ceftazidime, Cefepime) + Metronidazolo o Clindamicina Aminoglicoside (Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina, Amikacina) + Clindamicina o Metronidazolo Ciprofloxacina + Metronidazolo Aztreonam + Clindamicina gravi-nosocomiali lievi-comunitarie

49 Linee Guida IDSA 2003

50 Linee Guida SIS Higher-risk* PatientOverall CasesLess severely ill patients Type of Therapy Meropenem Imipenem, Pip/Tazo Ampicillin/Sulbactam Ticacillin/clavulanic Ertapenem Cefotetan Cefoxitin Meropenem Imipenem/cilastatin Pip/tazo *Narrower spectrum of activity: Amp/Sulb Ticacillin/clavulanic Antianaer+ Cephalospor Single agent Aminoglycos+antianaer Third/fourth generation Cepha* + antianaerobe Cipro + Metronidazole, Aztreonam+Clindamyci Aminoglycos+ antianaerobe, Cefazolin/cefurox+ Metronid Third/fourth generation Cepha* + antianaerobe Cipro + Metronidazole Aztreonam + Clindamycin Combination Regimen

51 TABLE Recommended Agents for Treatment of Complicated Intra-abdominal Infections Type of Therapy For Mild to Moderately Severe Infections* For Highly Severe Infections []* [] Single Agent β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations Ampicillin-sulbactam [] Ticarcillin–clavulanic acid Piperacillin-tazobactam [] Carbapenems Ertapenem Imipenem-cilastatin, or meropenem, or doripenem Glycylcyclines Tigecycline Combination therapy Cephalosporin-basedCefazolin or cefuroxime plus metronidazole Third- or fourth-generation cephalosporin plus metronidazole Fluoroquinolone-based Moxifloxacin alone Cipro or levo, each in combination with metronidazole [§] Cipro in combination with metronidazole [§] Monobactam-based aztreonam plus vancomycin or clindamycin plus metro * Applies mainly to community-acquired intra-abdominal infections. Applies to health care–associated and tertiary peritonitis cases, as well as some severe community-acquired intra-abdominal infections. Antibiotic susceptibility test results should be taken into account because some E. coli strains have increased resistance to ampicillin. § Because some Bacteroides strains are resistant to quinolones, addition of metronidazole is necessary. Mandell et Coll 2010

52 TABLE Antimicrobial Regimens Used for the Treatment of Intra-abdominal Infections (Randomized Prospective Clinical Trials) Type of Agent Regimen Single Agent β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations Ampicillin-sulbactam Ticarcillin-clavulanic acid Piperacillin-tazobactam Carbapenems Imipenem-cilastatin Meropenem Ertapenem Doripenem Cephalosporins Cefoxitin Cefotetan Glycylcycline-based Tigecycline Combination Regimens** Aminoglycoside-basedOne aminoglycoside-based drug (genta, tobra, netilmicin, or amikacin) plus either metronidazole or clindamycin Cephalosporin-basedCefuroxime plus metronidazole One cephalosporin-based drug (ceftriaxone, cefotaxime, or cefepime) plus metronidazole Quinolone-basedCiprofloxacin plus metronidazole o Moxifloxacin Solomkin JSet al. Clin Infect Dis. 2003;37: *


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