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Tesine: gruppi di 4 persone Libri: Titolo: Endocrinologia ed attività motorie Autori: Andrea Lenzi, Gaetano Lombardi, Enio Martino, Francesco Trimarchi.

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1 Tesine: gruppi di 4 persone Libri: Titolo: Endocrinologia ed attività motorie Autori: Andrea Lenzi, Gaetano Lombardi, Enio Martino, Francesco Trimarchi Titolo: Malattie del Sistema Endocrino e del Metabolismo Autori: Faglia

2 Funzione Tiroidea e Patologia LA TIROIDE Dott.ssa Donatella Pastore

3 Che cosa è la tiroide?

4 Anatomia della Ghiandola Tiroidea E un organo impari ha la forma di una farfalla ed è situata nella parte anterolaterale della trachea, nella regione anteriore del collo alla base della gola. Situata anteriormente rispetto alla laringe e alla trachea, la tiroide consta di due lobi, uno destro ed uno sinistro, tra loro congiunti da una porzione trasversale detta istmo Presenta due lobi laterali connessi dall'istmo e un lobo piramidale Posteriormente a ognuno dei due lobi tiroidei aderiscono due paratiroidi. Al di sotto della ghiandola decorrono bilateralmente, tra la tiroide e la trachea, i nervi laringei ricorrenti

5 In un adulto sano ciascun lobo misura circa cinque centimetri, mentre la tiroide raggiunge, nel suo insieme, un peso di circa venti grammi. Peso e dimensioni possono tuttavia variare, anche considerevolmente, in base all'età (calano con l'invecchiamento), al sesso (sono superiori negli uomini) e alle modificazioni ormonali (pubertà, gravidanza, allattamento, fase del ciclo mestruale, menopausa).

6 La tiroide produce e secerne tre ormoni Due ormoni principali Tiroxina (T 4 ) e triiodotironina (T 3 ) Richiesti per lomeostasi di tutte le cellule Influenza il differenziamento, la crescita ed il metabolismo cellulare Sono considerati gli ormoni metabolici principali poiché influenzano virtualmente tutti i tessuti Calcitonina che regola lomeostasi del calcio- fosforo

7 La tiroide controlla lattività di ogni organo, di ogni tessuto, di ogni cellula Sono regolati dalla tiroide: Metabolismo Frequenza cardiaca Livello del colesterolo Peso corporeo Consumo energetico Forza muscolare Regolarità del ciclo femminile Trofismo della cute e dei capelli Processi cognitivi e la memoria

8 Follicoli: Lunità funzionale della ghiandola Tiroidea Nei follicoli si trovano gli elementi funzionali della tiroide: Tireoglobulina(Tg) Tirosina Iodio Tiroxina (T 4 ) Triiodotironina (T 3 )

9 I follicoli sono strutture strettamente adese luna allaltra circondati da unabbondante rete di terminazioni nervose adrenergiche. Il bordo periferico del follicolo ò costituito da un sottile strato di cellule epiteliali, cellule follicolari, che delimitano il lume (follicolare) in cui è depositata la tireoglobulina.

10 Sotto stimolo del TSH (tireotropina) le cellule si ingrandiscono e da piatte diventano cuboidali. Le cellule follicolari captano lo iodio dal sangue, sintetizzano la tireoglobulina (proteina specifica della tiroide), la iodano formando gli ormoni tiroidei e la depositano nel lume follicolare. Le cellule follicolari riassorbono quindi la tireoglobulina dal lume, previa stimolazione da parte del TSH. La Tg riassorbita viene incorporata in vescicole endocitotiche. Le cellule follicolari idrolizzanola Tg liberando così gli ormoni tiroidei.

11 La funzione tiroidea è regolata dal sistema nervoso centrale tramite lipotalamo e lipofisi Lipofisi attraverso la secrezione dellormone tireotropo (tireotropina o TSH), stimola lattività della tiroide con la produzione degli ormoni tiroidei. Esiste poi un meccanismo di controregolazione della tiroide, per effetto del quale la T3 e la T4 possono controllare sia lipotalamo sia lipofisi. In tale modo il livello degli ormoni tiroidei si mantiene entro livelli costanti, che si definiscono fisiologici, e che si adeguano alle differenti condizioni dellorganismo. Lo iodio, un elemento essenziale per il funzionamento della tiroide, partecipa in maniera determinante al controllo della produzione e alla liberazione, nel circolo ematico, degli ormoni tiroidei, per cui è molto importante assicurarne un sufficiente apporto esterno.

12 La tiroide influenza l'attività di buona parte dell'organismo attraverso gli ormoni che produce e secerne nel circolo sanguigno. La tiroide è quindi una ghiandola endocrina; ghiandola perché sintetizza e libera ormoni, endocrina perché riversa il suo secreto nei liquidi interni all'organismo, nello specifico nel sangue. Riccamente vascolarizzata, produce due ormoni importantissimi, la triiodotironina (T3) e la tiroxina (T4) che qualcuno ha bonariamente paragonato a dei "divoratori di grassi".

13 Gli ormoni tiroidei (T4 - tiroxina - e T3 - triiodotironina -) vengono secreti dalla tiroide in risposta all'ormone ipofisario TSH, la cui produzione è regolata dall'ormone ipotalamico TRH. TRH : ormone di rilascio del TSH, peptide ipotalamico. Stimola la secrezione ipofisaria di TSH TSH : ormone tireotropo, glicoproteina prodotta dalle cellule tireotrope dell'ipofisi, composta da una subinità α di 92 aa e da una β di 192 aa. Ha secrezione pulsatile con periodi di 2 ore, che aumenta nel periodo antecedente il sonno. Controlla la produzione di ormoni tiroidei da parte delle cellule follicolari tiroidee. Tramite feed-back negativo riduce la secrezione di TRH. La secrezione di TSH è inibita da: ormoni tiroidei, agonisti dopaminergici, analoghi della somatostatina, glucocorticoidi.

14 Sintesi degli ormoni tiroidei Per sintetizzare gli ormoni tiroidei occorrono: 1. la TIROSINA, messa a disposizione dalla tireoglobulina (Tg) 2. lo IODIO, concentrato nel tireocita (cellula della tiroide) grazie ad un meccanismo di trasporto specifico di membrana, il NIS 3. un enzima catalizza l'organificazione dello iodio nella Tireoglobulina; questo enzima viene chiamato tireoperossidasi o TPO

15 Il TSH stimola la sintesi di ormoni tiroidei anche promuovendo la sintesi di tireoglobulina (Tg) da parte dei tireociti. La Tg è una proteina omodimerica di 660 kD ad alto contenuto di residui tirosinici, prodotta nell'apparato di Golgi e riversata sul versante apicale del tireocita. Il TSH stimola l'espressione del NIS (sodium/iodide symporter): pompa che trasporta lo IODIO all'interno del tireocita contro gradiente. Sfrutta il gradiente del sodio, che viene espulso dalla pompa Na/K ATPasi. Lo IODIO viene quindi ORGANIFICATO nei residui tirosinici della Tg grazie alla perossidazione ad opera dell'enzima tireoperossidasi (TPO) sulla membrana apicale del tireocita. Questo processo è TSH- dipendente.

16 TPO catalizza la formazione di T4 da due molecole di DIT (dioidiotirosina) e la formazione di T3 da una molecola di DIT ed una di MIT (monoiodiotirosina). Nel processo di sintesi degli ormoni tiroidei si possono formare anche molecole diverse da T3 e T4, che vengono però metabolizzate all'interno del tireocita, recuperando lo IODIO ed il residuo tirosinico. Gli ormoni tiroidei in circolo sono rappresentati soprattutto dal T4. Il T3 circolante deriva per l'80% dalla desiodazione di T4 in periferia. T4 e T3 circolano legati a proteine plasmatiche: TBG = thyroxine-binding globulin, ogni molecola lega una molecola di T4 o T3. Lega il 70% della T4 circolante e l'80% della T3 circolante. TTR = transthyretin, trasporta anche il retinolo. Lega l' 11% della T4 circolante e il 9% della T3 circolante. Albumina= Lega il 20% della T4 circolante e l' 11% della T3 circolante. La forma attiva a livello cellulare è rappresentata dal T3, che deriva per metabolizzazione del T4, cui viene tolto un atomo di iodio sull'anello esterno da parte delle DESIODASI. Gran parte del T3 si forma all'interno delle cellule bersaglio.

