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PREDIZIONE E PREVENZIONE DEL DMT1. PROTOCOLLI DI INTERVENTO PER LA PRESERVAZIONE DELLA FUNZIONALITA RESIDUA BETA-CELLULARE. Franco Meschi. Giulio Frontino.

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1 PREDIZIONE E PREVENZIONE DEL DMT1. PROTOCOLLI DI INTERVENTO PER LA PRESERVAZIONE DELLA FUNZIONALITA RESIDUA BETA-CELLULARE. Franco Meschi. Giulio Frontino

2 Reimann et al. 2008

3 Herold et al. 2008

4 Screening dei geni di suscettibilità Comparsa di autoanticorpi Prevenzione Terziaria: Prevenzione complicanze Trapianti Rigenerazione β-cellulare Neogenesi β-cellulare Cellule staminali Prevenzione Primaria: Modificazione fattori di rischio e vaccinazione Luna di miele

5 Prevenzione primaria: Alcune infezioni da virus pancreatotropi non causano direttamente danno beta cellulare ma contribuiscono in modo sostanziale alla patogenesi attraverso la reazione infiammatoria che inducono nellospite Dati nei topi NOD indicano che le infezioni possono potenziare il ruolo delle cellule T regolatorie riducendo la risposta immune mediata da interleuchina 10 e 4 e dal fattore di crescita TGF Beta Ruolo delle infezioni virali

6 Prevenzione primaria: TrialNet TRIGR TEDDY DAISY (omega 3) Vitamina D 3 Identificazione dei gruppi di rischio e induzione di tolleranza immunologica

7 Prevenzione primaria: TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young): Si confronteranno gli stili di vita quotidiani, esami ematici e delle feci, di una popolazione di bambini sani con quelli di una popolazione di bambini con positività per gli anticorpi associati alla malattia. Lobiettivo è quello di determinare i trigger ambientali che possono far scatenare la malattia in soggetti con geni predisponenti. TRIGR Study (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk): Lobiettivo è quello di determinare se lesposizione ritardata alle proteine del latte vaccino possa ridurre il rischio di sviluppare il diabete mellito tipo 1. TrialNet: Lobiettivo è quello di effettuare trials terapeutici con lo scopo di preservare le β - cellule pancreatiche nei soggetti con DMT1 e nei soggetti allesordio di malattia. Lo scopo è anche quello di identificare i soggetti a rischio (presenza di autoanticorpi, geni a rischio, OGTT).

8 TEDDY study: Dal 2004 al 2009 saranno valutati più di 360,000 neonati Identificati circa 17,800 bambini con genotipi ad altro rischio Circa 780o bambini saranno arruolati nello studio follow-up E stato stimati che circa 800 bambini svilupperanno lautoimmunità entro i 15 anni Ann N Y Acad Sci. 2008

9 TRIGR study: In questo studio abbiamo dimostrato una aumentata reattività alle proteine vaccine introdotte nella dieta nei bambini che poi hanno avuto lesordio di malattia. I bambini che poi sviluppano la malattia rispondono differentemente ad alcuni antigeni alimentari introdotti precocemente nella dieta rispetto ai bambini con simile suscettibilità HLA- correlata ma che non sviluppano la malattia. In questi bambini vi è probabilmente una aumentata immunoreattività secondaria ad una maggiore permeabilità e/o ritardo di maturazione nel sistema immunitario gastrointestinale. Luopajarvi et al, Ped Diabetes 2008

10 Prevenzione secondaria: Diamyd PrePOINT (Oral insulin + INIT II) Epitopi insulina (Insulin B Epitope) DPT-1 DIPP DiaPep277 (Hsp60) Modulazione della risposta autoimmune Antigene specifico:

11 Harrison et al Insulina intranasale:

12 Primary Oral / intranasal INsulin Trial Prevenzione primaria: Studio pilota di sicurezza, dosaggio ed efficacia immunologica per la somministrazione di insulina per via orale o nasale in bambini ad elevato rischio genetico Centro Coordinatore: Monaco, Ezio Bonifacio Centro Italiano: Milano, Giuseppe Chiumello Sponsor: JDRF & Ministero Salute Germania

