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Emicrania e rischio cardiovascolare Emmanuele Tafuri Dipartimento di Medicina e scienze dellInvecchiamento Università degli studi G.dAnnunzio, Chieti-Pescara.

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1 Emicrania e rischio cardiovascolare Emmanuele Tafuri Dipartimento di Medicina e scienze dellInvecchiamento Università degli studi G.dAnnunzio, Chieti-Pescara

2 ICH II (2004) 1.EMICRANIA 2.CEFALEA DI TIPO TENSIVO 3.CEFALEA A GRAPPOLO E ALTRE TACs 4.ALTRE CEFALEE PRIMARIE 5.CEFALEA ATTRIBUITA A TRAUMA CRANICO O DEL COLLO 6.CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE VASCOLARI INTRACRANICHE O CERVICALI 7.CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE INTRACRANICHE NON VASCOLARI 8.CEFALEA ATTRIBUITA ALLUTILIZZO DI SOSTANZE O ALLA LORO SOSPENSIONE 9.CEFALEA ATTRIBUITA AD INFEZIONI 10.CEFALEA ATTRIBUITA AD ALTERAZIONI DELLOMEOSTASI 11.CEFALEA O DOLORE FACCIALE ATTRIBUITO A PATOLOGIE DEL CRANIO, COLLO, OCCHI, ORECCHI, NASO, SENI PARANASALI, DENTI, BOCCA O ALTRE STRUTTURE CRANICHE O FACCIALI 12.CEFALEA ATTRIBUITA A PATOLOGIE PSICHIATRICHE 13.NEVRALGIE CRANICHE E CAUSE CENTRALI DI DOLORE FACCIALE 14.ALTRE CEFALEE, NEVRALGIE CRANICHE, DOLORE FACCIALE CENTRALE O PRIMARIO

3 PRIMO APPROCCIO: distinzione tra FORMA PRIMARIA e SECONDARIA

4 A localizzazione di solito monolaterale, prevalente nelle donne Dolore PULSANTE, di intensità media o forte, peggiorato da attività fisica di routine Nella forma con aura il dolore è preceduto da sintomi neurologici focali che generalmente si sviluppano gradualmente nellarco di 5-20 minuti e durano per meno di 60 minuti. Emicrania The international classification of headache disorders, 2nd edn. Cephalalgia 24[Suppl 1]:1–160 Carattere del dolore

5 Cortical spreading Depression

6 Può complicare la diagnosi per la sovrapposizione tra i sintomi,e può inoltre avere una correlazione significativa nel profilo del rischio e nella gestione terapeutica del paziente modified from Silberstein, 2000 Comorbidità cerebro-cardiovascolare

7 Relazione tra emicrania e stroke Emicrania e stroke sono due patologie di frequente riscontro con apparentemente pochi elementi in comune Lancet Neurol 2005;4: Emicrania Lemicrania è una patologia benigna che persiste per tutta la vita; tipicamente inizia prima dei 40 anni e colpisce il 12% circa della popolazione con un rapporto F/M di 3:1

8 Emicrania e stroke Lo stroke rappresenta un evento acuto che si verifica in 2 soggetti/1000/anno, ad unetà media di 70 anni circa, con un rapporto M/F di 2:1 Lancet Neurol 2005;4:

9 Rapporti tra emicrania e stroke Nonostante lemicrania sia comunemente considerata una condizione patologica priva di conseguenze a breve e lungo termine per le strutture cerebrali, i risultati di recenti studi epidemiologici attestano in maniera inequivocabile che esiste unassociazione dellemicrania con: -Aumentato rischio di stroke (prevalentemente nel sottotipo con aura) -Evidenza neuroradiologica di lesioni multiple della sostanza bianca -Alterazioni funzionali delle pareti arteriose dei vasi cerebrali J Headache Pain 2008;9:

10 Sacco et al, J Headache Pain 2008 Rapporti tra emicrania e stroke

11 Carolei et al (Lancet 1996;347: ) Emicrania come fattore di rischio per stroke I dati a disposizione in letteratura sembrano essere sufficientemente consistenti per potere affermare che lemicrania ha un ruolo come fattore predisponente per linsorgenza dello stroke ischemico, in particolare nei soggetti di sesso femminile, in età giovanile, affetti da emicrania con aura.