17 D1 (Desiodasi di tipo 1) è espressa soprattutto nel fegato e nel rene D2 è espressa soprattutto nel muscolo scheletrico e cardiaco, sistema nervoso centrale, cute, ipofisi, tiroide. D3 toglie un atomo di iodio sull'anello interno di T4 o T3, inattivandole; è espressa soprattutto in placenta, sistema nervoso centrale e fegato fetale. Il T3 ha affinità per i recettori specifici per gli ormoni tiroidei 15 volte superiore rispetto a T4.

18 As its name indicates, the sodium-iodide symporter simultaneously transports both Na + and I - ions from extracellular fluid (i.e. blood) into the thryoid epithelial cell. This process is an example of secondard active transport. Energy is provided by the electrochemical gradient of sodium across the cell membrane; the low intracellular concentration of sodium is maintained by sodium pumps.

19 Ormone Stimolante la Tiroide (TSH) Regola la produzione, secrezione degli ormoni tiroidei e la crescita della tiroide La secrezione del TSH è regolata da un meccanismo di feedback negativo mediato dal T 4 e dal T 3 ed è stimolata dal TRH

20 Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide Meccanismo di feedback negativo

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22 Biosintesi del T 4 e del T 3 Il processo comprende Lassorbimento di iodio (I) con la dieta Trasporto attivo e captazione di iodio (I - ) dalla ghiandola tiroidea Ossidazione dello I - in iodio molecolare e iodazione della tireoglobulina (Tg) nei residui di tirosina Accoppiamento dei residui di iodio tirosina (MIT and DIT) per formare il T 4 e il T 3 Proteolisi della Tg con rilascio di T 4 e di T 3 nella circolazione Desiodazione delle iodotirosine all'interno della cellula tiroidea con riutilizzazione dello iodio

23 I CH 2 CH COOH NH 2 OH 3 monoiodotirosina (MIT) CH 2 CH COOH NH 2 OH I I 3-5 diiodotirosina (DIT) OH I O CH 2 CH COOH NH 2 I I OH O CH 2 CH COOH NH 2 I I I I 3,5,3-triiodotironina (T 3 ) 3,5,3,5-Tetraiodotironina (T 4 )

24 Iodio Disponibile mediante lassunzione di alcuni cibi (frutti di mare, pane, prodotti caseari), sale iodato, o supplementi dietetici, come tracce di minerale Lassunzione giornaliera di I consigliata è di 150 µg/die Lapporto cronico di basse quantità di ioduro, comporta unalterata sintesi degli ormoni tiroidei e ridotte concentrazioni di T4 nella tiroide, nel siero e nei tessuti. Si ha così la stimolazione delle cellule ipofisarie TSH-secernenti con aumento della sintesi e secrezione del TSH.

25 Carenza di iodio La carenza di iodio interessa una fascia importante della popolazione mondiale, inclusa una percentuale non certo trascurabile di italiani. Si stima infatti che a livello globale circa due miliardi di persone soffrano di carenze iodiche, di cui circa un terzo in età scolare (World Health Organization, 2007).

26 L'incidenza delle carenze iodiche non è uniforme, essendo correlata non solo al livello socio economico della popolazione, ma anche alla ricchezza del minerale nel sottosuolo, nelle acque e negli alimenti. In Italia, ad esempio, i deficit di iodio rappresentano ancora un problema sanitario importante; in alcune aree del territorio italiano, infatti, lo iodio è presente in quantità così esigue nell'ambiente e negli alimenti che il fabbisogno minimo giornaliero non può essere soddisfatto tramite la comune alimentazione. Per limitare al massimo l'incidenza delle carenze di iodio e dei relativi disturbi, è stata promulgata la legge n° 55 del 21 Marzo 2005 ("Disposizioni finalizzate alla prevenzione del gozzo endemico e di altre patologie da carenza iodica"). Il testo di questa norma prevede l'adozione di misure atte a promuovere il consumo di sale arricchito con iodio su tutto il territorio nazionale. La profilassi consale arricchito è stata infatti considerata - a ragione - il metodo di prevenzione più semplice ed economico delle carenze iodiche.sale

27 Trasporto attivo e captazione di I - dalla tiroide Lo iodio si trova nellorganismo a livello ematico come anione ioduro (I - ) La ghiandola tiroidea trasporta lo I - ai siti attivi cellulari di produzione ormonale Laccumulo di I - nella tiroide è un processo attivo che è stimolato dal TSH e richiede energia

28 Il trasporto attivo di Iodio è mediato dai canali simporter del Sodio-Ioduro (NIS) Il NIS è una proteina di membrana (regione basale della cellula tiroidea) che media il trasporto attivo di iodio dal sangue allinterno della tiroide: –Funziona concentrando lo I - che poi viene liberato per entrare nella biosintesi degli ormoni tiroidei – E un sistema specializzato che assicura un adeguato accumulo dello I -, assunto con la dieta, nel follicolo tiroideo che è disponibile per la biosintesi del T 4 e del T 3 –La PENDRINA (regione apicale della cellula tiroidea) trasporta lo iodio verso la colloide, dove avviene lormonogenesi.

29 Ossidazione dello I - e iodazione della tireoglobulina (Tg) nei residui tirosinici Lo I - deve essere ossidato per essere in grado di legarsi con i residui tirosinici della tg La iodazione dei residui tirosinici forma residui di monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT), che sono poi accoppiati in T 3 o T 4 Queste azioni sono catalizzate dalla TPO (perossidasi tiroidea)

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31 Il NIS è stimolato dal TSH e dagli anticorpi antirecettore del TSH (malattia di Graves)

32 Tireoperossidasi (TPO) La TPO catalizza differenti reazioni di ossidazione, quali: lattivazione dello I -, la iodazione dei residui tirosinici della tireoglobulina e laccoppiamento dei residui tirosinici La TPO ha siti di legame per lo I - e la tirosina TPO adopera la H 2 O 2 come ossidante per attivare I - a I 2 (reazione stimolata dal TSH)

33 Proteolisi della Tg con rilascio di T 4 e T 3 Il T 4 e il T 3 sono sintetizzati ed immagazzinati nella Tg La Proteolisi è una reazione fondamentale per il rilascio degli ormoni Per liberare il T 4 e il T 3, la Tg è riassorbita nelle cellule follicolari in vacuoli che si fondono con i lisosomi per formare i fagolisosomi La Tg è poi idrolizzata a T 4 e T 3, le quali sono, poi, secrete nella circolazione

34 La Sintesi degli ORMONI TIROIDEI necessita della presenza di 1) IODIO 2) TIREOGLOBULINA (Tg) 3) TIREOPEROSSIDASI (TPO) Per la sintesi degli ormoni tiroidei occorrono: la tirosina, messa a disposizione dalla tireoglobulina lo iodio che viene trasportato contro gradiente all'interno del tireocita grazie all'azione del NIS un enzima catalizzatore (tireoperossidasi) La forma attiva degli ormoni tiroidei è rappresentata dal T3, mentre il T4 è circa 15 volte meno attivo; a livello periferico esistono alcuni enzimi, chiamati desiodasi, in grado di togliere un atomo di iodio dalla tiroxina (T4) trasformandola in triiodotironina (T3).

