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ASSORBIMENTO TRANSCUTANEO La cute integra è unottima barriera verso molti agenti chimici. Tuttavia sostanze sia gassose che liquide possono essere assorbite.

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1 ASSORBIMENTO TRANSCUTANEO La cute integra è unottima barriera verso molti agenti chimici. Tuttavia sostanze sia gassose che liquide possono essere assorbite attraverso la cute in quantità sufficiente a dare tossicità sistemica. Lassorbimento avviene principalmente per diffusione Alcuni farmaci sono somministrati per via transdermica (cerotti, gel); si ottengono livelli plasmatici costanti per un lungo periodo (24 ore o più). Questa via consente anche di evitare il metabolismo di I passaggio. Importante in tossicologia. Ad es., diversi insetticidi possono essere ben assorbiti ed hanno in passato causato morti in lavoratori agricoli. La superficie assorbente è 1,5-2 m 2 nelladulto

2 Le sostanze che vengono assorbite per via transcutanea devono passare attraverso 7 strati cellulari prima di raggiungere i capillari e i vasi linfatici del derma. La barriera principale allassorbimento, che limita la velocità di assorbimento, è rappresentata dallo strato più esterno dellepidermide, lo strato corneo. Le cellule di questo strato durante il loro ciclo, perdono il nucleo, si disidratano e la loro matrice cellulare polimerizza, dando luogo a cellule secche e piene di cheratina. Le pareti cellulari si ispessiscono per linclusione di materiali chimicamente inerti. Le cellule cheratinizzate formano uno strato altamente impaccato.

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6 Il risultato è una drastica diminuzione della diffusibilità delle sostanze attraverso il tessuto. Lassorbimento cutaneo è in genere più lento e meno esteso e più selettivo rispetto ad altre vie (orale, polmonare). Un fattore importante che condiziona la permeabilità attraverso lo strato corneo è la sua composizione in lipidi; lo strato corneo è infatti ricco di lipidi relativamente polari, quali ceramidi, colesterolo ed esteri del colesterolo, mentre sono assenti i trigliceridi. In virtù di questa composizione, lo strato corneo può essere attraversato da molecole lipofile aventi un certo grado di idrofilia. Molecole estremamente lipofile, quali TCDD, hanno un assorbimento minimo, così come molecole idrofile.

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8 Alcune sostanze (es. steroidi) possono essere assorbite attraverso i follicoli piliferi, che rappresentano però solo lo 0,2% della superficie corporea totale. Lo strato corneo può funzionare da deposito. Le sostanze assorbite si depositano prima sulla parte superiore del corneo; in una seconda fase, allorché si raggiunge una condizione di sovrasaturazione, permeano gli strati più interni. Ad es., gli steroidi restano sulla cute per 7-10 giorni dopo una singola applicazione. E stato osservato che lemivita plasmatica di idrocortisone e clobetasone è di diversi giorni, dopo una singola applicazione cutanea.

9 sostanze polarisostanze lipofile

10 La velocità di assorbimento transcutaneo aumenta con la temperatura. TemperaturaTmax (ore) - 18°12,2 2°10,4 20°8,5 51°5,6 Tempo necessario per leffetto tossico massimo dopo applicazione del gas nervino XV allo stato liquido

11 Lassorbimento transcutaneo varia in funzione della permeabilità dello strato corneo Regione esposta: la permeabilità è maggior e nelle zone dove lo strato corneo è più sottile: regione scrotale > cuoio capelluto > avambraccio > regione plantare Integrità dello strato corneo: acidi e basi forti, gas mostarda e altri agenti lesionano lo strato corneo e ne aumentano la permeabilità. Solventi come il DMSO aumentano la permeabilità perché rimuovono i lipidi e agiscono da idratanti. Ustioni e malattie cutanee aumentano lassorbimento. Idratazione: aumenta la permeabilità. Nei bambini la permeabilità è maggiore perché lo strato corneo è più idratato e più sottile.

12 Lassorbimento transcutaneo di un tossico liquido diminuisce allaumentare della volatilità Volatilità (mg/m 3 a 20° C) DL 50 (mg liquido) VX10 Soman – 300 Sarin – 500

13 Differenze tra specie. Importanti per la tossicità selettiva degli insetticidi. Ad es., il DDT ha una DL50 simile negli insetti e nei mammiferi se iniettato. Dopo applicazione esterna, invece, il DDT è molto meno tossico nei mammiferi rispetto agli insetti perché: lesoscheletro di chitina degli insetti è molto più permeabile; il rapporto superficie corporea/massa corporea è molto maggior negli insetti.

