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Fattori di rischio ambientale 1 morte inattesa=tragedia 2 morti inattese=sospette 3 morti inattese=omicidio IN AMBITO FAMILIARE 2 generazioni precedenti:

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2 Fattori di rischio ambientale

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4 1 morte inattesa=tragedia 2 morti inattese=sospette 3 morti inattese=omicidio IN AMBITO FAMILIARE 2 generazioni precedenti: 5 SIDS

5 Lenoir Calenda et al. (2000). Medical Hypotheses 54: EREDITA AUTOSOMICA DOMINANTE A PENETRANZA INCOMPLETA

6 Auckland, Nuova Zelanda (2000)1 lavoro Firenze, Italia (2002)4 lavori Edmonton, Canada (2004)4 lavori Yokohama, Giappone (2006) 12 lavori

7 STORICAMENTE Schwartz et al. (2000). SCN5A and LQTS. New Engl. J. Med. Narita et al. (2001). Serotonin gene and SIDS. Pediatrics Weese Mayer et al. (2004). ENS and SIDS. Ped. Research. Opdal et al. (2003). IL-10 and SIDS. Hum. Immunol. Machin (1974). Chromosome and perinatal death. Lancet Ding et al. (1991). G985 mutation in MCAD. New Eng. J. Med. CITOGENETICA GENETICA MOLECOLARE

8 SIDS: Does a gene exist?

9 GENETICA e SIDS Opdal e Rognum (2004); Hunt (2005) 1. MUTAZIONI MALATTIE GENETICHE MORTE 2. POLIMORFISMI PREDISPOSIZIONE- INTERAZIONE CON AMBIENTE MCAD SCN5A KVLQT HERG KCNE1 KCNE2 Canali del sodio Canali del potassio 5-HTTLPR IL-10 C4A C4B HLA-DR2 mtDNA hsp

10 Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics

11 22 controlli sangue intero 15 casi SIDS 10 prelievi autoptici in etanolo 10 prelievi autoptici in etanolo 5 inclusi in paraffina ESTRAZIONE E PURIFICAZIONE DNA

12 AMPLIFICAZIONE PCR PCR E SEQUENZIAMENTO MAO-A MAO-A 5-HTT 5-HTT GSTT GSTT GSTM GSTM MCAD SCN5A SCN5A TPH-2 TPH-2 ANALISI GENETICHE Serotonina Serotonina Serotonina Detossificazione Detossificazione Metabolismo lipidi QT lungo

13 Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics

14 MCAD – AcilCoA Deidrogenasi a Catena Media AAA = Sano GAA = Deficit MCAD

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17 AAA GTG GTA

18 Mutazione puntiforme A985G FREQUENZA OMOZIGOTI MCAD – AcilCoA Deidrogenasi a Catena Media Australia 1/ nati vivi USA 1/ Nord Europa 1/ – Italia 1/ nati vivi

19 SCN5A (LQT3) – Canale del sodio voltaggio dipendente Ali et al. (2000). American Journal of Cardiology 85: Gene pb 28 Esoni Proteina di 2016 AA Sonno

20 SCN5A – Mutazioni puntiformi Esone 16

21 Nessuna mutazione

22 SEROTONINA (5 Idrossitriptamina) Neuroni serotoninergici esercitano effetto modulatorio su: FUNZIONALITA CARDIOVASCOLARE TONO MUSCOLARE RITMO RESPIRATORIO TERMOREGOLAZIONE RITMI CIRCADIANI REGOLAZIONE SONNO STATI COMPORTAMENTALI

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24 TPH-2 TRIPTOFANO IDROSSILASI Mutazione G1463A perdita 80% della funzionalità enzimatica

25 5-HTT (SERT) – Trasportatore della serotonina Polimorfismi della regione del promotore Allele S (Short) Allele L (Long) Allele XL (extra long) Asiatici

26 5-HTT (SERT) – Trasportatore della serotonina

27 EterozigotiL/S OmozigotiL/L OmozigotiS/S 5-HTT (SERT) – Genotipi

28 SERT (5-HTT) – Trasportatore della serotonina SIDS 2 SIDS 3 SIDS 1 SIDS 4Controllo 1 Controllo 2 Controllo 3 Short/Long eterozigote Long/Long omozigote Short/Long eterozigote Tutti eterozigoti

29 DATI BIBLIOGRAFICI Frequenza allele L 73% (n=87) 35% (n=100) Weese Mayer et al. (2003) Genotipo L/L 58% 14% Genotipo S/L 42% 59% Genotipo S/S 0% 27% SIDS Controlli 5-HTT FREQUENZE ALLELICHE 79% (n=15) 43% (n=22) n=15 n=22 SIDS Controlli 5-HTT : TRASPORTATORE DELLA SEROTONINA 28% (n=27) 14% (n=115) Narita et al. (2001)

30 TRASPORTATORE DELLA SEROTONINA DISTURBI DEPRESSIVI MAGGIORIGenotipo S/S INSONNIA GENOTIPO 5 HTT = Short/Short Short sleeping e frequenti risvegli

31 SIDSGenotipo L/L IPERSONNIA DEFICIT DI AROUSAL

32 6 IPOPLASIA NUCLEO ARCUATO 7 SIDS GENOTIPO L/L

33 MODELLO DEL TRIPLO RISCHIO Kinney e Filiano Pre/Postnatal vulnerability Critical period of development Exogenous postnatal stressor 5-HTT SIDS MAO-A

34 MAO-A Monoaminoossidasi A PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE PROMOTORE REGIONE CODIFICANTE

35 MAO-A L/L

36 Istituto di Anatomia Patologica Università di Milano Dipartimento di Scienze Ginecologiche- Ostetriche e di Neonatologia Università di Parma In collaborazione con

37 NO SI AMPLIFIED FRAGMENT LENGTH POLYMORPHISM

38 AFLP Fingerprinting Marcatore associato a fenotipo SIDS ? SIDSControlli

39 Cc Cc Ma Ma Cu Cu Fe SIDS marcatori AFLP analizzati 16 marcatori polimorfici 9 Corteccia cerebrale 9 Midollo allungato Cc Ma Cu Fe SIDS marcatori AFLP analizzati 2 marcatori polimorfici 2 Midollo allungato


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