35 Conversione del T 4 a T 3 nei tessuti periferici

36 Produzione di T 4 e T 3 T 4 è il principale prodotto secretorio della ghiandola tiroidea, che è lunica fonte di T 4 La tiroide produce circa g of T 4 al giorno Il T 3 è derivato da due processi –La produzione giornaliera di T 3 è di circa g –Circa lottanta per cento del T 3 circolante è ottenuto dalla deiodazione del T 4 nei tessuti periferici –Circa il 20% è formato direttamente dalla secrezione tiroidea

37 T 4 : Come proormone del T 3 Il T 4 è biologicamente meno attivo nei tessuti bersaglio fino alla sua conversione in T 3 – Lattivazione è ottenuta con la deiodazione dello iodio 5' dellanello esterno del T 4 Il T 3 poi diviene lormone biologicamente attivo responsabile per gli effetti maggiori dellormone tiroideo a livello tissutale

38 Siti di conversione del T 4 Il fegato è il tessuto dove avviene la maggiore conversione di T 4 in T 3 Altri siti di conversione periferica si hanno a livello renale ed in altri tessuti periferici

39 Fisiologia del T 4 Normale metabolismo del T 4 –Circa il 41% viene convertito in T 3 –Il 38% è convertito a reverse T 3 (rT 3 ), che è metabolicamente inattivo –Il 21% è metabolizzato attraverso altre vie come la coniugazione a livello epatico e lescrezione nella bile –Normali concentrazioni circolanti di T g/dL –T ng/dL (~100-volte meno del T 4 ) –Lazione della T 3 è 3-8 volte più potente di quella della T 4

40 rT3 : Questa iodotironina ha un'attività metabolica minima ma è presente nel siero umano normale e, in quantità trascurabili, nella tireoglobulina. Circa il 99% della rT 3 circolante deriva dalla deiodazione dell'anello interno della T 4 nei tessuti periferici. I livelli di rT 3 aumentano in molte circostanze nelle quali i livelli sierici di T 3 si abbassano a causa della riduzione di attività della 5´D-I dell'anello esterno (p. es., nelle malattie croniche epatiche e renali, negli stati di malattia acuti e cronici, con le diete povere di carboidrati). Questo aumento della rT 3 si verifica soprattutto a causa della riduzione di attività della deiodasi dell'anello esterno (5´D-I), che riduce marcatamente la clearance della rT 3. Tali stati di malattia cronica, pertanto, determinano una riduzione della produzione dell'ormone attivo, la T 3, e un aumento dei livelli sierici della rT 3 dovuti alla riduzione della clearance della rT 3.

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42 La tiroide controlla moltissime funzioni chiave del nostro organismo. Anzitutto regola il metabolismo, cioè il complesso di reazioni chimiche e fisiche che permette a tutti gli organi di avere energia sufficiente per svolgere le proprie funzioni. Sovrintende al funzionamento del sistema nervoso centrale e di quello cardiocircolatorio e nelladolescenza garantisce lo sviluppo e la maturazione dei testicoli e delle ovaie, dunque assicura la corretta funzione riproduttiva per luomo e la regolarità del ciclo mestruale della donna. Quando la tiroide non funziona alla perfezione, è facile avere cicli mestruali irregolari. Per questo, mantenerla in buona salute ti assicura un benessere ad ampio raggio, fisico e mentale.

43 Trasporto Ormonale

44 Trasportatori per gli ormoni tiroidei circolanti Più del 99% del T 4 circolante e del T 3 è legato alle proteine trasportatrici plasmatiche Thyroxine-binding globulin (TBG), lega circa il 75% del T 4 –LaTranstiretina (TTR), anche chiamato thyroxine- binding prealbumin (TBPA), lega circa il 10%-15% del T 4 –Lalbumina lega circa il 7% –Il Colesterolo HDL, lega circa 3% Le concentrazioni dei trasportatori proteici possono essere influenzate da cambiamenti fisiologici, farmaci e malattie

45 Concetto di Ormone Libero Soltanto gli ormoni liberi sono metabolicamente attivi e hanno effetti fisiologici –Lormone libero è una piccola percentuale del totale ormone plasmatico (circa lo 0.03% T 4 ; 0.3% T 3 ) Concetrazioni Ormonali Totali –Normalmente sono in proporzione alle concentrazioni delle proteine trasportatrici –E opportuno avere un livello costante e appropriato di concentrazione degli ormoni liberi

46 Cambiamenti nelle Concentrazioni della TBG Determina il Legame ed Influenza i Livelli di T 3 e T 4 Aumento TBG –I livelli serici di T 4 e T 3 totali aumentano – Le concentrazioni degli ormoni liberi Free T 4 (FT 4 ), e free T 3 (FT 3 ) sono non modificate Diminuzione TBG –I livelli serici di T 4 e T 3 totali diminuiscono – Le concentrazioni di FT 4 e FT 3 sono non modificate

47 Farmaci e Condizioni che aumentano le concentrazioni di T 4 e T 3 aumentando la TBG Farmaci che aumentano la TBG –Contraccettivi orali ed altre somministrazioni di Estrogeni –Metadone –Clofibrato –5-Fluorouracile –Eroin –Tamossifene Condizioni che aumentano la TBG –Gravidanza –Infezioni/croniche attive epatite –HIV –Cirrosi BIliare –Porfiria Acuta intermittente –Fattori Genetici

48 Farmaci e Condizioni che Diminuiscono i livelli di T 4 e T 3 Diminuendo i Livelli di TBG Farmaci che diminuiscono i livelli di T 4 e T 3 –Glucocorticoidi –Androgeni –L-Asparaginase –Salicilati –Medicazioni antiepilettiche, eg, Fenitoina, Carbamazepina –Furosemide Condizioni che diminuiscono i livelli di T 4 e T 3 –Fattori Genetici –Malattie Croniche e Acute

49 Azione degli ormoni tiroidei

50 AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI Sono necessari per lo sviluppo del sistema nervoso centrale nel feto e nelle fasi postnatali Importanti effetti sui processi di differenziazione cerebrale, in particolare su sinaptogenesi, crescita dei dendriti ed assoni, mielinizzazione e migrazione neuronale (prime settimane di vita). Sono necessari per lo sviluppo dello scheletro fetale Sono indispensabili per la maturazione dei centri epifisari di crescita Sono indispensabili per il normale accrescimento corporeo nel bambino, e la maturazione dei vari apparati, soprattutto quello scheletrico. Azione termogenetica Effetti sul metabolismo glucidico Lipolisi e lipogenesi Sintesi proteiche Effetti sul sistema nervoso centrale Effetti sul sistema cardiovascolare

51 Lormone tiroideo stimola non solo il metabolismo e la produzione di energia, ma tutte le attivita cellulari,ottimizzando in particolare le funzioni dellapparato cardiovascolare,del sistema nervoso ed immunitario, del fegato (processi di disintossicazione) nonchela sensibilita periferica allinsulina. Sono tutti aspetti di unottimale attivitadella ghiandola tiroide: La riduzione dei livelli di colesterolo, laccellerazione del battito cardiaco e della frequenza respiratoria,laumento della capacitacontrattile del muscolo cardiaco,la riduzione della pressione, lattivazione della concentrazione e della memoria, un buon livello di energia mattutina, la ricrescita dei capelli, la riduzione della massa grassa, unefficiente difesa contro le infezioni, lelasticitadella pelle.

52 Effetti degli ormoni tiroidei nellorganismo TIROIDE Gonadi Scheletro S.N.C Intestino Fegato Muscolo Cuore

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54 Azione termogenetica Gli ormoni tiroidei contribuiscono in modo fondamentale alla spesa energetica ed alla produzione di calore, regolando direttamente il metabolismo basale. Tale azione dipende da: aumento del metabolismo ossidativo mitocondriale aumento degli enzimi respiratori e dei mitocondri ­ aumento del metabolismo basale (entità della spesa energetica di un soggetto in condizioni di riposo) ­ aumento dell'attività metabolica di tutti i tessuti (aumento del consumo di O2, della produzione di calore e della velocità di utilizzazione delle sostanze energetiche) Normale consumo di O2 = 250 ml/min, Ipotiroidismo» 150 ml/min. Ipertiroidismo » 400 ml/min

55 Effetti sul metabolismo glucidico Gli ormoni tiroidei: inducono la produzione epatica di glucosio aumentano la glicogenolisi e la gluconeogenesi; promuovono l'utilizzazione del glucosio aumentando l'attività di enzimi coinvolti nell'ossidazione del glucosio Lipolisi e lipogenesi stimolano l'attività della lipasi ormono-sensibile lipolisi stimolano la sintesi e l'ossidazione del colesterolo e la sua conversione in acidi bilari lipogenesi : favorita la sintesi di acidi grassi ( sintesi di enzima malico) effetto prevalente su lipolisi = aumenta la disponibilità di ac. grassi, che possono essere ossidati e formare ATP, utilizzato per la termogenesi

