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UPDATE MALATTIA CELIACA La clinica della Malattia Celiaca nelladulto dott. Lorenzo Oliva Divisione di Medicina Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa.

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1 UPDATE MALATTIA CELIACA La clinica della Malattia Celiaca nelladulto dott. Lorenzo Oliva Divisione di Medicina Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia - V.Cervello Palermo 22 ottobre 2011

2 Malattia celiaca delladulto La celiachia è una malattia infiammatoria del piccolo intestino con danno tissutale che è provocata dallingestione di glutine in individui geneticamente suscettibili Da differenziare da: a) allergia a singoli componenti b) ipersensibilità al glutine senza danno tissutale

3 Prevalence of celiac disease x inhabitants

4 La malattia celiaca delladulto AttivaSilente Latente Latente Potenziale Potenziale

5 La malattia celiaca delladulto Presentazione clinica DiagnosiDecorsoComplicanzeTerapia

6 Clinical coeliac disease Silent coeliac disease Coeliac disease latency Healthy individuals DR3-DQ2 DR5/7-DQ2 DR4-DQ8 The coeliac disease iceberg and spectrum of gluten sensitivity Jejunal morphology Genetic susceptibility Normal mucosal morpholog y Manifest mucosal lesion

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9 La malattia celiaca delladulto La malattia celiaca delladulto Nelladulto la celiachia è caratterizzata da un polimorfismo clinico. Sono più frequenti un quadro gastroenterologico sfumato e/o quadri clinici extraintestinali Sono più frequenti un quadro gastroenterologico sfumato e/o quadri clinici extraintestinali

10 Clinical pattern sex specific percentage prevalence

11 La malattia celiaca delladulto La malattia celiaca delladulto Sintomi legati al malassorbimento Sintomi legati al malassorbimento diarrea e dimagramento anemia ferropriva o mista normocitica difetto isolato di crescita osteopenia poliabortività e/o infertilità dolore addominale/meteorismo

12 La malattia celiaca delladulto Sintomi glutine-dipendenti per meccanismi diversi: a)in assoluto dermatite erpetiforme difetto dello smalto dentario atassia da glutine alopeciaIperAST/ALT

13 La malattia celiaca delladulto Sintomi glutine-dipendenti per meccanismi diversi: b) in numero variabile stomatite aftosa pericarditi recidivanti epilessiavasculitiipo/iperparatiroidismo

14 La malattia celiaca delladulto Malattie autoimmuni glutine associate: diabete mellito insulino-dipendente tireopatia autoimmune tireopatia autoimmune ECA, CBP, IBD. Artrite reumatoide Sindrome di Sjogren Malattia di Addison

15 La malattia celiaca delladulto Malattie associate: sindrome di Down sindrome di Turner cardiopatie congenite deficit di IgA.

16 La malattia celiaca delladulto La prevalenza di malattia celiaca silente è significativamente aumentata rispetto allattesa in tutti i casi di malattie autoimmuni. Se concomitano due o più malattie autoimmuni il rischio di celiachia è raddoppiato

17 La malattia celiaca delladulto Atassia da glutine: malattia mediata da anticorpi anticellule di Purkinje glutine dipendente in soggetti con la caratterizzazione genetica della malattia celiaca (DR 3- DQ 2)

18 Ipertransaminasemia nella malattia celiaca Presente nel 40% dei celiaci Il 9 % delle iperAST/ALT, virus negative, sono correlate alla celiachia e con maggiore frequenza nel sesso femminile Le transaminasi si normalizzano dopo linizio della dieta Gli anticorpi anti gliadina ed anti endomisio e transglutaminasi devono essere dosati nelle ipertransaminasemie ad etiologia non identificata

19 Diabete e malattia celiaca Il 3% dei pazienti con diabete insulino-dipendente presentano positività degli anticorpi anti-gliadina ed anti-endomisio e transglutaminasi in assenza di sintomi Il rischio del paziente diabetico per malattia celiaca è 8 volte maggiore rispetto alla popolazione generale Il controllo metabolico del diabete non migliora con la dieta senza glutine

20 La malattia celiaca delladulto Casistica Casistica –n paz –donne –uomini –diarrea 110 (76%)216 (70%) 416(64%) –anemia sider. 78 (55%)177 (58%) 390(60%) –man extra.int. 20 (14%) 40( 13%) 104(16%)

21 La malattia celiaca delladulto –ipostat. 20 (14%) 28 (9%) 65(10%) –iperAST/ALT 19 (14%) 50 (16%) 117(18%) –Screening fam. 9 ( 3%) 56 (17%) 130(20%) –diabete 4 (1%) 5 ( 1%) 13 (2%) – dermatite erp. 7 (2%) 8( 2%) 13 (2%) –sint.in età < (22%) 69 (23%) 130 (20%) –neoplasie 8 ( 2%) 15 (5%) 20(3,1%)

