Tutor AIF Dott. Basilio Malamisura Valentina Bruno Protocollo di gestione delle ipertrigliceridemie Casi clinici Mercoledì 9 dicembre 2015 Tutor AIF Dott. Basilio Malamisura Valentina Bruno

Ipertrigliceridemia: perché parlarne? Prevalenza pari a circa il 10.2% in bambini e adolescenti* Forme secondarie >> Forme primitive M > F (11.2% versus 8.8%) Ipertrigliceridemia e rischio cardiovascolare Fattori di rischio MODIFICABILI in età pediatrica *Christian JB et al. Clin Pediatr (Phila). 2011 Dec;50(12): 1103-9 Shah AS, Wilson DP. J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S20-28

Aterosclerosi: un processo reversibile? Berenson GS et al. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1998 Jun 4;338(23):1650-6

Il ruolo del pediatra di libera scelta Strategia di popolazione (programmi educazionali e dietetico-nutrizionali volti a tutta la popolazione pediatrica) Strategia individuale (identificazione +/- trattamento dei pazienti a rischio) Pediatrics 2011 Dec;128 Suppl 5:S213-56

Linee guida per il pediatra Pediatrics 2011 Dec;128 Suppl 5:S213-56 Pediatrics 2008 Jul;122(1):198-208 Pediatrics 1992 Mar;89(3):495-501

Screening universale: giusto o sbagliato? AAP 2008 AAP 2011 < 2 anni NO SCREENING 2-8 anni SCREENING solo se: Genitori con TC > 240 mg/dl o dislipidemia certa Familiarità per cardiopatia precoce (< 55 aa M; < 65 aa F) Anamnesi familiare non nota Anamnesi personale positiva per diabete, ipertensione, obesità o altre patologie a rischio 9-11 anni Vedi 2-8 anni SCREENING UNIVERSALE 12-16 anni 17-21 anni

Screening universale: modalità Età 9-11 anni (e 17-21 anni) Innanzitutto calcola: Colesterolo non-HDL = Colesterolo totale – HDL (non richiede digiuno!) Se: Colesterolo non-HDL ≥ 145 mg/dl +/- HDL < 40 mg/dl Valuta profilo lipidico dopo 12 ore di digiuno* (Colesterolo totale, trigliceridi, HDL, LDL**, ApoB ) *Calcolare il valore medio su 2 determinazioni effettuate a distanza di almeno 2 settimane e non oltre 3 mesi **con formula di Friedewald (se TG < 400 mg/dl) Pediatrics 2011 Dec;128 Suppl 5:S213-56

Pediatrics 2011 Dec;128 Suppl 5:S213-56 J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S20-28 Pediatrics 2008 Jul;122(1):198-208 Pediatrics 2011 Dec;128 Suppl 5:S213-56

Uno, dieci…centomila Ipertrigliceridemia primitiva (sec. Fredrickson) Ipertrigliceridemia secondaria Iperchilomicronemia familiare (tipo I) chilomicroni Diabete mellito (tipo 2 >> tipo 1) Iperlipoproteinemia familiare combinata (tipo IIB) VLDL, LDL Obesità/Sindrome metabolica Disbetalipoproteinemia (tipo III) IDL Ipotiroidismo Ipertrigliceridemia familiare (tipo IV) VLDL Ipercortisolismo Ipertrigliceridemia mista (tipo V) VLDL, chilomicroni Sindrome nefrosica Insufficienza renale Epatopatie Farmaci J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S20-28 J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S29-40

Ipertrigliceridemia primitiva J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S20-28

Ipertrigliceridemia primitiva Difetti genetici nella sintesi e/o metabolismo dei trigliceridi (forme mono- e poligeniche) Dislipidemia familiare combinata (tipo II B sec. Fredrickson) è la forma più frequente (1:200) Esordio precoce per le forme omozigoti, fenotipo più severo Clinica variabile: Asintomatica (+ frequente, soprattutto se TG < 500 mg/dl) Xantomi/Xantelasmi, lipemia retinica, epatosplenomegalia Dolori addominali e pancreatite (se TG > 1000 mg/dl) J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S20-28

Sospetta una forma primitiva se… Ipertrigliceridemia a digiuno (≥ 12 ore) (solitamente TG > 200 mg/dl) + Anamnesi familiare positiva per dislipidemia e/o cardiopatia precoce (< 55 aa M; < 65 aa F) o anamnesi familiare dubbia/non nota Esclusione di cause secondarie +/- Segni e sintomi Genetica (diagnosi certa)