56 Sintesi proteica Aumento delle sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni); effetto trofico sul muscolo Stimolano l'ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari. Favoriscono la maturazione e l'attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento. Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-1 Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell'osso. Nell'adulto, accelerano il rimodellamento osseo con effetto prevalente sul riassorbimento. Gli osteoblasti posseggono recettori per T3

57 Effetti sul sistema nervoso centrale Gli ormoni tiroidei regolano lo sviluppo e la differenziazione del sistema nervoso centrale durante la vita fetale e nelle prime settimane di vita, quando assicurano una corretta mielinizzazione delle strutture nervose Deficit della funzionalità tiroidea in epoca precoce comportano gravi ripercussioni sul SNC e possono compromettere il quoziente intellettivo del soggetto. Effetti sul sistema cardiovascolare aumento del numero dei recettori β 1 adrenergici aumenta la contrattilità cardiaca aumento frequenza cardiaca aumenta l'eccitabilità della miocellula aumenta il consumo tissutale di O2 aumenta il ritorno venoso al cuore

58 Meccanismo dazione degli ormoni tiroidei Gli ormoni tiroidei circolanti liberi, trasportati allinterno della cellula migrano nel citoplasma e si legano a un recettore nucleare specifico. La modulazione dellespressione genica è il principale meccanismo di azione degli ormoni tiroidei tramite il legame al recettore nucleare. Il recettore si lega al TRE (thyroid hormone responsive element) sotto forma di dimero.

59 Gli ormoni tiroidei regolano lespressione genica, la crescita, lo sviluppo e lomeostasi delle cellule e dei tessuti inducendo e stimolando la sintesi proteica, attraverso gli specifici recettori nucleari.

60 Gli effetti degli ormoni tiroidei sono evidenti per Sviluppo fetale Consumo di ossigeno Produzione di calore Aumento del numero dei recettori adrenergici nel muscolo cardiaco, nello scheletrico, nel tessuto adiposo e nei linfociti Controllo del centro del respiro Motilità intestinale Sintesi delle proteine strutturali del SNC Aumento della gluconeogenesi Glicogenolisi

61 Effetti biologici del consumo degli ormoni tiroidei. L azione da più tempo nota è l aumento del consumo di ossigeno e la produzione di calore. Tali effetti dipendono dal fatto che T3 e T4 attivano la respirazione cellulare ed il metabolismo. A livello metabolico gli ormoni tiroidei stimolano la glicogenolisi, la neoglucogenesi ed hanno azione iperglicemizzante; sul metabolismo dei lipidi hanno un azione lipolitica, attraverso l attività delle catecolamine. Infine a basse dosi hanno azione protidoanabolica.

62 L'azione principale di T3 e T4 è sicuramente l'aumento del metabolismo basale. Come conseguenza, si verifica un aumento della produzione di calore, fenomeno noto come effetto termogenico. Gli ormoni tiroidei aumentano il metabolismo basale nella maggior parte dei tessuti dell'organismo ad accezione del cervello, della milza e delle gonadi. Un meccanismo utilizzato da T3 e T4 per aumentare il metabolismo basale è la stimolazione dell'attività della pompa sodio- potassio. Quando la pompa è attiva viene idrolizzato ATP, quindi si libera calore. Contemporaneamente l'aumentata utilizzazione di ATP fa aumentare la velocità di ossidazione dei substrati energetici per produrre nuovo ATP, e in questo processo si genera altro calore. Inoltre T3 e T4 inducono l'aumento del numero dei mitocondri e stimolano l'attività di alcuni enzimi coinvolti nella fosforilazione ossidativa.

63 Gli Ormoni Tiroide hanno un Ruolo nella Crescita e nel Differenziamento Gli ormoni Tiroidei Iniziano e sostengono la Crescita –Stimolano la formazione di proteine –E essenziale nello sviluppo di un sistema nervoso centrale Essenziale nella adolescenza per la crescita –Ipotiroidismo non trattato congenito o cronico durante ladolescenza può risultare in incompleto sviluppo e ritardo mentale

64 Ormoni Tiroidei e Sistema Nervoso Centrale (CNS) Gli Ormoni Tiroidei sono essenziali per il normale sviluppo, maturazione e differenziamento del SNC Diminuzione delle concentrazioni degli ormoni tiroidei può portare ad alterazioni della funzione cognitiva Pazienti con ipotiroidismo possono sviluppare alterazioni della soglia dattenzione, rallentamenti della funzione motoria e ridotta memoria. –La Terapia sostitutiva tiroidea può migliorare la funzione cognitiva quando è presente lipotiroidismo

65 Gli ormoni tiroidei influenzano la emodinamica cardiaca Gli ormoni tiroidei regolano la termogenesi (tessuti periferici) Rilascio di prodotti metabolici Vasodilatazione locale Dimunuzione delle resistenze vascolari Diminuizione della pressione arteriosa diastolica Effetto cardiaco inotropo e cronotropo Aumento della gittata cardiaca Aumento del volume plasmatico T3T3

66 Sul cuore T4 e T3 determinano azione tachicardizzante e di incremento di pompa; sul tubo digerente, un aumento della motilità ma una riduzione dell assorbimento. Sul sistema scheletrico, l azione sarà di attivazione degli osteoclasti e, quindi, di riassorbimento osseo. Azioni dirette sui mitocondri (centrali energetiche della cellula) determinano un rialzo della produzione di ATP e del consumo di ossigeno. Sembrerebbe, pertanto, che gli ormoni tiroidei piuttosto che un singolo sito di azione abbiano multiple e coordinate sedi di azione.

67 Gli ormoni tiroidei influenzano il sistema riproduttivo femminile Una normale Funzione Tiroidea è importante per la funzione del sistema riproduttivo –Lipotiroidismo può essere associato a disordini mestruali, infertilità, rischio di aborto e altra complicazioni durante la gravidanza

68 Gli ormoni tiroidei sono critici per un normale sviluppo e crescita corporea Il T 3 è un importante regolatore della maturazione ossea della cartilagine daccrescimento Il T 3 regola lespressione di fattori e molecole che contribuiscono alla crescita lineare direttamente nella cartilagine daccrescimento –Il T 3 può anche partecipare nella differenziazione e proliferazione degli osteoblasti e maturazione dei condrociti che porta alla ossificazione ossea

69 Gli ormoni tiroidei regolano lattività mitocondriale IL T 3 è considerato il maggior regolatore dellattività mitocondriale –Un potente fattore di trascrizione T 3 -dependente del genoma mitocondriale induce una precoce stimolazione della trascrizione e aumenta lespressione dei fattori di trascrizione –Il T 3 stimola il consumo di ossigeno a livello mitocondriale

70 Gli ormoni tiroidei stimolano lattività metabolica in molti tessuti Gli ormoni tiroidei (specialmente il T 3 ) regolano la percentuale del metabolismo corporeo –Il T 3 aumenta la percentuale del metabolismo basale Effetti termogenetici –Il T 3 aumenta il consumo di ossigeno dalla maggior parte dei tessuti dellorganismo –Aumenta la produzione di calore corporeo

71 Effetti metabolici del T 3 Stimola la lipolisi e il rilascio degli acidi grassi liberi e del glicerolo Aumenta lespressione degli enzimi della lipogenesi Influenza il metabolismo del Colesterolo Stimola il metabolismo del colesterolo verso la produzione degli acidi biliari Facilità la rapida rimozione delle LDL dal plasma Generalmente stimola il metabolismo dei carbidrati e la degradazione proteica

72 Asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide TRH-TSH-T3-T4 T3-T4

73 Gli ormoni tiroidei (T3 e T4) vengono secreti dalla tiroide in risposta all'ormone ipofisario TSH, la cui produzione è a sua volta regolata dall'ormone ipotalamico TRH. Il TSH, o tireotropina, è una glicoproteina prodotta dalle cellule tireotropre dell'ipofisi. Ha secrezione pulsatile, con periodi di due ore, che aumenta nel periodo antecedente al sonno. La secrezione di ormoni tiroidei segue un ritmo circadiano; i livelli più alti di T3 e T4 si raggiungono durante la notte e le prime ore del mattino, mentre i livelli più bassi si rilevano tra le 12 e le