22 Celiachia e la vita della della donna Menarca Irregolarità del flusso mestruale Fertilità Vita sessuale GravidanzaPuerperioMenopausa

23 Menarca Studio caso controllo 68 pazienti 68 controlli Eta media del menarca significativamente maggiore (13.6 anni) della popolazione di controllo (12.7)

24 Fertilità Ridotta fertilità: - 4 di 150 donne (2 %) con infertilità celiache - 4 di 150 donne (2 %) con infertilità celiache contro nessuna in150 controlli (Collin P. Gut 1996) contro nessuna in150 controlli (Collin P. Gut 1996) prima della diagnosi il numero medio di bambini prima della diagnosi il numero medio di bambini - nati era 1.4 nelle celiache e 1.8 nei controlli (Sher KS - nati era 1.4 nelle celiache e 1.8 nei controlli (Sher KS Digestion 1994) Digestion 1994) Aumentata frequenza di aborti spontanei durante la gravidanza 15 % nei casi controllo 6 % tra i controlli 15 % nei casi controllo 6 % tra i controlli

25 Ciacci C. Eur J Gastroentero Hepatol 1998;16: Vita sessuale Studio caso-controllo 55 celiache e 51 controlli accoppiati per età Questionario auto-somministrato prima e dopo la dieta la dieta Ridotta frequenza di rapporti sessuali Ridotta percentuale di donne con una vita sessuale soddisfacente Normalizzazione dopo un anno di dieta

26 Ciacci C Am J Gastroenterol 1996;91:718 Decorso della gravidanza 94 celiache non trattate vs 31 trattate Rischio di aborto 8.9 volte più alto Rischi di ridotto peso alla nascita 5.8 volte superiore Durata dellallattamento 2.5 volte più breve

27 Osteoporosi Rischio più alto di osteopenia ed osteoporosi nella celiachia Menopausa precoce nella celiachia ? Rischio maggiore di osteoporosi nella celiachia ?

28 Pistorius LR.Gut 1995;37: Celiachia ed osteoporosi 81 celiache ed 81 controlli accoppiate per altezza peso,e stato menopausale Nelle pazienti celiache la densità ossea espressa in g/cm2 come media era significativamente ridotta nella colonna lombare rispetto ai controlli (1076 vs p<0.001) Nelle pazienti celiache la densità ossea espressa in g/cm2 come media era significativamente ridotta nella colonna lombare rispetto ai controlli (1076 vs p<0.001) Stratificate per stato menopausale (pre e post) non vi era differenza

29 Gonzalez D. Calcif Tisuee Int 2002;71:142 Screening della celiachia nella osteoporosi menopausale ? Uno studio condotto su 127 donne in menopausa con verificata osteoporosi ha dimostrato la presenza di un solo caso di celiachia ( prevalenza 7.9 x 1000 non differente da quella di una popolazione di controllo) I risultati suggeriscono che uno screening per la celiachia avrebbe un alto costo/beneficio

30 EGDscopia con biopsie duodenali Gold standard diagnosticoGold standard diagnosticoLimiti forme patchy forme patchy prelievi frammentati prelievi frammentati biopsie male orientate biopsie male orientate prelievi inadeguati prelievi inadeguatiVideocapsula Non sostituisce EGDscopia per impossibilità di eseguire biopsie Uso proposto per diagnosi di complicanze diagnosi di complicanze monitoraggio della compliance alla dieta monitoraggio della compliance alla dieta La malattia celiaca delladulto La malattia celiaca delladulto

31 Endoscopy accuracy in diagnosis of celiac disease Endoscopic markers – scalloped duodenal folds – mosaic pattern of mucosa – visualization of underlying blood vessels – reductions or absence of Kerklings folds Sensitivity 94% Specificity 92% Positive predictive value 84%

32 Diagnostic criteria (ESPGAN) Mucosa atrophy Serological diagnosis Improvement after diet Reduction of antigliadin and endomisium antibodies after diet

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34 Sono necessari altri esami? Tests bioumorali Utili per evidenziare e/o correggere deficit nutrizionali Studi digestione/assorbimento intestinale( D-xilosio, dosaggio grassi fecali) non sensibili e/o non specifici Esami radiologici (Clisma tenue, TAC, RMN, Xgrafia ossea, MOC) Utili per escluderere e/o stadiare una malattia complicata : linfoma, digiunoileite ulcerativa, cancro, stenosi, osteopatia HLA typing Casi dubbi : markers sierologici e/o biopsie non diagnostici La malattia celiaca delladulto La malattia celiaca delladulto

