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La sperimentazione clinica di dispositivi medici: finalità e metodica Dott.ssa Luisa M. Mariani Direzione Generale Farmaci e Dispositivi Medici Ufficio.

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1 La sperimentazione clinica di dispositivi medici: finalità e metodica Dott.ssa Luisa M. Mariani Direzione Generale Farmaci e Dispositivi Medici Ufficio VI - Sperimentazione clinica dispositivi medici

2 Obiettivi delle indagini cliniche (1) 1. Verificare che nelle normali condizioni di utilizzazione, le prestazioni del dispositivo siano conformi a quelle assegnate dal fabbricante. 2. Stabilire gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle normali condizioni di utilizzazione e valutare se essi rappresentino un rischio rispetto alle prestazioni assegnate al dispositivo. Marcatura CE (D.Lgs.507/92,allegato 7,pt.2.1 ;D.Lgs.46/97,allegato X,pt.2.1)

3 Obiettivi delle indagini cliniche (2) Verificare la conformità delle prestazioni del dispositivo medico ai requisiti assegnati dal fabbricante Verificare che nelle normali condizioni di utilizzazione, le prestazioni del dispositivo siano conformi a quelle assegnate dal fabbricante.

4 Obiettivi delle indagini cliniche (3) Stabilire gli effetti secondari indesiderati Valutare accettabilità dei rischi Rispetto alle prestazioni assegnate al dispositivo Stabilire gli eventuali effetti secondari indesiderati nelle normali condizioni di utilizzazione e valutare se essi rappresentino un rischio rispetto alle prestazioni assegnate al dispositivo.

5 Rapporto Rischio/beneficio La valutazione deve includere laccettabilità del rapporto rischi/benefici. La valutazione deve includere laccettabilità del rapporto rischi/benefici. Aspetto previsto nella nuova Direttiva 2007/47/CE. Aspetto previsto nella nuova Direttiva 2007/47/CE.

6 Metodica di indagini cliniche (1) Le indagini cliniche devono svolgersi secondo un opportuno piano di prova che: 1. deve riflettere le ultime conoscenze tecniche e scientifiche; 2. deve essere definito in modo da confermare o rifiutare le affermazioni del fabbricante; 3. deve comprendere un numero di osservazioni sufficienti per garantire la validità scientifica delle conclusioni.

7 Metodica di indagini cliniche (2) Le procedure utilizzate per le indagini cliniche devono essere adeguate al dispositivo in esame. Le procedure utilizzate per le indagini cliniche devono essere adeguate al dispositivo in esame. Le indagini cliniche devono essere svolte in condizioni simili a quelle di normale utilizzazione del dispositivo. Le indagini cliniche devono essere svolte in condizioni simili a quelle di normale utilizzazione del dispositivo. Tutte le caratteristiche pertinenti, incluse quelle inerenti la sicurezza e le prestazioni del dispositivo ed i suoi effetti sul paziente, devono essere esaminate. Tutte le caratteristiche pertinenti, incluse quelle inerenti la sicurezza e le prestazioni del dispositivo ed i suoi effetti sul paziente, devono essere esaminate.

8 Metodica di indagini cliniche (3) Devono essere effettuate sotto la responsabilità di un medico specialista o di altra persona in possesso delle necessarie qualifiche in ambiente appropriato. Devono essere effettuate sotto la responsabilità di un medico specialista o di altra persona in possesso delle necessarie qualifiche in ambiente appropriato. Tutti gli eventi avversi devono essere registrati e notificati allAutorità Competente. Tutti gli eventi avversi devono essere registrati e notificati allAutorità Competente. Deve essere predisposta una relazione scritta firmata dal medico specialista che presenta una valutazione critica di tutti i dati ottenuti nel corso dellindagine clinica. Deve essere predisposta una relazione scritta firmata dal medico specialista che presenta una valutazione critica di tutti i dati ottenuti nel corso dellindagine clinica.

9 La ricerca è valida?

10 Per essere sicuri che i risultati di unindagine clinica siano validi è necessario verificare che siano stati presi in considerazione: 1. Forza del disegno sperimentale 2. Efficacia della randomizzazione 3. Cecità del trattamento 4. Simmetria nella conduzione del protocollo 5. Completezza del follow-up 6. Analisi dei dati in base alla randomizzazione 7. Verifica oggettiva degli eventi 8. Analisi per sottogruppi

11 La forza del disegno sperimentale (1) Randomizzato/non randomizzato Randomizzato/non randomizzato Doppio/singolo cieco Doppio/singolo cieco Controllato Controllato Cross-over Cross-over

12 La forza del disegno sperimentale (2) Va posta attenzione a: 1. Espressioni di probabilità 2. Significatività statistica 3. Intervallo di confidenza 4. Rilevanza clinica 5. Presentazione dei risultati

13 Criticità: studi pilota (1) Gli studi pilota di fattibilità: Gli studi pilota di fattibilità: prima fase di studi più ampi da pianificare prima delleventuale commercializzazione del dispositivo medico. prima fase di studi più ampi da pianificare prima delleventuale commercializzazione del dispositivo medico.