Il ruolo del test genetico Conferma diagnostica nelle forme primitive (tuttavia non indispensabile per diagnosi ed eventuale inizio di terapia farmacologica) Mutazioni genetiche note solo per alcune forme di ipertrigliceridemia (es. deficit di LPL/ApoC2 e mutazioni gene ApoE nella iperchilomicronemia familiare e disbetalipoproteinemia rispettivamente) Principali geni identificati: LPL, ApoC2, GP1HBP1, GCKR, LMF1, ApoE, ApoB, ApoA5, ApoC3 Test genetico utile nei casi di diagnosi dubbia e ai fini prognostici Prospettive future: Identificazione di uno “score genetico” predittivo di rischio cardiovascolare Farmacogenomica Diagnosi pre-clinica

Regola n° 1: Mangiar bene! Child-1 Child-2-TG Grassi totali 25-30% delle calorie totali giornaliere (10-15% nelle forme + severe) Grassi saturi ≤ 7% delle calorie totali giornaliere Grassi mono-insaturi ≈ 10% delle calorie totali giornaliere EVITARE GRASSI TRANS Colesterolo < 200 mg/dl Ridurre l’assunzione di zuccheri semplici Preferire carboidrati complessi Aumentare l’assunzione di pesce contenente acidi grassi ω3 Grassi totali 25-30% delle calorie totali giornaliere Grassi saturi 8-10% delle calorie totali giornaliere Grassi mono e poli -insaturi fino al 20% delle calorie totali giornaliere EVITARE GRASSI TRANS Colesterolo < 300 mg/dl Aumentare l’apporto di fibre

Regola n° 1: Mangiar bene! J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S20-28

Dieta a semaforo ALIMENTI DA EVITARE Latte e yogurt intero, burro, panna, mascarpone, sugna, lardo, margarine Insaccati (mortadella, salame, wurstel) Carni grasse, frattaglie, pancetta, trippa Pasta all’uovo o pasta ripiena Cibi fritti e prodotti da forno Dolci: merendine, biscotti, cioccolato al latte, gelati, caramelle morbide Succhi di frutta, bevande zuccherate ALIMENTI DA EVITARE Latte e yogurt parzialmente scremato (200 ml 1 volta/die) Pane (preferibilmente integrale), corn-flakes, fette biscottate integrali Pasta o riso (preferibilmente integrale) Crostacei e molluschi (una volta a settimana) Formaggi e latticini (max 2 volte a settimana); Uovo intero (1 volta a settimana) Prosciutto crudo o speck (max 2 volte a settimana) Carni rosse (1 volta a settimana) ALIMENTI DA CONSUMARE CON MODERAZIONE ALIMENTI DA CONSUMARE LIBERAMENTE Legumi; pesce azzurro (almeno 3 volte a settimana) Carni bianche (agnello, coniglio, pollo, tacchino) Frutta fresca e verdura (“five a day”) Olio extra vergine d’oliva (crudo) Albume d’uovo

In corso di valutazione CHANGES OF EXCESS BODY WEIGHT IN CHILDREN WITH DYSLIPIDEMIAS ON LIPID-LOWERING DIETARY THERAPY DURING A TWO-YEARS FOLLOW-UP V. Bruno, G. Terrone, F. Tucci, P. Quitadamo, L. Greco and B. Malamisura Paediatric Department, Federico II University, Naples (Italy) European Laboratory of Food Induced Disease (ELFID), Federico II University, Naples (Italy) SIGENP, 2010 IperTG secondaria In corso di valutazione Motivazione… IperTG primitiva Legenda: FH: ipercolesterolemia familiare SH: ipercolesterolemia secondaria PHT: ipertrigliceridemia primitiva SHT: ipertrigliceridemia secondaria Not Defined: in corso di valutazione

Quando considerare la terapia farmacologica? E se la dieta non basta? Quando considerare la terapia farmacologica? Età ≥ 10 anni (o prima nelle forme severe con TG ≥ 500 mg/dl) + Trigliceridi > 500 mg/dl (dopo almeno 6-12 mesi di dieta Child-2-TG) Opp. Trigliceridi ≥ 200-499 mg/dl (dopo almeno 6-12 mesi di dieta Child-2-TG): OPZIONALE, valutare caso per caso Pediatrics 2011 Dec;128 Suppl 5:S213-56

Quali farmaci? Acidi grassi omega 3 ( 20-50%) Fibrati ( 30-60%) Acido nicotinico ( 10-30%) Considerare supplementazione dietetica di MCT nelle forme associate a iperchilomicronemia J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S20-28