74 La funzione tiroidea è regolata dallasse Ipotalamo-Ipofisi- Tiroide Il TRH sintetizzato dallipotalamo stimola le cellule ipofisarie a secernere il TSH e a sintetizzarlo. Se I livelli di T3 o di T4 sono elevati si ha una ridotta produzione di TRH. Anche la sintesi del TSH è inibita da elevati livelli e stimolata da bassi livelli di T3 o di T4

75 EutiroidismoIpotiroidismo primarioIpertiroidismo Ipotalamo Ipofisi Tiroide TRH TSH T4 e T3

76 RIASSUMENDO AZIONE TERMOGENETICA: gli ormoni tiroidei aumentano il consumo di ossigeno a riposo, innalzando il metabolismo basale, la temperatura corporea ed il fabbisogno calorico quotidiano. EFFETTI SUL METABOLISMO GLUCIDICO: favoriscono la glicogenolisi e la gluconeogenesi, aumentano inoltre l'attività degli enzimi coinvolti nell' ossidazione del glucosio. LIPOLISI E LIPOGENESI: gli ormoni tiroidei stimolano sia la lipolisi (utilizzo di grasso a scopo energetico), sia la lipogenesi (sintesi di tessuto adiposo), con effetto prevalente sulla lipolisi

77 SINTESI PROTEICA: gli ormoni tiroidei aumentano la sintesi proteica ed hanno pertanto un effetto trofico sul muscolo; tuttavia se sintetizzati in eccesso provocano l'effetto contrario (catabolismo muscolare) EFFETTI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE: gli ormoni tiroidei aumentano la contrattilità miocardica (effetto ionotropo positivo), innalzano la frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo) ed aumentano il ritorno venoso al cuore; sono quindi essenziali per la funzionalità cardiaca ALTRI EFFETTI METABOLICI: gli ormoni tiroidei aumentano la motilità intestinale, favoriscono l'assorbimento della cianocoballamina (vit. B12) e del ferro; aumentano la sintesi di eritropoietina il flusso renale e la filtrazione glomerulare; stimolano la produzione endogena di altri ormoni (GH); hanno ruolo permissivo sulle funzioni riproduttive e regolano il trofismo di cute ed annessi.

78 ORMONI TIROIDEI ED ESERCIZIO FISICO La funzionalità tiroidea non è molto influenzata dall'attività fisica, ma risente moltissimo dello stato nutrizionale. In particolare durante il digiuno cala la sensibilità dei tessuti nei confronti degli ormoni tiroidei, una sorta di meccanismo di difesa per abbassare il metabolismo ed evitare lo spreco di energie preziose per la sopravvivenza stessa dell'organismo. Dopo prolungate sedute di allenamento è stato notato un marcato aumento di T3 e T4. Tale processo sembra sia dovuto al fatto che durante lattività fisica vengono consumati in maniera consistente gli ormoni tiroidei e quindi per effetto dellazione fisiologica di feedback si stimola lipofisi a produrre elevate quantità di TSH con conseguente aumento dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei

79 Disordini Tiroidei

80 MALATTIE TIROIDEE Vengono classificate in base alla funzione tiroidea (iper, ipo, eutiroidismo), sulla presenza del gozzo e delle sue caratteristiche, diffuso o nodulare e tossico e non tossico.

81 Gozzo tiroideo Il termine gozzo, o struma, indica l'aumento di volume e peso della tiroide. Per gozzo non tossico si intende un aumento di dimensioni della tiroide non riferibile a processi flogistici o neoplastici e non accompagnato a ipertiroidismo o ipotiroidismo. Gozzo non tossico: endemico, sporadico, familiare

82 GOZZO ENDEMICO : quando colpisce > 5% della popolazione residente in una determinata area geografica e riconosce nella Carenza Iodica il fattore eziopatogenetico principale. Alcuni alimenti - non a caso detti "gozzigeni - possono predisporre al disturbo se inseriti in un'alimentazione già carente di iodio; tra questi si annoverano verze, cavoli, rape ed il latte di mucche alimentate con questi vegetali. Il gozzo endemico è un gozzo non tossico, dapprima diffuso e poi, per carenza iodica protratta nel tempo, multinodulare; può trasformassi in gozzo tossico iperfunzionante se trattato con alte dosi di ioduri.

83 GOZZO SPORADICO : Il gozzo è dovuto a cause endogene, ad esempio alla presenza di un tumore o di altre patologie, o all'assunzione di farmaci antitiroidei. All'interno di una determinata popolazione, si tratta di casi isolati, da qui la denominazione "sporadico" che distingue questo tipo di gozzo da quello endemico, definito tale solo quando presente in oltre il 5% della popolazione generale o in più di due bambini in età scolare su cento.

84 GOZZO CONGENITO (familiare) : Il gozzo è causato da difetti genetici dell'ormonogenesi tiroidea (alterazioni enzimatiche ecc.).

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86 NOTA BENE: la semplice presenza del GOZZO non è sufficiente per stabilire quale patologia affligga il paziente; l'aumento di volume della tiroide è infatti un sintomo comune sia a casi di iper, normo che ipotiroidismo.

87 Ipotiroidismo Lipotiroidismo è un disordine causato da molteplici fattori in cui la tiroide non secerne una quantità adeguata di ormoni tiroidei –Il più comune disordine tiroideo –Usualmente causato da uninsufficienza primaria tiroidea –Può essere anche causato da una riduzione della stimolazione della ghiandola tiroidea mediata dal TSH

88 Ipertiroidismo Lipertiroidismo si riferisce ad un aumento della sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei da parte della ghiandola tiroidea che causa un aumento del metabolismo nei tessuti periferici

89 Tipici livelli degli ormoni tiroidei nei disordini TSHT 4 T 3 Ipotiroidismo alto basso basso Ipertiroidismo basso alto alto

90 Le donne soffrono di disturbi tiroidei da 5 a 8 volte più degli uomini. Approssimativamente una donna su otto sviluppa un disturbo tiroideo nel corso della vita. Dalletà di 60 anni il 17% di donne soffre di ipotiroidismo. Le donne, dal 5 all8%, sviluppano un disturbo tiroideo dopo una gravidanza. I dati ISTAT 2000 sulla percezione dello stato di salute nella popolazione indicano che: gli uomini presentano disturbi della tiroide nell8,4 per mille e le donne nel 45,9 per mille; i disturbi tiroidei crescono progressivamente nelle varie fasce di età fino a raggiungere la massima diffusione nella fascia di età 55-64, specie per lipotiroidismo, per poi decrescere. Prevalenza delle malattie tiroidee

91 Q u a l i s o n o i p r i n c i p a l i f a t t o r i d i r i s c h i o ? La familiarità per patologia tiroidea, il sesso femminile e le gravidanze, la carenza di iodio e le radiazioni assorbite nella regione del collo possono essere considerati i principali fattori di rischio per le patologie tiroidee.