14 Criticità: gli studi pilota (2) Dispositivi/procedure completamente innovativi (mancanza di controlli). Dispositivi/procedure completamente innovativi (mancanza di controlli). Malattie rare con difficoltà a reclutare un numero adeguato di soggetti. Malattie rare con difficoltà a reclutare un numero adeguato di soggetti. Sicuramente seguiti da studi numericamente significativi. Sicuramente seguiti da studi numericamente significativi. Quando giustificabili?

15 Normativa di riferimento (1) D.Lgs. 507/92 D.Lgs. 507/92 Attuazione della direttiva 90/385/CEE concernente il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai dispositivi medici impiantabili attivi. (articolo 7 ed allegati 6 e 7) D.Lgs. 46/97 D.Lgs. 46/97 Attuazione della direttiva 93/42/CEE concernente i dispositivi medici. (articolo 14 ed allegati VIII e X) D.M. 2 agosto 2005 D.M. 2 agosto 2005 Modalità di presentazione della documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi medici. D.M. 12 maggio 2006 D.M. 7 novembre 2008 D.M. 12 maggio 2006 Requisiti minimi per listituzione, lorganizzazione, il funzionamento dei Comitati etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali modificato ed integrato dal D.M. 7 novembre 2008.

16 Normativa di riferimento (2) Nota ministeriale 26 febbraio 2007 Procedure amministrative relative allo svolgimento di indagini cliniche con dispositivi medici marcati CE. Nota ministeriale 26 febbraio 2007 Procedure amministrative relative allo svolgimento di indagini cliniche con dispositivi medici marcati CE. Nota ministeriale 5 dicembre 2007 Modalità di presentazione della documentazione per linoltro al Ministero della Salute di notifiche di indagini cliniche dei dispositivi medici e chiarimenti in merito alla nota ministeriale del 26 febbraio 2007 concernente sperimentazioni cliniche dei dispositivi medici post- marketing. Nota ministeriale 5 dicembre 2007 Modalità di presentazione della documentazione per linoltro al Ministero della Salute di notifiche di indagini cliniche dei dispositivi medici e chiarimenti in merito alla nota ministeriale del 26 febbraio 2007 concernente sperimentazioni cliniche dei dispositivi medici post- marketing.

17 Strumenti per la conduzione delle sperimentazioni cliniche dei Dispositivi Medici Le norme tecniche armonizzate Linee guida MEDDEV Good Clinical Practice Dichiarazione di Helsinki Global Harmonization Task Force SG5/N2R8:2007 SG5/N2R8:2007 Clinical Evaluation

18 Strumenti per la conduzione delle sperimentazioni cliniche dei Dispositivi Medici Linee guida MEDDEV Strumenti per la conduzione delle sperimentazioni cliniche dei Dispositivi Medici Linee guida MEDDEV MEDDEV Evaluation of Clinical Data MEDDEV. 2.1/1 Definition of Medical Device/accessory/manufacturer MEDDEV. 2.1/3 rev 2 Borderline MEDDEV Post market clinical follow-up

19 Le norme tecniche armonizzate: Standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici. La loro osservanza presuppone la rispondenza ai Requisiti Essenziali. Non sono giuridicamente vincolanti.

20 UNI-EN ISO (novembre 2005) Delinea : Responsabilità dello Sponsor, dello Sperimentatore, del Monitor; Responsabilità dello Sponsor, dello Sperimentatore, del Monitor; Conduzione scientifica dellindagine clinica; Conduzione scientifica dellindagine clinica; Contenuti dei documenti essenziali (consenso informato, accordi tra sponsor e sperimentatore, CRF, IB, report di fine studio) Contenuti dei documenti essenziali (consenso informato, accordi tra sponsor e sperimentatore, CRF, IB, report di fine studio) Ruolo dei Comitati etici Ruolo dei Comitati etici proteggere i soggetti umani

21 UNI-EN ISO (novembre 2005) LInvestigators Brochure deve contenere: Valutazione che supporti il razionale per luso previsto del dispositivo e la progettazione dellindagine clinica; Valutazione che supporti il razionale per luso previsto del dispositivo e la progettazione dellindagine clinica; Descrizione generale del dispositivo, dei suoi componenti, dei materiali utilizzati nonché del meccanismo dazione con letteratura scientifica di supporto ed istruzioni del fabbricante per luso e linstallazione; Descrizione generale del dispositivo, dei suoi componenti, dei materiali utilizzati nonché del meccanismo dazione con letteratura scientifica di supporto ed istruzioni del fabbricante per luso e linstallazione;

22 UNI-EN ISO (novembre 2005) Descrizione delle prestazioni cliniche previste; Descrizione delle prestazioni cliniche previste; Sintesi e valutazione dei dati in vitro e/o ex vivo e/o in vivo pertinenti al dispositivo, compresi i dati pre-clinici, studi di laboratorio non clinici e tutti gli studi su animali; Sintesi e valutazione dei dati in vitro e/o ex vivo e/o in vivo pertinenti al dispositivo, compresi i dati pre-clinici, studi di laboratorio non clinici e tutti gli studi su animali; Un elenco di norme internazionali applicabili; Un elenco di norme internazionali applicabili; Una sintesi della precedente esperienza clinica pertinente con il dispositivo e con altri dispositivi con caratteristiche simili; Una sintesi della precedente esperienza clinica pertinente con il dispositivo e con altri dispositivi con caratteristiche simili; I risultati dellanalisi dei rischi. I risultati dellanalisi dei rischi.