12 Carolei et al (Lancet 1996;347: ) Emicrania come fattore di rischio per stroke

13 J Headache Pain 2008;9: Emicrania come fattore di rischio per stroke

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15 Ruolo dei fattori di rischio multipli Fattori di rischio Emicrania Emicrania + CO Emicrania + Fumo Emicrania + Fumo + CO OR NA OR Tzourio 1995Chang 1999 Limpiego di contraccettivi orali, lipertensione o il fumo di sigaretta esercitano un importante effetto moltiplicativo sul rischio di stroke. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception (BMJ 1999; 318: 13-18)

16 Meccanismi dellischemia nellemicrania Lemicrania si associa a disfunzione endoteliale, un processo mediato dallo stress ossidativo (che causa trombosi, infiammazione e reattività vascolare) associato a patologie vascolari

17 Nelle donne, lemicrania con aura, è risultata associata ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari maggiori, infarto del miocardio, ictus ischemico e morte cardiovascolare oltre che a rivascolarizzazione coronarica ed angina; lemicrania senzaura non è risultata associata ad un aumentato rischio di alcun evento cardiovascolare Negli uomini, lemicrania si associa ad aumentato rischio di eventi cardiovascolari maggiori esclusivamente in rapporto allaumentato rischio di infarto del miocardio JAMA 2006;296: Arch Intern Med 2007;167: Emicrania e rischio cardiovascolare

18 GEM Study, Neurology 2005 Rispetto ai controlli gli emicranici - sono più spesso fumatori - sono più consumatori di alcolici - hanno maggior familiarità per IMA (infarto miocardico acuto) Gli emicranici con aura rispetto ai non emicranici hanno - - profilo colesterolemico più sfavorevole - pressione arteriosa più elevata - storia di precoce insorgenza di cardiopatia ischemica o ictus Le probabilità di avere un elevato Framingham score sono doppie per pazienti con emicrania con aura rispetto ai non emicranici Fattori di rischio cardiovascolare negli emicranici

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21 Bigal et al, Neurology 2009

22 Lipid profile in normal weight migraineurs – evidence for cardiovascular risk H. -J. Gruber 1,et al Volume 17, Issue 3, Volume 17, Issue 3, pages 419–425, March 2010 Methods: One hundred thirty-six probands participated in this study. The study group was divided into normal weight migraineurs and control groups, including normal weight controls, obese and overweight controls and migraineurs. Various parameters of the lipid metabolism and inflammatory parameters were investigated. Results: We found significant increased cholesterol, low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and oxidized LDL-C in normal weight migraineurs. Increased oxidized LDL-C was associated with a 7.93-fold increased risk for migraine. Alterations in the lipid profile were not accompanied by increased inflammatory parameters. Conclusions: We show here that normal weight migraineurs exhibit independent of aura symptoms an atherogenic lipid profile, which shares common features with obesity-related lipid alterations. Our data suggest that migraine is associated with a higher risk for cardiovascular disease and its clinical consequences.

23 Background: Migraine with aura has been associated with increased prevalence of cardiovascular risk factors, including elevated levels of some vascular biomarkers. However, little research has been done on this association among the elderly. We examined the associations of lipid levels with headache and migraine in a cohort of elderly individuals. Methods: Cross-sectional study among 1155 participants enrolled in the Epidemiology of Vascular Ageing Study withavailable information on headache and blood biomarkers. We used multinomial logistic regression to evaluate the association between biomarker tertiles and headache categories. Results: 925 people had no severe headache, 64 people had non-migraine headache and 166 people had migraine, of whom 23 had aura. Compared with participants without headache, we observed strong associations between increasing tertiles of total cholesterol and migraine with aura. The odds ratio (95% confidence interval) was 4.67 (0.99–21.97) for the 2nd tertile and 5.97 (1.29–27.61) for the 3rd tertile. We also found strong associations between triglycerides and migraine with aura (odds ratio for 3rd tertile: 4.42 (1.32–14.77)). We did not see significant associations between increased biomarker levels and any other headache group. Conclusions: Elevated levels of total cholesterol and triglycerides are associated with migraine with aura but not other headache forms in the elderly.

24 Emicrania ed Ipertensione arteriosa Substrato genetico comune La presenza di emicrania è risultata associata a valori più elevati della pressione arteriosa diastolica nelle donne Probabile ruolo del sistema RAS nella patogenesi comune

25 Obiettivi dello studio: - stimare la prevalenza della comorbilità ipertensione-emicrania -determinare le caratteristiche demografiche di questi pazienti rispetto quelli affetti solo da ipertensione arteriosa o solo da emicrania -Valutare se la storia di eventi cerebrovascolari fosse più elevata nei pazienti con lassociazione delle due. -Metodi: pazienti con una diagnosi nota di ipertensione o emicrania, utilizzando come setting lo studio del medico di base. 517 pazienti soffrivano della comorbilità ipertensione-emicrania (17%), (43%) soffrivano di ipertensione isolata e (40%) di emicrania isolata. Nel gruppo di comorbilità, l'insorgenza di comorbilità si è verificata a circa 45 anni di età, mentre lemicrania si manifestava significativamente più tardi rispetto al gruppo con solo emicrania e l'ipertensione significativamente prima rispetto al gruppo affetto solo da ipertensione. Una storia familiare sia di ipertensione che di emicrania aveva una frequenza significativamente maggiore rispetto ai gruppi con solo ipertensione o emicrania

26 Il gruppo comorbilità aveva una prevalenza maggiore di eventi cerebrovascolari anamnestici (4,4%) rispetto al gruppo dei soli ipertesi (3,1%) e dei soli emicranici (0,7%). Nei pazienti senza altri fattori di rischio riconosciuti per ictus, lictus o il TIA avvenivano più frequentemente nel gruppo con comorbilità rispetto al gruppo di ipertesi, arrivando a una prevalenza di ictus/TIA 5 volte maggiore nelletà compresa fra i 40 e i 49 anni. In conclusione questo studio indica che la prevalenza di comorbilità ipertensione- emicrania è molto importante in quanto tali pazienti hanno una maggiore probabilità di storia di eventi cerebrovascolari rispetto ai pazienti ipertesi.