92 Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000;160: Prevalenza delle malattie tiroidee associate alletà Aumento del TSH, % (età in anni) Maschi Femmine Lincidenza delle malattie tiroidee aumenta con letà

93 Prevalenza della malattia tiroidea dal genere Studi condotti in varie comunità nei passati 30 anni hanno consistentemente concluso che la malattia tiroidea ha una maggiore prevalenza nelle donne rispetto agli uomini –The Whickham survey, condotto nel 1970s e condotto fino al 1995, ha mostrato che la prevalenza di non diagnosticata tireotossicosi era di 4.7 per 1000 donne e da 1.6 a 2.3 per 1000 uomini –I date dello studio di Framingham hanno mostrato che lincidenza di insufficienza tiroidea nelle donne era di 5.9% e negli uomini del 2.3% –Lo studio di Colorado concludeva che il numero di soggetti con aumentati livelli di TSH è maggiore tra le donne che tra gli uomini

94 Ipotiroidismo: Tipi Ipotiroidismo primario –Insufficienza tiroidea Ipotiroidismo centrale o secondario –Insufficiente secrezione di TSH, generalmente causato da lesioni sellari come tumori ipofisari o craniofaringioma –Raramente congenito Ipotiroidismo centrale o terziario –Da insufficiente stimolazione del TSHie, lesioni del peduncolo ipofisario o dellipotalamo –E meno comune dellipotiroidismo secondario Bravernan LE, Utiger RE, eds. Werner & Ingbar's The Thyroid. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; Persani L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:

95 Ipotiroidismo primario: Cause sottostanti Ipotiroidismo congenito –Agenesia della tiroide –Difetto della biosintesi degli ormoni tiroidei dovuto ad un difetto enzimatico Distruzione del tessuto tiroideo come risultato di –Tiroidite cronica autoimmunitaria di Hashimoto –Radiazioni (usualmente trattamento con radioiodio per tireotossicosi) –Tiroidectomia –Malattie infiltrative della tiroide (eg, Emocromatosi) Farmaci con azione antitiroidea (eg, lithium, iodine, iodine- containing drugs, radiographic contrast agents, interferon alpha) Causa più comune tiroidite cronica di Hashimoto

96 Stanchezza Perdita della memoria/Rallentamento del pensiero Malumore/irritabilità Depressione Inabilità a concentrarsi Capelli fini/perdita di capelli Perdita di peli Pelle secca e rugosa Aumento di peso Intolleranza al freddo Aumento del colesterolo Storia familiare di malattie tiroide e diabete Debolezza muscolare/crampi costipazione Infertilità Irregolarità mestruale Rallentamento della frequenza cardiaca Difficoltà a deglutire Persistente secchezza o mal di gola Raucedine/Abbassamento della voce Aumento della tiroide (Gozzo) Occhi gonfi Caratteristiche cliniche dellipotiroidismo

97 Insufficienza tiroidea subclinica

98 Definizione di insufficienza tiroidea lieve Aumento delle concentrazioni di TSH (>4.0 U/mL) Normali livelli di T 4 e T 3 totali e liberi Pochi o no segni di ipotiroidismo McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000;1001.

99 Lipotiroidismo subclinico è una condizione rappresentata da un difetto lieve-moderato della funzione tiroidea caratterizzata da normali livelli sierici di ormoni tiroidei con un aumento della concentrazione del TSH.

100 Il valore medio di TSH di individui eutiroidei è stato stimato tra 1.0 e 1.5 µU/ml; il limite inferiore si colloca intorno a 0.4 µU/ml mentre quello superiore intorno a 2.5 µU/ml. E stato osservato che i pazienti con un valore di TSH normale-elevato ( µU/ml) sono maggiormente a rischio, soprattutto in caso di concomitante positività anticorpale, di sviluppare un ipotiroidismo in futuro. In questi pazienti si osserva, inoltre, un aumentato rischio cardiovascolare associato a valori di colesterolemia totale ed LDL più elevati rispetto a soggetti con TSH < 2 µU/ml.

101 Cause di Modesta Insufficienza Tiroidea Fattori esogeni: –Terapia non adeguata con levotiroxina –I farmaci, come il litio, le citochine, o agenti contenenti iodio (eg, amiodarone che provoca una inibizione della conversione periferica da T4 a T3) –Farmaci antitiroidei –Terpia con I 131 o Tiroidectomia subtotale Fattori endogeni –Tiroidite subacuta o silente –Tiroidite di Hashimoto Biondi B, et al. Ann Intern Med. 2002;137:

102 Prevalenza ed Incidenza di Insufficienza Tiroidea Moderata PrevalenzaPrevalenza –Fra il 4% e il 10% della popolazione negli studi di sorveglianza con una coorte numerosa –Aumenta con linvecchiamento –E più comune nelle donne rispetto agli uomini IncidenzaIncidenza –Fra il 2.1% e il 3.8% per anno sono pazienti con autoanticorpi tiroidei positivi –Lo 0.3% per anno sono pazienti con autoanticorpi negativi McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Caraccio N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: Biondi B, et al. Ann Intern Med. 2002;137:

103 Popolazione a Rischio di Modesta insufficienza Tiroidea Donne Pregresso riscontro clinico di Malattia di Graves o disfunzione associata a tiroidite postpartum Anziani Soggetti con altre malattie autoimmunitarie Storia Familiare –Malattia Tiroidea –Anemia Perniciosa –Diabete Mellito Tipo 1 Caraccio N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: Carmel R, et al. Arch Intern Med. 1982;142: Perros P, et al. Diabetes Med. 1995;12:

104 Una modesta insufficienza tiroidea influenza la funzionalità cardiaca La funzionalità cardiaca è modificata in pazienti con una modesta insufficienza cardiaca Queste disfunzioni possono includere –Modeste anormalità nellintervallo sistolico e nella contrattilità miocardica –Disfunzione diastolica a riposo o dopo esercizio –Riduzione del volume deiezione cardiaco dopo esercizio, indice cardiaco, e velocità massima di flusso cardiaco Il significato clinico di queste modificazioni non è chiaro McDermott MT, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Braverman LE, Utiger RD, eds. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000:1004.

105 Una modesta Insufficienza Tiroidea può Aumentare il rischio cardiaco Una modesta insufficienza tiroidea è stata valutata come un fattore di rischio per patologia cardiovascolare associato con –Aumento dei livelli serici di Colesterolo Totale e LDL (LDL-C) –Riduzione delle concentrazioni del Colesterolo HDL (HDL-C) –Aumentata incidenza di aterosclerosi aortica –Aumentata incidenza di infarto miocardico

106 Sintomatologia cardiovascolare dei disordini tiroidei I disordini tiroidei possono avere importanti ripercussioni a livello cardiovascolare, determinando problemi di ipertensione e ipercolesterolemia.

107 Sintomi cardiaci più comuni legati allipotiroidismo Bradicardia (quando il cuore batte più lentamente). Gli ormoni tiroidei contribuiscono a regolare la frequenza del battito: quando questi ormoni non sono prodotti in quantità sufficiente, il numero di battiti può essere inferiore, anche di battiti rispetto a un ritmo normale. Mancanza di fiato durante lesercizio fisico. Quando questi sintomi si riscontrano in pazienti con una malattia cardiaca, ci può essere il sospetto di un indebolimento del muscolo scheletrico o di un peggioramento di uninsufficienza cardiaca. Ipertensione diastolica (la minima). Ciò è dovuto al fatto che anche se lipotiroidismo rallenta il metabolismo di una persona, può però causare un indurimento delle arterie che si traduce in un aumento dei valori di pressione arteriosa diastolica al di sopra di quelli normali. Peggioramento di coronaropatia: nei pazienti con angina (dolore toracico di origine cardiaca), lipotiroidismo può fare aumentare i livelli di colesterolo LDL e di proteina c-reattiva: entrambi questi elementi sono considerati fattori di rischio per la malattia coronarica.

108 Sintomi di ipertiroidismo Tachicardia (battito cardiaco accelerato). I pazienti ipertiroidei, in seguito a esercizio fisico anche di entità lieve, possono mostrare battito accelerato, sia durante lesercizio stesso, sia a riposo. Angina : il dolore toracico si può presentare come conseguenza dellipertiroidismo o può aggravarsi nel caso che il disturbo sia già presente in seguito a un problema di malattia cardiaca. I soggetti con coronaropatia sono maggiormente esposti al rischio che i fenomeni anginosi si intensifichino, così come sono maggiormente esposti al rischio di andare incontro a un attacco cardiaco. Mancanza di fiato. Come nellipotiroidismo, anche nellipertiroidismo la difficoltà di respiro può essere il sintomo di debolezza muscolare o del peggioramento di uninsufficienza cardiaca. Ipertensione sistolica, dovuta al fatto che le contrazioni cardiache più intense determinano un aumento della pressione sistolica, mentre lindebolimento dei vasi contribuisce a ridurre la pressione diastolica.