23 Analisi del Rischio Norma di riferimento UNI EN ISO 14971: 2004

24 UNI EN ISO (dicembre 2004) Indagini Cliniche con Dispositivi Medici in soggetti umani: supporta lallegato 7 della Direttiva 90/385/CEE e lallegato X della Direttiva 93/42/CEE Piano di valutazione clinica

25 Fornire indicazioni per redigere un piano per la valutazione clinica dei dispositivi medici. Fornire indicazioni per redigere un piano per la valutazione clinica dei dispositivi medici. Contribuire allottimizzazione della validità scientifica e della riproducibilità dei risultati di una valutazione clinica. Contribuire allottimizzazione della validità scientifica e della riproducibilità dei risultati di una valutazione clinica. UNI EN ISO Obiettivi

26 Gli Attori della sperimentazione clinica Fabbricante Mandatario Procuratore speciale Ricercatori/Medici/Operatori sanitari Comitati Etici Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali Pazienti

27 Piano di valutazione clinica (CIP) (1) Identificazione del piano di valutazione clinica. Identificazione del piano di valutazione clinica. Identificazione e descrizione del dispositivo. Identificazione e descrizione del dispositivo. Valutazioni preliminari e basi dello studio. Valutazioni preliminari e basi dello studio. Obiettivi della valutazione clinica. Obiettivi della valutazione clinica. Progettazione della valutazione clinica. Progettazione della valutazione clinica. Considerazioni statistiche. Considerazioni statistiche. Eventi ed effetti indesiderati. Eventi ed effetti indesiderati. Scheda raccolta dati (CRF). Scheda raccolta dati (CRF).

28 Piano di valutazione clinica (CIP) (2) Valutazioni preliminari e basi dello studio: 1. analisi della letteratura; 2. prove pre-cliniche; 3. esperienza clinica precedente; 4. analisi e valutazione dei rischi del dispositivo.

29 Piano di valutazione clinica (CIP) (3) Progettazione della valutazione clinica : Progettazione della valutazione clinica : 1. descrizione del tipo di valutazione da eseguire (comparativa, doppio cieco..); 2. finalità dello studio; 3. numerosità del campione, 4. criteri di inclusione ed esclusione; 5. descrizione del periodo di arruolamento, trattamento, follow-up e criteri per la sospensione dello studio; 6. registrazione ed analisi eventi indesiderati ed esiti; 7. eventuali fattori che possono compromettere esiti ed interpretazione dei risultati.

30 Prospettive future

31 Draft International Standard ISO/DIS Revisione delle ISO e ISO Revisione delle ISO e ISO Unificazione e sostituzione delle precedenti. Unificazione e sostituzione delle precedenti. Confronto con le GCP. Confronto con le GCP.

32 Direttiva 2007/47/CE Novità Allegato X: La valutazione su dati clinici è estesa a tutti i dispositivi medici; La valutazione su dati clinici è estesa a tutti i dispositivi medici; La valutazione deve includere laccettabilità del rapporto rischi/benefici; La valutazione deve includere laccettabilità del rapporto rischi/benefici; La valutazione deve seguire una procedura definita e metodologicamente valida; La valutazione deve seguire una procedura definita e metodologicamente valida; La procedura di valutazione può basarsi anche sulla combinazione dellanalisi critica della letteratura scientifica pertinente e di tutte le indagini cliniche condotte; La procedura di valutazione può basarsi anche sulla combinazione dellanalisi critica della letteratura scientifica pertinente e di tutte le indagini cliniche condotte; Modifica la Direttiva 90/385/CEE (impiantabili attivi) e la 93/42/CEE

33 Direttiva 2007/47/CE Novità Allegato X: La valutazione clinica e la relativa documentazione sono attivamente aggiornate dalla sorveglianza post-vendita; La valutazione clinica e la relativa documentazione sono attivamente aggiornate dalla sorveglianza post-vendita; Qualora non si ritenga opportuna la dimostrazione della conformità in base ai dati clinici occorre fornire giustificazione in base ai risultati della gestione del rischio; Qualora non si ritenga opportuna la dimostrazione della conformità in base ai dati clinici occorre fornire giustificazione in base ai risultati della gestione del rischio; Tutti gli eventi avversi gravi devono essere registrati ed immediatamente comunicati a tutte le Autorità competenti degli Stati dove è condotta lindagine. Tutti gli eventi avversi gravi devono essere registrati ed immediatamente comunicati a tutte le Autorità competenti degli Stati dove è condotta lindagine. Modifica la Direttiva 90/385/CEE (impiantabili attivi) e la 93/42/CEE

34 Grazie per lattenzione UFFICIO VI Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali Direzione Generale dei Farmaci e dei Dispositivi Medici Via G. Ribotta, Roma Luisa Marina Mariani, MD


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