35 E necessario lo screeening in famiglia? 5 -10% dei parenti di 1°- 2° grado di pazienti celiaci presentano positività anticorpale e istologica per MC 5 -10% dei parenti di 1°- 2° grado di pazienti celiaci presentano positività anticorpale e istologica per MC Marsh MN et al Gastroenterology1992;102: Marsh MN et al Gastroenterology1992;102: Fasano A et al Arch:Intern.Med.2003;163: Fasano A et al Arch:Intern.Med.2003;163: La malattia celiaca delladulto

36 Algorithm for diagnosis of uncomplicated celiac disease Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi: /nrgastro

37 Malattia celiaca decorso remissione dopo dieta aglutinata remissione dopo dieta aglutinata non risposta per non risposta per a) resistenza b) altre intolleranze alimentari c) colon irritabile comparsa di neoplasia mortalità

38 Treatment of uncomplicated celiac disease Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi: /nrgastro

39 Treatment of uncomplicated celiac disease intestinal permeability is increased in patients with CD, and is associated with alterations in tight junction proteins (e.g. zonulin). Addition of zonulin may prevent T-cell mediated stimulation in CD. In a double-blind randomized placebo-controlled study of milligram doses of AT-1001, an inhibitor of paracellular permeability derived from Vibrio cholera, prevented the expected increases in intestinal permeability in subjects with CD challenged with gluten. In a double-blind randomized placebo-controlled study of milligram doses of AT-1001, an inhibitor of paracellular permeability derived from Vibrio cholera, prevented the expected increases in intestinal permeability in subjects with CD challenged with gluten. AT-1001 use is also associated with a diminution in the anticipated rise of interferon-gamma levels. AT-1001 use is also associated with a diminution in the anticipated rise of interferon-gamma levels.

40 Treatment of uncomplicated celiac disease Other therapeutic approaches would include the binding of gluten to HLA-DQ2 or HLA-DQ8, or blocking the gluten-reactive T cells by immunotherapy (e.g. vaccination). For example, transamidation of wheat flour with a food-grade enzyme and an appropriate amine donor (microbial transglutaminase and lysine methyl ester) can be used to block the T-cell mediated gliadin activity. Gluten contains many immunogenic peptides, but there may be weak varieties with a natural low number of T-cell-stimulatory epitopes For example, transamidation of wheat flour with a food-grade enzyme and an appropriate amine donor (microbial transglutaminase and lysine methyl ester) can be used to block the T-cell mediated gliadin activity. Gluten contains many immunogenic peptides, but there may be weak varieties with a natural low number of T-cell-stimulatory epitopes

41 Treatment of uncomplicated celiac disease IL-15 has proinflammatory and anti-apoptotic properties. IL-15 is over-expressed in the enterocytes and lamina propria mononuclear cells of untreated CD, where its level reportedly correlates with the degree of mucosal damage. IL-15 is over-expressed in the enterocytes and lamina propria mononuclear cells of untreated CD, where its level reportedly correlates with the degree of mucosal damage. IL-15 also promotes IEL survival. Blocking IL-15 and suppressing uncontrolled IEL activation and survival has the potential to provide a new therapeutic approach to prevent tissue damage in CD. IL-15 also promotes IEL survival. Blocking IL-15 and suppressing uncontrolled IEL activation and survival has the potential to provide a new therapeutic approach to prevent tissue damage in CD. This provides further support to the suggestion of the potential therapeutic effect of blocking IL-15.

42 Causa di non risposta alla dieta senza glutine Bassa compliance Intolleranza ad altri alimenti Linfoma intestinale Digiunite ulcerativa

43 Causa di persistenza della diarrea dopo dieta senza glutine Nel 17 % dei pazienti che seguono un regime dietetico senza glutine persiste diarrea: – colon irritabile – intolleranza al lattosio – disfunzione dello sfintere anale – insufficienza pancreatica

44 Malattia celiaca Malattia refrattaria Iniziale (primaria) o successiva (secondaria) mancata normalizzazione della mucosa mancata normalizzazione della mucosa intestinale ad una dieta priva di glutine intestinale ad una dieta priva di glutine

45 Malattia refrattaria Prevalenza non ben definita (2-30%) Storia naturale poco conosciuta Prognosi grave In alcuni casi risposta alla terapia immunosoppressiva

46 Definizione di non risposta Clinica:persistenza dei sintomi quali diarrea,distensione addominale e dolori addominali Istologica: persistenza dei segni istologici di enteropatia