13 Studio di Fase II Lobiettivo generale è quello di testare la fattibilità, sicurezza e biodisponibilità della terapia insulinica per via mucosale (orale o nasale) in soggetti ad alto rischio di presentare il diabete di tipo 1 in uno studio di prevenzione primaria a dosi in aumento Durata del trattamento 18 mesi I bambini vengono trattati per la durata dello studio Pre- point o fino a che non sviluppano anticorpi anti GAD o IA2 o fino a che non diventano diabetici

14 Verranno trattati 40 bambini con una età compresa tra 2 e 7 anni che: A) hanno una storia familiare multipla per diabete di tipo1 (entrambi i genitori, un genitore e 1 figlio, o due figli) e hanno 1 di questi aplotipi HLA: DR4-DQA1*0301-DQB1*0302/DR3- DQA1*501-DQB1*0201 DR4-DQA1*0301-DQB1*0302/DR4-DQA1*0301-DQB1*0302 DR4-DQA1*0301-DQB1*0302/DR4-DQA1*0301-DQB1*0201 DR4-DQA1*0301-DQB1*0302/DR4-DQA1*0301-DQB1*0304 B) hanno un fratello con diabete tipo 1 e sono identici al fratello per HLA DR3/DR4-DQ8

15 Braccio attivo A: Insulina somministrata per via orale a 2,5 mg, 7,5 mg, 22,5 mg o 67,5 mg al giorno Braccio attivo B: insulina somministrata per via intranasale alla dose di 0,28 mg, 0,83 mg, 2,5 mg fino a 7,5 mg al giorno per 10 giorni e due volte alla settimana successivamente Braccio controllo A: placebo somministrato oralmente Braccio controllo B: placebo somministrato per via intranasale

16 TrialNet: Natural History Study Lobiettivo generale è quello di effettuare valutazioni basali e nel tempo dello stato metabolico e immunologico dei soggetti a rischio per sviluppare diabete mellito di tipo 1. Criteri di inclusione: Familiari di I grado (età 1-45 anni) Familiari di II grado (età 1-20 anni)

17 Fase 2: Algoritmo per la valutazione del rischio di sviluppo di DMT1 entro i 5 anni. OGTT alteratoOGTT normale > 50% Rischio di DM >25% Rischio di DM<25% Rischio di DM > 3 Ab + 2 Ab +1 Ab + TrialNet: Natural History Study

18 Source 2008: HSR Clinica pediatrica 72 % HSR Clinica degli adulti 23 % Altre Cliniche 5 % TrialNet: Natural History Study Risultati: TempoLuglio/Dic Totale Screened Fase Fase

19 TrialNet: Natural History Study Stato attuale nel nostro centro: 1039 soggetti (età1-45 anni) sono stati sottoposto a screening autoanticorpale ( nel mondo) 95.1% negativi per Ab (989 soggetti) 2 AutoAB: 14 soggetti -9: GADA+, ICA+ -3: IAA+, ICA+ -1: GADA+, IA-2A+ -1: IA-2A+, ICA+ 3 AutoAB: 5 soggetti -2: GADA+, IA-2A+, ICA+ -2: GADA+, IAA+, ICA+ -1: GADA+, IA-2A+, IAA+ 4 AutoAB: 5 soggetti - GADA+, IA-2A+, ICA+, IAA 1 AutoAB: 26 soggetti - 20: GADA+ - 5: IAA+ - 1: IA-2A+ 4.9% positivi per almeno 1 Ab (50 soggetti)

20 Clinical Research Group: Missione e Obiettivi Missione: prevenzione e interventi immunologici nel diabete mellito di tipo 1 di recente esordio Obiettivi specifici: 1.Migliorare le conoscenze sulla storia naturale del diabete mellito di tipo 1 2. Prevenire lesordio di malattia nei soggetti a rischio 3. Arrestare la distruzione β-cellulare nei pazienti neodiagnosticati