109 Alterazioni del metabolismo lipidico Aumento del colesterolo totale Aumento delle LDL Aumento dei trigliceridi Lipotiroidismo è una condizione pro-aterogena Fattore di rischio cardiovascolare Terapia farmacologica- Attività motoria

110 Relazione tra gli ormoni tiroidei ed il recettore delle LDL Le Low-Density Lipoprotein (LDL) legano specificamente e trasportano meno del 1% del T 4 totale circolanteLe Low-Density Lipoprotein (LDL) legano specificamente e trasportano meno del 1% del T 4 totale circolante –LDL facilita la captazione del T 4 nelle cellule mediante la formazione di complessi T 4 -LDL che sono riconosciuti dal recettore delle LDL –I recettori delle LDL sono down-regulated dalleccesso di colesterolo e sopra regolati dallinsufficienza di colesterolo Lipotiroidismo è usualmente accompagnato da un aumento del colesterolo totale e LDL causato da unaumentata sintesi di colesteroloLipotiroidismo è usualmente accompagnato da un aumento del colesterolo totale e LDL causato da unaumentata sintesi di colesterolo

111 Il trattamento dellipotiroidismo lieve può aiutare nel trattamento delliperlipidemia e prevenire unassociata morbilità cardiovascolare. Quando i valori di TSH sono elevati aumentano i livelli di colesterolo. Canaris GJ, et al. Arch Intern Med.2000;160: Mean Total Cholesterol (mg/dL) TSH ( IU/mL) Mean Cholesterol by TSH Colorado Study Cholesterol End Points Euthyroid Abnormal TSH < > >10-15>15-20>20-40>40-60>60-80>80

112 Quattro stadi nello sviluppo dellipotiroidismo Consenso Consenso Stadio FT 4 TSH per il trattamento Stadio FT 4 TSH per il trattamento Precoce Normale Normale Nessuno Secondo Normale Alti- Controverso (5-10 IU/mL) (5-10 IU/mL) Terzo Normale Alti Trattare con (>10 IU/mL) LT 4 * Quarto Basso AltiUniforme: (>10 IU/mL) Trattare con LT 4 (>10 IU/mL) Trattare con LT 4 Chu J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: * Trattare il paziente

113 La percentuale di progressione di un ipotiroidismo subclinico verso un ipotiroidismo franco Linsufficienza tiroidea è un disordine comune che frequentemente evolve verso un ipotiroidismo franco La progressione è stata documentata in circa 3% -18% di pazienti affetti per anno –La progressione può richiedere anni o essere rapida –La percentuale di ipotiroidismo aumenta con concentrazione aumentate di TSH ed in presenza di autoanticorpi –La percentuale può aumentare in pazienti che sono stati precedentemente trattati con radioiodio o chirurgicamente

114 Sintomi cardiovascolari e muscolari che condizionano lattività fisica (ipotiroidismo) Quali Astenia Affanno Riduzione della forza muscolare Crampi Mialgie ( dolori muscolari ) Parestesie alle mani Perchè Riduzione della gittata cardiaca Bradicardia Bassa pressione Riduzione del consumo di O2 Miopatia Sindrome del tunnel carpale

115 Considerando le gravi sequele, soprattutto neurologiche, dellipotiroidismo congenito non trattato, esistono programmi di screening neonatali, consistenti nel dosaggio dei livelli di TSH e di FT4 ematici di tutti i neonati, entro i primi cinque giorni di vita.

116 La terapia dellipotiroidismo è medica e ha come obiettivo il ripristino dello stato di eutiroidismo, che si ottiene mediante la somministrazione di ormone tiroideo, indipendentemente dalla causa (primitivo, ipofisario o ipotalamico). Essa si basa, quasi esclusivamente, sulla somministrazione della L-tiroxina (L-T4). Nei casi di ipotiroidismo centrale, ipotalamico o ipofisario, in cui i livelli di TSH sono normali o bassi, va sempre tenuta presente la possibilità di altri deficit ormonali concomitanti, in quanto lintroduzione della terapia sostitutiva con L- T4 in pazienti con insufficienza surrenale secondaria può precipitare una crisi surrenalica acuta.

117 Farmaci a disposizione L-tiroxina (Eutirox 25, 50, 75, 100, 125, 150; Tirosint 50, 100; Tiracrin 100): ha un emivita di 7 giorni, la levotiroxina sodica è lisomero naturale della T4, sufficiente per correggere la deficienza ormonale, perché viene convertita perifericamente in T3 e pertanto rappresenta il farmaco di prima scelta per la correzione dellipotiroidismo. Somministrazione in dose unica al mattino a digiuno. Triiodotironina (T3) ha breve emivita. Si lega poco alle proteine sieriche. Ha unazione rapida, utile in urgenza, ma richiede cautela. Lutilizzo della T3 è praticamente limitato ai pazienti operati per carcinoma tiroideo nella fase di sospensione della l-tiroxina. Somministrazione tre o quattro dosi giornaliere data la sua breve emivita.

118 Lefficace correzione dellipotiroidismo con trattamento sostitutivo con L-T4 consente lo svolgimento di qualunque attività fisica, anche agonistica.

119 Disordini caratterizzati da ipertiroidismo

120 Nervosismo/Tremori Disturbi mentali irritabilità Difficoltà nel dormire Occhi sporgenti (esoftalmo)/Sguardo Fisso/alterazione della visione Tiroide aumentata di volume (gozzo) Irregolarità Mestrauli/ Dismenorrea Aumento della motilità intestinale Caldo, mani umide Aborto spontaneo nel primo trimestre Vomito eccessivo in gravidanza Raucedine/ abbassamento del tono della voce Persistente secchezza o mal di gola Difficoltà a deglutire Palpitazioni/tachicardia Ridotta fertilità Ridotta fertilità Perdita di peso Intolleranza al caldo Aumento della sudorazione Storia familiare di malattia tiroidea e diabete Segni e Sintomi dellipertiroidismo Paralisi improvvisa

121 Ne sono affetti l'1% delle donne e lo 0,1% degli uomini.

122 Diagnosi di ipertiroidismo La formulazione della diagnosi di ipertiroidismo non presenta generalmente particolari difficoltà. In prima battuta ci si avvale dell'esame obiettivo; il medico dovrà esaminare il collo del soggetto per valutare un eventuale ingrossamento volumetrico della ghiandola tiroidea e dovrà procedere con una verifica della presenza o meno di disturbi a livello oculare. Si procederà quindi con le analisi ematiche per verificare i livelli di TSH (l'ormone tireostimolante), di tiroxina (F4) e di triiodotironina (FT3). Il dosaggio del TSH è spesso indicativo perché, tranne che nei casi di tumore ipofisario TSH secernente o di resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei, esso è sempre soppresso nei pazienti affetti da ipertiroidismo.

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124 Ipertiroidismo cause I segni ed i sintomi possono essere causati da qualsiasi malattia che aumenta gli ormoni tiroidei in circolo –Gozzo Tossico diffuso (Malattia di Graves) –Gozzo uninodulare e multinodulare tossico –Tiroidite subacuta dolorosa –Tiroidite silente –Adenoma tossico –Iodio o farmaci e agenti di contrasto radiologici contenenti iodio –Assunzione di ormoni tiroidei

125 Malattia di Graves (Gozzo tossico diffuso) La causa più comune di ipertiroidismo –E responsabile fra il 60% e il 90% dei casi –Lincidenza della patologia è stimata tra lo 0.02% e il 0.4% della popolazione –Colpisce maggiormente le femmine che i maschi, specialmente nelletà fertile La malattia di Graves è un disordine del sistema autoimmunitario probabilmente correlato con un difetto dellimmunotolleranza Ipertiroidismo dovuto a autoanticorpi diretti contro il recettore del TSH (TRAb).

126 Il morbo di Basedow è caratterizzato dalla presenza di gozzo diffuso e iperfunzione tiroidea, tachicardia, che possono associarsi a oftalmopatia e mixedema pretibiale ( dermopatia infiltrativache insorge circa nel 5% dei pazienti con malattia di Graves e si accompagna in genere allesoftalmo. Interessa la superficie infero-laterale degli arti inferiori ed è caratterizzata da un aspetto della cute a buccia darancia. Eziopatogenesi Predisposizione familiare (alta suscettibilità genetica) Apporto di Iodio

127 Gozzo nodulare tossico (morbo di Plummer) Costituisce la forma di ipertiroidismo prevalente nelle aree iodocarenti e comprende il gozzo multinodulare tossico e ladenoma tossico. Gozzo nodulare tossico: Aumentata produzione ormonale (noduli) in aree dotate di autonomia funzionale Adenoma tossico: neoplasia benigna (nodulo isolato iperfunzionante ben circoscritto da una capsula). gozzo multinodulare tossico: uno o più noduli iperfunzionanti Eziopatogenesi: mutazioni attivanti del gene del recettore del TSH.