27 EMICRANIA E FORAME OVALE PERVIO La persistenza del forame ovale pervio può consentire il passaggio di microemboli che bypassando il filtro polmonare, entrano direttamente nel circolo arterioso cerebrale Il FOP è presente quasi nel 30% della popolazione normale Circulation 2005;112:

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31 La chiusura del PFO non può essere considerata unopzione terapeutica nella prevenzione dellemicrania in pazienti non selezionati fino a che studi futuri non ne dimostreranno lefficacia La chiusura del PFO potrebbe essere preso in considerazione nel prevenire lo stroke nei pazienti emicranici, come prevenzione primaria in pazienti che presentino un PFO di entità moderata o grave e presentino lesioni ischemiche allRMN dellencefalo senza causa certa, familiarità per eventi cerebrovascolari o alterazioni dei fattori della trombofilia Chiusura del PFO con emicrania

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36 Methods: We evaluated insulin resistance and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), a marker of endothelial dysfunction, in 60 migraine patients and 25 healthy control subjects. Multiple analysis of covariance test was used to adjust for known confounding factors that can influence insulin metabolism and endothelial function, such as obesity, blood pressure, and lipid parameters. Results: Insulin resistance, as measured homeostasis model assessment (HOMA)-R levels, was significantly higher in the migraine group (p<0.001). After adjustment for confounding variables, the relationship between migraine and the HOMA-R levels remained significant (p<0.001). The hs-CRP levels did not differ between the migraine and control groups. Conclusions: Our data show that insulin resistance is present in migraine patients. Endothelial dysfunction is not found during the headache-free period. Further studies are needed to explain the role of insulin resistance in migraine pathogenesis.

37 We evaluated insulin sensitivity in 30 young, nonobese, nondiabetic, normotensive migraine patients and in 15 healthy controls. During the OGTT, glucose plasma concentrations were significantly higher in migraineurs than in controls. Insulin sensitivity, as measured by ISI-stumvoll and OGIS-180 indexes, was significantly altered in migraine. Our data show that insulin sensitivity is impaired in migraine and suggest a role for insulin resistance in the comorbidity between migraine and vascular diseases

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39 Migraine as risk factor for subliclincal brain lesions

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42 Kruit et al., JAMA 2004; 291: Migraine as risk factor for subliclincal brain lesions Kruit et al., JAMA 2004; 291: Queste lesioni sono prevalenti nei paziente emicranici di sesso femminile e nel sottotipo con aura con elevata frequenza di crisi. Tutto questo supporta indirettamente lipotesi di una possibile relazione tra ischemia cerebrale ed emicrania ed apre il campo ad ulteriori ipotesi patogenetiche, in particolare lemicrania come malattia cronica progressiva correlata ad un possibile danno ischemico cerebrale

43 Take home messages L'associazione tra emicrania ed eventi vascolari ischemici, in particolare ictus ischemico, è tuttora in fase di approfondimento nei vari studi, tuttavia è ben supportata da evidenze epidemiologiche. Questa relazione sembra essere maggiormente evidente nei pazienti che presentino emicrania con aura e prevalentemente in pazienti di giovane età Ci sono evidenze che la natura vascolare dellemicrania non è limitata ai vasi meningei e che lemicrania e le malattie CV in genere, come linfarto del miocardio, possano condividere meccanismi eziopatogenetici comuni

44 Nei pazienti con emicrania in particolare con aura è consigliabile: -Ridurre i fattori di rischio CV: ipertensione, dislipidemia, monitoraggio del BMI, (effettuare controlli ripetuti nel tempo) -Abolire il fumo di sigaretta -Cautela nelle donne nellassunzione di contraccettivi orali senza avere eseguito screening trombofilico Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Goldstein LBGoldstein LB, et al, Stroke Jun;37(6): Epub 2006 May 4.

45 -Ridurre, nei pazienti con elevato numero di crisi di emicrania la frequenza, in maniera da diminuire il rischio di eventi ischemici -Monitoraggio dei farmaci utilizzati dai pazienti emicranici onde evitare quelli potenzialmente dannosi (Antagonisti 5HT1 e FANS) qualora presentino fattori di rischio CV -Valutare lemicrania come fattore indipendente di rischio CV valutando lutilizzo di terapia antiaggregante in casi selezionati. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Goldstein LBGoldstein LB, et al, Stroke Jun;37(6): Epub 2006 May 4.


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