21 Interventi terapeutici attualmente in considerazione: Immunosoppressione Mycophenolate Mofetil +/- Anti-CD25 (interrotto) Terapie antigene-specifiche Insulina orale GAD Immunomodulazione Anti-CD3 IL-2 + Sirolimus IVIG + Sirolimus Neonati Privazione da proteine del latte vaccino Interventi nutrizionali: Vitamine D & E, acidi grassiOmega-3, ritardo nellassunzione di cereali

22 The Oral Insulin for Prevention of Type 1 Diabetes Study Obiettivo: valutare se la ripetuta somministrazione di insulina per via orale possa prevenire o ritardare linsorgenza di diabete mellito di tipo 1 nei familiari a rischio (positività autoanticorpale in assenza di iperglicemia) di soggetti affetti dalla malattia Criteri dinclusione: Familiari di soggetti con diabete di tipo 1 Positività di IAA e almeno un altro autoanticorpo OGTT nella norma Età: 3-45 anni

23 DPT-1: Diabetes Prevention Trial: Type 1 diabetes Ha suggerito un ruolo potenziale dellinsulina orale nel ritardare/prevenire lesordio di DMT1 I risultati sono stati negativi: linsulina orale non ha ritardato nè prevenuto lesordio della malattia nella popolazione di studio Unanalisi Post Hoc ha suggerito un potenziale effetto benefico in un sottogruppo di individui con un alto titolo di anticorpi anti insulina (>80nU/mL).

24 Studio DPT-1 Diabetes Care 2005 Sottogruppo con anticorpi anti-insulina (IAA) Ritardo prevedibile di 4.5 anni

25 Trattamento con insulina orale per prevenire DMT1 nei soggetti a rischio (familiari, positività autoanticorpale, OGTT normale). Protocollo:Insulina umana ricombinante 7.5 mg die per os Età 3-45 anni Dimensioni campione e durata non ancora stabiliti. Stato:Iniziato nellaprile 2007 neglia USA, 117 arruolati HSR:Approvazione Comitato Etico Autorizzazione finale in corso 12 Soggetti IAA + The Oral Insulin for Prevention of Type 1 Diabetes Study

26 Diamyd: Lacido glutammico decarbossilasi (GAD) è uno degli autoantigeni maggiori nei pazienti con diabete mellito di tipo 1. Una alternativa allimmunosoppressione è lutilizzo degli autoantigeni per indurre tolleranza immunologica. Ludvigsson et al. 2008

27 Diamyd: Ludvigsson et al. 2008

28 Diamyd: Studio Fase III Lo studio sarà condotto su soggetti di età compresa tra 10 e 20 anni allarruolamento. Il reclutamento avverrà in centri in Europa. Le nazioni partecipanti saranno: Finlandia, Francia, Italia, Germania, Olanda, Slovenia, Spagna, Svezia, Inghilterra. I pazienti valutati per larruolamento saranno considerati idonei se il dosaggio del C-peptide a digiuno risulterà > 0.1 nmol/L (0.3 ng/mL) e se saranno presenti alti titoli di anticorpi anti-GAD e saranno seguiti per un totale di 30 mesi.

29 Diamyd: A seconda del gruppo di appartenenza, ai partecipanti saranno somministrate:. Quattro iniezioni da 20 µg di vaccino Diamyd per il diabete di tipo 1. Due iniezioni di vaccino Diamyd per il diabete di tipo 1 (le prime due) e due iniezioni di placebo (le ultime due). Quattro iniezioni di placebo

30 Prevenzione e cura: Potenziare lefficacia riducendo gli effetti sistemici indesiderati Individuare il corretto antigene beta cellulare Trovare la giusta dose di antigene Identificare il momento ottimale per lintervento: rischio genetico, prediabete, DMT1 di recente esordio Immunoterapia antigene specifica