14 Vie dassorbimento parenterali sistemiche Via intravascolare (endovenosa [e.v.], intrarteriosa): assorbimento rapido e completo. Utile in caso di necessità di azione immediata e per farmaci poco assorbiti per altre vie o irritanti per via intramuscolare. Il farmaco può essere somministrato in unica iniezione (bolo) o infuso a velocità regolata.

15 Rischi e precauzioni: somministrazione troppo rapida effetti tossici improvvisi iniettare lentamente. materiali o soluzioni non sterili infezioni infusione di sostanze oleose, di aria, precipitati nella soluzione embolismi soluzioni ipertoniche aggregazione globuli rossi soluzioni ipotoniche emolisi

16 Via intramuscolare (i.m.): utile per assorbimento rapido e per molecole poco assorbite o degradate a livello GI. Può provocare dolore, ascessi o necrosi al sito di iniezione, se la soluzione iniettata è irritante. Via sottocutanea (s.c.), via intradermica. assorbimento più lento rispetto a i.m. utile per mantenere livelli plasmatici più a lungo (es. insulina). Formulazioni deposito, che rilasciano il farmaco lentamente, possono essere impiantate sottocute (es. ormoni steroidei). Via intraperitoneale (i.p.): solo sperimentale (animali). La soluzione viene iniettata nella cavità peritoneale: assorbimento rapido e completo.

17 Dose e livelli plasmatici Allaumentare della dose somministrata, aumenta in modo proporzionale la quantità di farmaco assorbito aumento della concentrazione plasmatica. Dato che leliminazione segue una cinetica di I ordine, allaumentare della concentrazione plasmatica aumenta anche la velocità di eliminazione.

18 200 mg 100 mg k el : 1 h -1

19 200 mg; k el 0,5 h mg; k el 1 h -1

20 Quasi sempre, la concentrazione plasmatica ad un certo tempo è direttamente proporzionale alla dose somministrata. Per pochi farmaci, i meccanismi di eliminazione sono saturabili. In questi casi, la concentrazione plasmatica aumenta in modo circa esponenziale allaumentare della dose (es. fenitoina).

21 Legame con le proteine plasmatiche Nel sangue sono presenti molte proteine; la più abbondante è lalbumina. Queste proteine trasportano nel sangue sostanze normalmente presenti nellorganismo (acidi grassi, bilirubina ecc.) Molti farmaci si legano reversibilmente a siti di legame delle proteine plasmatiche, in particolare allalbumina. Lalbumina lega prevalentemente farmaci acidi. Farmaci basici si legano alla ß-globulina e ad alla 1-glicoproteina acida.

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23 Il farmaco libero è in equilibrio con il farmaco legato: F + P FP. Solo il farmaco libero diffonde nei tessuti ed esercita la sua attività*. Il legame alle proteine diminuisce quindi la concentrazione efficace di farmaco. Il legame con le proteine rallenta lescrezione renale (a meno che questa avvenga per trasporto tubulare), perché solo la quota libera passa nel filtrato glomerulare. Le proteine plasmatiche funzionano come sito di deposito del farmaco concentrazioni attive di farmaco permangono anche dopo che è stata interrotta la somministrazione.

24 * Se il farmaco si lega alle proteine tissutali, può essere rimosso dal sangue anche se legato alle proteine plasmatiche.

25 Concentrazione, quota legata, competizione Consideriamo lequilibrio: F + P FP Secondo lequazione tipo Michaelis-Menten, la frazione di farmaco legato [B]/[F]+[B] dipende da: Concentrazione del farmaco libero, [F] Concentrazione della proteina plasmatica, [P] Numero di siti di legame per molecola di proteina, n costante di dissociazione, k (affinità di legame)

26 [B]/[F]+[B] = [F] + k n x [P] Tuttavia, per la maggior parte dei farmaci, [P] >> [F], alle normali concentrazioni terapeutiche. La frazione di farmaco legato è quindi indipendente dalla concentrazione di farmaco ma dipende sostanzialmente da k/n x [P], cioè dallaffinità. Allaumentare della concentrazione di farmaco libero aumenta anche, proporzionalmente, la concentrazione di farmaco legato.

27 Per farmaci le cui concentrazioni terapeutiche sono vicine alla saturazione dei siti di legame, un aumento della dose (concentrazione totale del farmaco) provoca un aumento sproporzionato della concentrazione della quota libera (es. fenilbutazone). Dato che solo il farmaco libero è attivo, si potrebbe avere in questi casi la comparsa di tossicità. Tuttavia, laumento della concentrazione plasmatica del farmaco libero è seguito da un aumento della velocità di eliminazione (cinetica di I ordine)

28 In alcune condizioni patologiche (es. epatopatie, stati inifammatori) la concentrazione delle proteine plasmatiche può variare. Di conseguenza, cambia anche la concentrazione di farmaco libero.