128 Tiroidite cronica autoimmune (Tiroidite di Hashimoto) Si ha quando è presente un difetto severo nella sintesi degli ormoni tiroidei –E una malattia autoimmune infiammatoria cronica caratterizzata dall distruzione della ghiandola tiroidea per mezzo di autoanticorpi contro la tireoglobulina, la tireoperossidasi ed altri componenti del tessuto tiroideo –I pazienti si presentano con ipotiroidismo, gozzo e altri segni Soggetti affetti da malattia tiroidea autoimmunitaria possono avere altre malattie autoimmunitarie Più comunemente si associa con il diabete di tipo 1 autoimmunitario

129 Malattia Nodulare Tiroidea I noduli tiroidei sono comuni nella popolazione generale I noduli tiroidei palpabili sono presenti nel 5% della popolazione, soprattutto donne La maggior parte dei noduli tiroidei sono benigni –Meno del 10% sono maligni –Soltanto 8% 10% dei pazienti con patologia nodulare tiroidea sviluppano patologia tumorale tiroidea

130 Gozzo Multinodulare (MNG) MNG è un aumento del volume della ghiandola contenente numerosi noduli –Lincidenza di patologia tiroidea multinodulare aumenta con letà –Nella MNG i noduli hanno dimensioni differenti –La maggior parte delle MNG sono asintomatiche MNG può essere tossico o non tossico –La MNG tossica occorre quando sviluppano molteplici siti nodulari di autonomia funzionale iperfunzionanti; come risultato può insorgere un fenomeno di tireotossicosi –La MNG tossica è più comune nellanziano

131 Carcinoma Tiroideo Incidenza –I tumori tiroidei sono relativamente poco frequenti se confrontati con la patologia benigna tiroidea –I tumori tiroidei sono responsabili soltanto del 0.74% della patologia negli uomini e del 2.3 % nelle donne –Lincidenza annuale di patologia è aumentata di quasi il 50% dal 1973 Carcinoma Tiroideo (percentuale di casi) –Papillare (80%) –Follicolare (circa il 10%) –Midollare (fra il 5%-10%) (trasmissione genetica) –Carcinoma anaplastico (1%-2%) –Linfoma tiroideo anaplastico (raro) –Metastasi di altri tumori primari (rari)

132 Terapia dell'ipertiroidismo Le opzioni terapeutiche in caso di ipertiroidismo sono tre: terapia farmacologica terapia radiometabolica con iodio radioattivo tiroidectomia

133 Terapia farmacologica: Farmaci tireostatici (metimazolo, carbimazolo ecc.) e i beta- bloccanti. I farmaci tireostatici hanno la funzione di inibire la produzione di ormoni tiroidei. I beta-bloccanti si sono dimostrati efficaci nel controllo di tutte quelle manifestazione periferiche dell'ipertiroidismo quali le aritmie, i tremori, la sudorazione ecc. fino a quando non si manifestano gli effetti del trattamento con i farmaci tireostatici. Terapia radiometabolica con iodio radioattivo: Lo scopo di questa tipologia di trattamento è quello di procurare una "lesione irreversibile" alla ghiandola tiroidea iperattiva. Lo iodio viene somministrato per via orale (pillola o, più raramente, liquido). Lo iodio utilizzato per scopo terapeutico è l'isotopo 131

134 Tiroidectomia: Il termine tiroidectomia indica l'intervento di chirurgia attraverso il quale si effettua l'asportazione della ghiandola tiroidea in modo completo (tiroidectomia totale) oppure in modo incompleto (tiroidectomia subtotale). L'intervento trova indicazione in quei casi in cui vi siano grossi gozzi che provocano ostruzione a livello delle vie respiratorie o dell'esofago con conseguenti difficoltà respiratorie o nella deglutizione oppure in quei soggetti in cui non è possibile, per svariati motivi, intervenire con la somministrazione dei farmaci antitiroidei.

135 Gli alimenti NO Gli ipertiroidei nella fase acuta devono astenersi da alcuni cibi: Pesce e senape, soprattutto perché contengono iodio o aiutano la tiroide ad assorbirlo. Vietato il sale iodato. Più in generale, è meglio non aggiungere sale, neanche comune, ai cibi, per non favorire lipertensione, che spesso si accompagna allipertiroidismo.

136 Associazione tra Gozzo, Noduli Tiroidei e Carcinoma Fattori di rischio associati a carcinoma nella patologia nodulare tiroidea: –Noduli tiroidei solitari in pazienti con età > di 60 –Terapia radiante del collo o della faccia durante linfanzia o ladolescenza –Sintomatologia di dolore o pressione (specialmente cambiamenti nella voce) –I noduli solitari hanno una tendenza all aumento del rischio di patologia carcinomatosa se confrontati con i noduli presenti in associazione al gozzo multinodulare

137 ORMONI TIROIDEI ED ESERCIZIO FISICO La funzionalità tiroidea non è molto influenzata dall'attività fisica, ma risente moltissimo dello stato nutrizionale. In particolare durante il digiuno cala la sensibilità dei tessuti nei confronti degli ormoni tiroidei, una sorta di meccanismo di difesa per abbassare il metabolismo ed evitare lo spreco di energie preziose per la sopravvivenza stessa dell'organismo.

138 Dopo un'intensa ma breve attività fisica non si sono osservate modificazioni elevate dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei. Solamente dopo prolungate sedute di allenamento è stato notato un marcato aumento di T3 e T4. Uno studio condotto in Norvegia da Herald E. Refsum ha mostrato elevati livelli plasmatici di T3, T4, TSH e della proteina che lega gli ormoni tiroidei TBG, in atleti che praticavano sci di fondo subito dopo una prestazione, notando che i livelli plasmatici ritornavano entro i limiti iniziali solo dopo vari giorni di recupero. Tale processo sembra sia dovuto al fatto che durante l'attività fisica vengono consumati in maniera consistente gli ormoni tiroidei e quindi per effetto dell'azione fisiologica del feed-back si stimola l'ipofisi a produrre elevate quantità di TSH con conseguente aumento dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei.

139 Una delle funzioni principali degli ormoni tiroidei è quella di regolare il metabolismo basale e la temperatura corporea; più è alto il livello di questi ormoni e più calorie vengono bruciate. L'utilizzo degli ormoni tiroidei nello sport ha proprio lo scopo di incrementare il metabolismo corporeo, riducendo di conseguenza le riserve adipose in eccesso. Anche molti medicinali dimagranti sono a base di precursori degli ormoni tiroidei. Ovviamente un simile approccio non è privo di effetti collaterali: introducendo gli ormoni tiroidei o i loro precursori dall'esterno si inibisce lo stimolo per la produzione endogena; quando cesserà l'assunzione del farmaco si avranno così problemi anche piuttosto seri, come ipotiroidismo, disfunzioni tiroidee o ipotiroidismo cronico (in caso di somministrazione prolungata). Durante il ciclo di assunzione sono invece comuni effetti indesiderati come tachicardia, forte sudorazione, dimagrimento eccessivo, nervosismo, diarrea, demineralizzazione ossea e problemi cardiaci.

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142 Il medico, se sospetta una condizione di ipertiroidismo esaminerà, fra laltro, il collo del paziente per apprezzare uneventuale aumento di volume della tiroide e verificherà la presenza o meno di disturbi oculari. Mediante unanalisi del sangue verranno inoltre determinate le concentrazioni di TSH (Thyroid Stimulating Hormone, ormone tireostimolante) e delle frazioni libere di tiroxina (fT4) e di triiodotironina (fT3). Si cercano inoltre gli anticorpi antitiroide la cui presenza è segno di una malattia autoimmune in atto. Per la formulazione di una diagnosi corretta può essere infine necessario eseguire uno o più esami di diagnostica per immagini, quali l'ecografia e la scintigrafia tiroidea.

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