31 Ipotesi acceleratrice: DMT1 e DMT2 sono gli estremi di una unica entità clinica che si manifesta in maniera variabile in base a fattori genetici e ambientali. 3 fattori acceleratori: Costituzionale: massa beta cellulare alla nascita e ritmo di apoptosi cellulare Insulino-resistenza Autoimmunità La correlazione di questi fattori determina lentità delle manifestazioni clinica e il momento dinsorgenza Linsulino-resistenza è modificabile con lintervento farmacologico con metformina (farmaco di prima scelta nelladolescente con DMT2)

32 Ipotesi effetti del riposo beta cellulare sulla funzione beta celllulare Il riposo della beta cellula o la soppressione del rilascio di insulina dalle beta-cellule potrebbero migliorare la secrezione di insulina dopo lesordio per Maggiore attività delle beta cellule esistenti Aumento del numero incluse nuove beta cellule Questa ipotesi è alla base dellutilizzo allesordio di farmaci quali la metformina e il diazossido in associazione alla terapia insulinica.

33 Metformina: Studio Fase IV Soggetti con eta compresa tra 10 e 18 anni con diabete mellito tipo 1 neodiagnosticati Obiettivo: valutare gli effetti della somministrazione di metformina in aggiunta alla terapia standard con insulina, sul controllo glico- metabolico a medio termine in adolescenti con DMT1 neodiagnosticati. Outcome primari: miglioramento di HbA1c e C-peptide, basale e dopo stimolo. End point secondari: miglioramento della stabilità glicemica, riduzione del fabbisogno giornaliero di insulina, riduzione del numero di ipoglicemie, miglioramento dellassetto lipidico, ottimizzazione del rapporto costi / benefici. Durata prevista della sperimentazione: 48 mesi

34 Metformina: Oltre alla regolare terapia insulinica, ai pazienti del gruppo sperimentale verrà somministrata una compressa di metformina da 500 mg ad ognuno dei 3 pasti principali, mentre ai pazienti del gruppo controllo verrà somministrata una compressa di placebo con la stessa frequenza. La somministrazione delle compresse inizierà entro 12 settimane dalla diagnosi di DMT1 ed il primo giorno di somministrazione sarà definito visita 0 (V0). La somministrazione sarà così effettuata: 1 compressa a pranzo per la prima settimana 1 compressa a pranzo ed 1 a cena per la seconda settimana 1 compressa ai 3 pasti giornalieri dalla terza settimana fino alla fine dello studio.

35 Prevenzione secondaria: Modulazione della risposta autoimmune Antigene non-specifico: Anti-CD3 Anti-CD20 Anti-CD28/CD154 Cellule dendritiche autologhe soppressive Microsphere contenenti oligonucleotidi antisenso anti-CD40, CD80, CD86 Combinazioni: Anti-CD3 + insulin peptide Anti-CD3 + exenatide MMF + anti-CD25

36 Prevenzione e cura: Gli studi nei soggetti con trapianto di beta cellule hanno evidenziato che la perdita di funzione è dovuta principalmente alla risposta autoimmune Quindi è necessario un intervento su 2 livelli Eliminazione delle cellule T autoagressive Aumento delle cellule T regolatorie per ottenere tolleranza a lungo termine La somministrazione di anti CD3 e anche il trapianto di midollo non mieloablativo non sono in grado di bloccare lautoimmunità

37 Prevenzione secondaria: Anti-CD3 I risultati dei trial indicano che un breve trattamento con anticorpi anti-CD3 migliori la riduzione nella funzione beta-cellulare residua. Non è stato osservato nessun aumento nel fabbisogno insulinico giornaliero, indicando quindi che un breve trattamento con anticorpi anti-CD3 esercita un effetto per almeno 18 mesi. Chatenoud, NEJM 2005

38 Bluestone, Diabetes 2005 Prevenzione secondaria: Anti-CD3 In questo trial randomizzato, la risposta del C-peptide al test con pasto misto è significativamente preservata per almeno 2 anni nei pazienti con DMT1 di recente esordio che hanno ricevuto un ciclo di 12 o 14 giorni di anticorpi anti-CD3.