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30 Alcuni farmaci hanno concentrazioni terapeutiche tali da saturare i siti di legame con le proteine plasmatiche. Questi farmaci possono spiazzare altri farmaci legati agli stessi siti.

31 Distribuzione ed accumulo Una volta nel sangue, il farmaco (libero) va incontro a due processi: distribuzione ed eliminazione. Assorbimento, distribuzione ed eliminazione avvengono contemporaneamente. Il processo di distribuzione ai tessuti è, quasi sempre, più veloce del processo di eliminazione. La velocità di distribuzione iniziale ai vari tessuti, per un dato farmaco, dipende da: 1) permeabilità capillare nei tessuti; 2) flusso ematico nel tessuto.

32 Inizialmente si raggiungono concentrazioni elevate in organi altamente perfusi (es. fegato, reni, polmoni). La distribuzione finale dipende soprattutto dallaffinità della sostanza per i diversi tessuti. Diverse sostanze possono quindi ri-distribuirsi da tessuti ad alta perfusione a tessuti a bassa perfusione (es. tessuto adiposo, tessuto osseo) ma con più elevata affinità per il farmaco.

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34 Ad esempio, 5 minuti dopo la somministrazione di TCDD (altamente lipofilo), il 15% della dose si ritrova nei polmoni e solo l1% nel tessuto adiposo. Dopo 24 ore, il 20% della dose residua si ritrova nel tessuto adiposo, nei polmoni solo lo 0,3%. Il piombo si accumula (50% della dose) nel fegato 2 ore dopo la somministrazione. Dopo 1 mese, tuttavia, il 90% della dose residua si trova nel tessuto osseo.

35 Alcune sostanze si accumulano in alcuni tessuti in conseguenza di alta liposolubilità, legame con proteine tissutali, trasporto attivo. Spesso il tessuto di deposito non è il tessuto bersaglio. In questo caso laccumulo ha un effetto protettivo poiché diminuisce le concentrazioni nel plasma e nellorgano bersaglio. Tuttavia, il tossico viene reimmesso nel sangue man mano che la quota in circolazione viene eliminata permanenza di basse concentrazioni plasmatiche per lungo tempo.

36 Tessuti di deposito Proteine plasmatiche. Principalmente albumina Fegato e rene. Alcune proteine legano tossici (anioni organici, metalli pesanti) con alta affinità. La captazione avviene anche tramite sistemi di trasporto. Tessuto adiposo. Per sostanze lipofile. Tessuto osseo. Anioni e cationi (F, Pb, Sr) possono essere incorporati nella matrice ossea.

37 Le sostanze liposolubili, compresi i gas, si distribuiscono nei compartimenti lipidici dellorganismo. Il tessuto adiposo è poco irrorato e si equilibra quindi lentamente con il sangue. Può però agire da deposito per queste sostanze, rilasciandone quantità rilevanti nel sangue dopo la fine dellesposizione. Le sostanze lipofile si accumulano nel tessuto adiposo

38 Sostanze lipofile si distribuiscono rapidamente nel SNC, che ha un flusso ematico abbastanza elevato (350 ml/min). Il SNC, inoltre, è ricco di lipidi. Le sostanze lipofile si concentrano quindi nel SNC, oltre che nel tessuto adiposo.

39 Volume apparente di distribuzione (Vd) Dato che il processo di distribuzione avviene in genere più velocemente di quello di eliminazione, si può estrapolare al concentrazione plasmatica (C 0 ) alla fine della distribuzione (e prima che sia cominciata leliminazione). La quantità di farmaco presente nellorganismo in questo momento è data dalla dose somministrata (somministrazione e.v.) Dividendo la dose per la C 0, si ottiene il volume che occuperebbe il farmaco se la concentrazione in tutti i fluidi dellorganismo fosse uguale a quella plasmatica. Per diversi farmaci, la conc. plasmatica è effettivamente uguale a quella a quella degli altri fluidi (liquidi extra- ed intracellulari). Per questi farmaci il volume di distribuzione è uguale al volume totale dei liquidi corporei (~ 0,6 l/kg; 42 l)

40 Vd = D/C 0 Farmaci che non attraversano le membrane cellulari rimangono confinati nellacqua extracellulare. Per questi farmaci, la conc. plasmatica è maggiore rispetto ai farmaci che si distribuiscono in tutti i liquidi corporei; di conseguenza il loro Vd è minore (Vd 0,2 l/kg; 14 l). Ancora minore è il Vd di farmaci che rimangono confinati nel sangue (Vd 0,04 l/kg; 3 l) Per farmaci che si accumulano in uno o più tessuti, la conc. plasmatica è (molto) più bassa rispetto alla conc. di farmaci distribuiti in tutti i liquidi. Questi farmaci hanno valori di Vd maggiori del valore del volume totale dei liquidi corporei (es., clorochina 130 l/kg; l). Il volume di distribuzione è quindi, in generale, un volume apparente, che può o meno corrispondere al volume reale di un compartimento.