Il ruolo della plasmaferesi La terapia aferetica deve essere presa in considerazione nei seguenti casi: Ipertrigliceridemia severa (TG ≥ 1000 mg/dl) e resistenza alla terapia farmacologica, al fine di prevenire la comparsa di pancreatite acuta Pancreatite acuta e ipertrigliceridemia severa, al fine di ottenere una rapida normalizzazione del profilo lipidico (riduzione dei valori di TG fino al 60-70%) J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S20-28

Ipertrigliceridemia secondaria Obesità e sindrome metabolica: cause più frequenti J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S20-28

Ipertrigliceridemia e farmaci J Clin Lipidol. 2015 Sep-Oct;9(5 Suppl):S20-28

Algoritmo diagnostico-terapeutico

9-11 anni (e 17-21 anni) Screening universale TG > 200 mg/dl Età < 2 anni Età > 2 anni 9-11 anni (e 17-21 anni) Screening universale Calcola: colesterolo non-HDL (pari a TC – HDL) Se colesterolo non-HDL ≥ 145 mg/dl e/o HDL < 40 mg/dl se almeno 1 genitore con TC > 240 mg/dl o dislipidemia nota e/o anamnesi familiare positiva per CAD precoce* (genitori, fratelli, nonni, zii) e/o anamnesi personale positiva per fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete o altri) Nessuna valutazione Dosaggio plasmatico dopo almeno 12 ore di digiuno** di colesterolo tot., trigliceridi, HDL , LDL e apoB*** PdF PdF Specialista TG < 100 mg/dl (2-9 aa) o < 130 mg/dl ( ≥ 10 aa) Dieta Child-1 + attività fisica aerobica Ripeti profilo lipidico ogni 12 mesi TG 100-200 mg/dl (2-9 aa) o 130-200 mg/dl (≥ 10 aa) # Dieta Child-2-TG + perdita di peso + aumentare consumo alimentare di pesce azzurro Ripeti profilo lipidico dopo 6 mesi TG > 200 mg/dl Valutazione specialistica: Considerare terapia con omega 3 Inizio terapia farmacologica da valutare caso per caso (età ≥ 10 anni , compliance dietetica, fattori di rischio) Se TG > 500 mg/dl: Considerare terapia farmacologica anche < 10 anni N.B. Se TG ≥ 1000 mg/dl: Considera aferesi (rischio pancreatite!) # Escludi forme secondarie: E.O completo con BMI e P.A. Glicemia, emocromo con formula, VES, AST, ALT, GGT, Lipasi, Creatinina, QPE, TSH, FT4, ACTH, cortisolo, es. urine +/- ecografia addome *CAD precoce = cardiopatia (angina, IMA, ictus, intervento di angioplastica/stent) a esordio < 55 aa nei M e < 65 aa nelle F ** 2 dosaggi plasmatici effettuati a distanza di almeno 2 settimane e non oltre 3 mesi (calcolare il valore medio) *** Se TG < 400 mg/dl, calcola colest. LDL con formula di Friedewald: Colesterolo LDL= Colesterolo totale – (TG/5 + HDL)

Nell’ambulatorio del pediatra di famiglia Francesco, 9 anni Peso 40 Kg (90-97° ct) Alt 132 cm (50° ct) BMI 23 (> 97° ct) WC/H > 0.49 P.A. nella norma Prepubere Anamnesi familiare: padre affetto da obesità e dislipidemia (ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia) + episodio di angina a 53 anni Anamnesi personale: basso peso alla nascita (1,950 Kg) progressivo incremento ponderale dall’età di 5-6 anni circa stile di vita sedentario Che fare? Prescrivo raccomandazioni nutrizionali (dieta Child-1) + modifiche dello stile di vita Prescrivo esami emato-chimici (profilo lipidico completo dopo 12 ore di digiuno + funzionalità d’organo) Invio il paziente ad un centro specialistico Colesterolo totale 190 mg/dl Trigliceridi 160 mg/dl HDL 50 mg/dl, LDL 108 mg/dl Colesterolo non-HDL 140 mg/DL Funzionalità d’organo nella norma