47 Malattia refrattaria diagnosi di esclusione Dieta non corretta Neoplasia sovrapposta Intolleranze alimentari Giardiasi, Whipple Enteropatia autoimmune

48 Studi di mortalità Metodologia : prospettivi o retrospettivi Tipo di popolazione (ospedaliera o di popolazione generale) Completezza del follow-up Esclusione dei casi di linfomi in cui alla diagnosi viene scoperta la celiachia

49 Rischio di neoplasie e mortalità nella MC I pazienti con MC presentano solo un modesto aumento del rischio di neoplasie e mortalità Tale aumento è massimo nel primo anno dalla diagnosi e per le neoplasie digestive e linfoma e quindi in parte correlato ad una maggiore attenzione alla diagnosi Tale rischio non è stato quantizzato in studi di popolazione I pazienti con MC hanno presentano una riduzione di un terzo del rischio di neoplasia mammaria e polmonare West et al, BMJ 2004;329: , Corrao et al, Lancet 2001;358: ; Catassi et al, JAMA 2002;287: [[ Malattia celiaca delladulto

50 Algorithm for diagnosis of complicated celiac disease Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi: /nrgastro

51 Terapia malattia celiaca complicata RCD I : Azathioprine- Azathioprine and prednisone – Budesonide- Infliximab RCD II : Alemtuzumab - Autologous stem cell transplantation Azathioprine and prednisone - Budesonide – Cladribine – Cyclosporine – Interleukin 10 Pentostatine - Mesenchymal stem cell infusion Antibodies against interleukin 15 Antibodies against interleukin 15 EATL : Allogenic stem cell transplantation - Autologous stem cell transplantation – CHOP - Alemtuzumab and CHOP Allogenic stem cell transplantation - Autologous stem cell transplantation – CHOP - Alemtuzumab and CHOP

52 malattia celiaca refrattaria (conclusioni) % variabile di malattia resistente Pochi dati sul trattamento Aumentata mortalità in Italia Aumentato rischio di linfomi Importanza della diagnosi precoce

53 La malattia celiaca delladulto Conclusioni (1) Evidenza dellopportunità che le conoscenze sulla malattia celiaca facciano parte del bagaglio culturale di specialisti diversi dal gastroenterologo. Evidenza dellopportunità che le conoscenze sulla malattia celiaca facciano parte del bagaglio culturale di specialisti diversi dal gastroenterologo.

54 La malattia celiaca delladulto Conclusioni (2) Compito del gastroenterologo è in atto riuscire ad attuare un follow-up adeguato per i celiaci che per anni non sono stati protetti dalla dieta aglutinata, dato il ritardo di diagnosi. Compito del gastroenterologo è in atto riuscire ad attuare un follow-up adeguato per i celiaci che per anni non sono stati protetti dalla dieta aglutinata, dato il ritardo di diagnosi.

55 Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial OBJECTIVES: Despite increased prescription of a gluten-free diet for gastrointestinal symptoms in individuals who do not have celiac disease, there is minimal evidence that suggests that gluten is a trigger. The aims of this study were to determine whether gluten ingestion can induce symptoms in non-celiac individuals and to examine the mechanism. METHODS: A double-blind, randomized, placebo-controlled rechallenge trial was undertaken in patients with irritable bowel syndrome in whom celiac disease was excluded and who were symptomatically controlled on a gluten-free diet. Participants received either gluten or placebo in the form of two bread slices plus one muffin per day with a gluten-free diet for up to 6 weeks. Symptoms were evaluated using a visual analog scale and markers of intestinal inflammation, injury, and immune activation were monitored.

56 Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial RESULTS: A total of 34 patients (aged 29–59 years, 4 men) completed the study as per protocol. Overall, 56% had human leukocyte antigen (HLA)-DQ2 and/or HLA-DQ8. Adherence to diet and supplements was very high. Of 19 patients (68%) in the gluten group, 13 reported that symptoms were not adequately controlled compared with 6 of 15 (40%) on placebo (P=0.0001; generalized estimating equation). On a visual analog scale, patients were significantly worse with gluten within 1 week for overall symptoms (P=0.047), pain (P=0.016), bloating (P=0.031), satisfaction with stool consistency (P=0.024), and tiredness (P=0.001). Anti-gliadin antibodies were not induced. There were no significant changes in fecal lactoferrin, levels of celiac antibodies, highly sensitive C-reactive protein, or intestinal permeability. There were no differences in any end point in individuals with or without DQ2/DQ8. CONCLUSIONS: Non-celiac gluten intolerance may exist, but no clues to the mechanism were elucidated.


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