41 Importanza di Vd Vd può fornire indicazioni sulla distribuzione di una sostanza e sulleventuale presenza di fenomeni di accumulo. Vd ha, inoltre, una grande importanza pratica in farmacologia. Infatti, se si vuole raggiungere una data concentrazione efficace di farmaco, la dose da somministrare è data da: D = Ceff x Vd.

42 Metabolismo Il metabolismo di un farmaco (di uno xenobiotico) è linsieme delle trasformazioni chimiche che la molecola subisce allinterno dellorganismo, principalmente ad opera di enzimi. Il metabolismo ha una logica: trasformare la molecola in modo che possa essere facilmente escreta per via renale o biliare. Dato che le molecole idrofile sono eliminate più rapidamente di quelle lipofile, il metabolismo consiste principalmente nella trasformazione di molecole lipofile in molecole idrofile.

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44 Le sostanze lipofile sono escrete più lentamente di quelle idrofile perché: sono più facilmente riassorbite nel tubulo renale (o nellintestino in caso di eliminazione biliare); si accumulano nel tessuto adiposo

45 Durante il processo di formazione delle urine, si ha riassorbimento di acqua aumento della concentrazione dei soluti nellurina gradiente di concentrazione urina-plasma riassorbimento. Le sostanze lipofile sono riassorbite più facilmente perché attraversano meglio lo strato cellulare dellepitelio tubulare.

46 E stato calcolato che il tempo di dimezzamento (emivita) dellesobarbitale, che è pari a 5-6 ore, sarebbe, in assenza di trasformazione metabolica, di 2-5 mesi.

47 Variabilità della capacità metabolica In natura, gli xenobiotici con cui vengono in contatto gli organismi animali sono di origine vegetale. La capacità di diverse specie animali di metabolizzare gli xenobiotici dipende dalla selezione operata dallesposizione agli xenobiotici vegetali. Ad es., insetti che si cibano di molte piante diverse possono metabolizzare una varietà di xenobiotici maggiore degli insetti che si alimentano di poche o una sola specie vegetale. I pesci hanno minore capacità metabolizzante dei mammiferi, probabilmente perché possono più facilmente eliminare gli xenobiotici tramite le branchie.

48 Levoluzione degli isozimi CYP450 riflette lesposizione ad un numero sempre maggiore di xenobiotici potenzialmente tossici, sintetizzati dai vegetali a scopo difensivo.

49 Specie diverse di mammiferi possono avere differenze quali-quantitative della capacità metabolizzante importanti per lestrapolazione alluomo di dati animali. A livello individuale, la capacità metabolizzante è determinata, oltre che da fattori genetici, anche da fattori ambientali; la quantità di enzima presente può essere infatti aumentata da alcune sostanze (induzione enzimatica).

50 Caratteristiche degli enzimi metabolizzanti Gli enzimi metabolizzanti sono in genere poco specifici, metabolizzano cioè molti substrati diversi (ma con un dominio strutturale comune). Alcuni enzimi sono deputati solo al metabolismo degli xenobiotici, altri sono coinvolti nella sintesi o degradazione di composti endogeni. Lorgano più ricco di enzimi metabolizzanti è il fegato. Altri organi o tessuti con significativa capacità metabolica sono i polmoni, i reni, il sangue. Alcuni tessuti hanno unelevata concentrazione di enzimi metabolizzanti (mucosa nasale, cristallino), ma il loro contributo al metabolismo sistemico è pressoché nullo dato il loro piccolo volume.

51 La localizzazione degli enzimi è importante nel determinare lorgano colpito nel caso di formazione di metaboliti tossici. Molti metaboliti tossici sono infatti altamente reattivi e colpiscono quindi solo le cellule dellorgano in cui si formano. Ad es., molti composti sono epatotossici perché i metaboliti reattivi si formano nel fegato. Inoltre, la tossicità è spesso limitata, allinterno dellorgano, alle cellule che possiedono lenzima che porta alla formazione del metabolita tossico. Ad es., il paracetamolo e CCl 4 causano necrosi centrolobulare perché le cellule della regione centrolobulare sono ricche di citocromo P450.