39 Si tratta di un anticorpo monoclonale anti-CD3 umanizzato, già usato nelluomo a dosaggi più elevati. Scopo dello studio è quello di preservare la funzione residua pancreatica tramite leliminazione dei linfociti autoreattivi CD3. Candidabili allo studio sono i diabetici di tipo 1 entro 3 mesi dalla diagnosi Requisiti: età: anni almeno 1 autoanticorpo (anti-GAD o anti-IA2) BMI < 32 Presenza di C-peptide residuo e stimolabile dopo test per via orale Impegno per il paziente: screening: 2 visite per prelievi e 2 test di stimolo per via orale (MMTT) trattamento: infusione ev della durata di 2 ore + 4 ore di osservazione per 8 giorni consecutivi (effetti collaterali attesi: pochi (cefalea, flu-like syndrome) successivi controlli: 1 alla settimana per il primo mese, poi 1 al mese per il primo anno, poi ogni 3 mesi per il secondo anno Frequenti controlli domiciliari delle glicemie da riportare su di un palmare che verrà fornito al paziente Prevenzione secondaria:

40 Terapia cellulare: cellule T-reg Brusko et al 2008

41 Strategie di Prevenzione del Diabete di tipo 1 Chi dobbiamo trattare: Familiari dei soggetti affetti Trattamento/Vaccinazione dei soggetti geneticamente predisposti Trattamento/Vaccinazione della popolazione Dilemma: L85-90% dei Pazienti con esordio di diabete mellito di tipo 1 non ha un parente con diabete di tipo 1

42 Tempo Massa Beta cellulare DIABETE Pre-Diabete Predisposizione genetica Insulite e danno beta cellulare Predizione più accurata Terapia probabilmente meno efficace Terapia più probabilmente efficace Predizione meno accurata Farmaci Sicuri ? Farmaci più tossici Dilemma terapeutico:

43 Prospettive future: 1.Studi su pancreas umano per meglio comprendere la patogenesi della malattia. 2.Utilizzo di tecniche di live imaging per determinare la cinetica di morte e rigenerazione β -cellulare. 3.Necessità di determinare markers biologici che possano dare un indice di successo di una determinata terapia. 4.Utilizzo di terapie combinate: immunomodulazione e potenziamento attività/rigenerazione β -cellule in fase precoce (importanza della funzionalità residua). 5.Lobiettivo finale è quello di sviluppare un vaccino che induca una tolleranza immunologica verso le β -cellule a livello di popolazione (difficoltà di realizzare lo screening dei soggetti a rischio).

44 E POSSIBILE MODIFICARE LA STORIA NATURALE DEL DIABETE MELLITO DI TIPO I ? IN FUTURO, FORSE… Franco Meschi

45

46 Prevenzione terziaria: Trapianti Rigenerazione β -cellule Prevenzione complicanze Preservazione ed espansione della massa β -cellulare

47 Cellule dendritiche autologhe: Giannoukakis 2008

48 Oligonucleotidi antisenso: Giannoukakis 2008

49 Microsfere + oligonucleotidi antisenso: AS-MSP = microsfere con sequenze antisenso per CD40, CD80 e CD86 SCR-MSP = microsfere con scrambled control sequences Una iniezioneOtto iniezioni Giannoukakis 2008

50 Prevenzione terziaria: Rigenerazione β -cellulare Cellule progenitrici dei dotti pancreatici Cellule staminali da tessuti non pancreatici Proliferazioni di β - cellule pre-esistenti Cell signaling (ie. Fattori di trascrizione e di crescita): GLP-1,WNT, Fox0, IA-2/ICA512