52 Localizzazione intracellulare degli enzimi Un determinato enzima ha in genere ununica localizzazione intracellulare. Nel fegato gli enzimi sono localizzati principalmente nel reticolo endoplasmatico (enzimi microsomiali) e nel citosol. Un numero minore di enzimi è localizzato nei mitocondri, nei lisosomi, nel nucleo.

53 Reazioni di fase I Sono le reazioni di idrolisi, riduzione, ossidazione. Portano in genere allintroduzione o smascheramento di un gruppo nucleofilo (-OH, -NH 2, -SH, -COOH). Ciò causa solo un modesto aumento dellidrofilia. Tuttavia, il gruppo funzionale nucleofilo fornisce un punto di attacco per le reazioni di fase II. Le reazioni di fase I determinano in genere perdita dellattività farmaco-tossicologica (modificazione della struttura chimica e della capacità di interagire con il recettore). In alcuni casi, tuttavia, i prodotti delle reazioni di fase I sono biologicamente attivi. I pro-farmaci sono attivati dalle reazioni di fase I. Nelle reazioni di fase I, soprattutto le reazioni di ossidazione, si possono formare metaboliti tossici.

54 Enzimi di fase I- Reazioni di Idrolisi 1.Carbossilesterasi (esterasi). Idrolisi di esteri (veloce), amidi (lenta) esteri tiolici, esteri fosforici, anidridi acide. Es.: RCOOR 1 + H 2 O RCOOH + R 1 OH Le esterasi sono enzimi poco specifici. Oltre agli xenobiotici, metabolizzano anche composti endogeni. Sono ampiamente distribuite nellorganismo; i livelli più alti si trovano nel fegato, plasma ed eritrociti, rene (tubulo prossimale), polmone.

55 2.Peptidasi e proteasi: Endopeptidasi: idrolizzano un legame peptidico interno. Esopeptidasi: idrolizzano un legame peptidico terminale (carbossipeptidasi, aminopeptidasi); alcune staccano 2 o 3 aminoacidi terminali (di- o tri-peptidil-peptidasi). Largamente presenti nel tratto GI. Negli altri tessuti, possono essere ancorate alla membrana cellulare o essere secrete allesterno della cellula; sono presenti anche nel sangue.

56 Enzimi di fase I - Ossidazioni Citocromo P450 (CYP 450). E lenzima più importante di fase I perché metabolizza un gran numero di xenobiotici principale responsabile dellinattivazione di molti farmaci e tossici diretti. Coinvolto anche nella biosintesi o degradazione di molti composti endogeni (ormoni steroidei, vitamine liposolubili, acidi grassi ecc.) Presente in tutti i tessuti. I livelli più alti sono nel fegato, a livello del reticolo endoplasmatico (frazione microsomiale)

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58 Reazione generale: RH (substrato) + O 2 + NADPH + H + ROH + H 2 O + NADP + E una reazione di monoossigenazione in cui un atomo di ossigeno è incorporato nel substrato; laltro atomo di O è ridotto ad H 2 O (CYP450 è quindi unossidasi a funzione mista), con lapporto degli equivalenti riducenti (elettroni) provenienti da NADPH. Il prodotto ROH può subire riarrangiamenti molti prodotti finali, diversi da alcol e fenoli.

59 Tipi di reazione catalizzate dal CYP450: Idrossilazione alifatica e aromatica De-alchilazione di un eteroatomo Ossigenazione di un eteroatomo Trasferimento di un gruppo ossidativo. Riduzione amino ossidasi

60 Epossidazione

61 3.Epossido idrolasi. Catalizzano laddizione di H 2 O agli epossidi formati (dal citocromo P450) nelle reazioni di ossidazione di alcheni e composti arilici. Dato che questi epossidi sono quasi tutti altamente reattivi e tossici (cancerogeni), le epossido idrolasi sono enzimi detossificanti molto importante. Sono ampiamente distribuiti nellorganismo; allinterno di alcuni tessuti, la loro distribuzione è parallela a quelle del citocromo P450 rapida detossificazione degli epossidi. Alcuni epossidi non possono essere metabolizati dallepossido idrolasi per ragioni steriche (bay region) e sono quindi particolarmente tossici (es., benzopirene- 9,10-epossido).

62 Lepossido idrolasi è un enzima inducibile. La sua induzione è sempre associata a quella del citocromo P450. Può essere inibito da alcuni epossidi e da alcuni farmaci aumento della tossicità di composti metabolizzati ad epossidi.


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