51 Prevenzione e cura Nei soggetti con con DMT1 fino a ora i tentativi per sviluppare beta cellule dalle cellule staminali hanno dato luogo a uninsufficiente massa cellulare Nei soggetti con prediabete in cui è ancora presente una maggior quantità di beta cellule endogene potrebbero esserci maggiori probabilità di successo Rigenerazione β -cellulare

52 M. Reimann et al. 2008

53 Tipi di trials: Fase 1 – Sicurezza del farmaco e verifica dellipotesi sperimentale. Fase 2 – Esordio del diabete Fase 3 – Prevenzione del diabete Storia naturale ed epidemiologia

54 Sogettti a rischio: familiari di soggetti affetti da T1DM 1.Familiari di I grado (età 1-45 anni) 2.Familiari di II grado (età 1-20 anni) Fase 1: screening autoanticorpale (GAD, IAA, IA2, ICA) Positivo se 2 Ab or 1 Ab confermati a un secondo prelievo -> OGTT (Phase 2-3) Se negativo: < 18 anni screening ripetuto annualmente > 18 anni fine studio TrialNet: Natural History Study

55 Popolazione Generale Strategia Case-finding Identificare la Popolazione a Rischio Trattamento/Vaccinazione degli Individui Suscettibili Strategia di Popolazione Trattamento/Vaccinazione dellIntera Popolazione Strategie di Prevenzione del Diabete di tipo 1

56 Prevenzione secondaria: Modulazione della risposta autoimmune Infezioni virali e prevenzione del diabete mellito di tipo 1 von Herrath 2009

57 TrialNet: Natural History Study 24 soggetti introdotti nella Fase 2 dello studio (valutazione rischio basale) che include OGTT, HbA1c, tipizzazione HLA # Soggetti (tot: 24)# AutoAbOGTTHLA protettiviRischio T1DM 111 o 2 AbNormaleAssenti<25% 32 o 3 AbNormaleAssenti25-50% 104 Ab5 soggetti IGTAssenti>50% 15 soggetti hanno proceduto nella Fase 3 3 soggetti hanno sviluppati T1DM: 1 partecipante dopo una visita di rischio di Fase 2 (rischio calcolato al 50%) 2 partecipanti dopo liniziale visita di screening, prima di entrare in Fase 2 1 positivo per 2 Ab 1 positivo per 3 Ab

58 Elementi chiave per il successo degli studi clinici: Prospettico Randomizzato Controllato Potere Statistico Obiettivi concreti Rischi/benefici per lindividuo Costi/benefici per la società

59 Rischio atteso di T1DM2,5-3% Correlazione Ab + / DM Father/Mother 25 (1) Brother/Sister 11 (2) (Twin non id) 1 Daugther/Son 11 Grandfather/Uncle 1 More than 1 DM 5 (0) TrialNet: Natural History Study Risultati HSR: Totale Screening 996 Ab positività(totale) 49 (4.9%)

60 Metformina: Wilkin, Diabetes Care 2003 Wilkin, Diabetic Medicine 2004

61 TrialNet: Natural History Study Studio: Fase 1: screening autoanticorpale per GADA, IA-2A, IAA, ICA I soggetti positivi per almeno un autoanticorpo in 2 campioni ematici, saranno candidabili alla Fase 2 dello studio: la valutazione del rischio basale. A tutti i candidati verrà offerta lopportunità di entrare nella Fase 3 dello studio: valutazione del rischio a lungo termine. Verrano fatte delle valutazione semestrali per 5 anni o fine alla fine dello studio. Ogni visita includerà: OGTT, screening autoanticorpale e HbA1c.

62 Metformina:

63 GAD INS 123 von Herrath 2009

64 Totale Screening 996 Ab positività(totale) 49 TrialNet: Natural History Study Risultati HSR: Ab+OGTT+DM 1 Ab Ab Ab Ab+551

65 Prevenzione secondaria: Modulazione della risposta autoimmune Rigby et al Anti-CD3


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