9-11 anni (e 17-21 anni) Screening universale TG > 200 mg/dl Età < 2 anni Età > 2 anni 9-11 anni (e 17-21 anni) Screening universale Calcola: colesterolo non-HDL (pari a TC – HDL) Se colesterolo non-HDL ≥ 145 mg/dl e/o HDL < 40 mg/dl se almeno 1 genitore con TC > 240 mg/dl o dislipidemia nota e/o anamnesi familiare positiva per CAD precoce* (genitori, fratelli, nonni, zii) e/o anamnesi personale positiva per fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete o altri) Nessuna valutazione Dosaggio plasmatico dopo almeno 12 ore di digiuno** di colesterolo tot., trigliceridi, HDL, LDL e apoB*** PdF PdF Specialista TG < 100 mg/dl (2-9 aa) o < 130 mg/dl ( ≥ 10 aa) Dieta Child-1 + attività fisica aerobica Ripeti profilo lipidico ogni 12 mesi TG 100-200 mg/dl (2-9 aa) o 130-200 mg/dl (≥ 10 aa) # Dieta Child-2-TG + perdita di peso + aumentare consumo alimentare di pesce azzurro Ripeti profilo lipidico dopo 6 mesi TG > 200 mg/dl Valutazione specialistica: Considerare terapia con omega 3 Inizio terapia farmacologica da valutare caso per caso (età ≥ 10 anni , compliance dietetica, colesterolo non HDL, fattori di rischio) Se TG ≥ 500 mg/dl: Considerare terapia farmacologica anche < 10 anni N.B. Se TG ≥ 1000 mg/dl: Considera aferesi (rischio pancreatite!) # Escludi forme secondarie: E.O completo con BMI e P.A. Glicemia, emocromo con formula, VES, AST, ALT, GGT, Lipasi, Creatinina, QPE, TSH, FT4, ACTH, cortisolo, es. urine +/- ecografia addome *CAD precoce = cardiopatia (angina, IMA, ictus, intervento di angioplastica/stent) a esordio < 55 aa nei M e < 65 aa nelle F ** 2 dosaggi plasmatici effettuati a distanza di almeno 2 settimane e non oltre 3 mesi (calcolare il valore medio) *** Se TG < 400 mg/dl, calcola colest. LDL con formula di Friedewald: Colesterolo LDL= Colesterolo totale – (TG/5 + HDL)

Nell’ambulatorio del pediatra di famiglia Giulia, 10 anni e 7 mesi Peso: 34,500 Kg (25-50° ct) Alt 141 cm (50° ct) BMI 17,4 (50-75° ct) WC/H < 0,49 Anamnesi familiare: negativa Anamnesi personale: Nata a termine, AGA Crescita staturo-ponderale sempre regolare Pratica sport (nuoto 2-3 volte a settimana) Che fare? Il paziente non necessita di praticare esami (assenti fattori di rischio personali e/o familiari) Prescrivo dosaggio di colesterolo non HDL Prescrivo profilo lipidico completo (colesterolo tot., trigliceridi, HDL, LDL e apoB) dopo 12 ore di digiuno Colesterolo totale 180 mg/dl Colesterolo HDL 60 mg/dl Colesterolo non-HDL 120 mg/dl

9-11 anni (e 17-21 anni) Screening universale TG > 200 mg/dl Età < 2 anni Età > 2 anni 9-11 anni (e 17-21 anni) Screening universale Calcola: colesterolo non-HDL (pari a TC – HDL) Se colesterolo non-HDL ≥ 145 mg/dl e/o HDL < 40 mg/dl se almeno 1 genitore con TC > 240 mg/dl o dislipidemia nota e/o anamnesi familiare positiva per CAD precoce* (genitori, fratelli, nonni, zii) e/o anamnesi personale positiva per fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete o altri) Nessuna valutazione Dosaggio plasmatico dopo almeno 12 ore di digiuno** di colesterolo tot., trigliceridi, HDL, LDL e apoB*** PdF PdF Specialista TG < 100 mg/dl (2-9 aa) o < 130 mg/dl ( ≥ 10 aa) Dieta Child-1 + attività fisica aerobica Ripeti profilo lipidico ogni 12 mesi TG 100-200 mg/dl (2-9 aa) o 130-200 mg/dl (≥ 10 aa) # Dieta Child-2-TG + perdita di peso + aumentare consumo alimentare di pesce azzurro Ripeti profilo lipidico dopo 6 mesi TG > 200 mg/dl Valutazione specialistica: Considerare terapia con omega 3 Inizio terapia farmacologica da valutare caso per caso (età ≥ 10 anni , compliance dietetica, colesterolo non HDL, fattori di rischio) Se TG ≥ 500 mg/dl: Considerare terapia farmacologica anche < 10 anni N.B. Se TG ≥ 1000 mg/dl: Considera aferesi (rischio pancreatite!) # Escludi forme secondarie: E.O completo con BMI e P.A. Glicemia, emocromo con formula, VES, AST, ALT, GGT, Lipasi, Creatinina, QPE, TSH, FT4, ACTH, cortisolo, es. urine +/- ecografia addome *CAD precoce = cardiopatia (angina, IMA, ictus, intervento di angioplastica/stent) a esordio < 55 aa nei M e < 65 aa nelle F ** 2 dosaggi plasmatici effettuati a distanza di almeno 2 settimane e non oltre 3 mesi (calcolare il valore medio) *** Se TG < 400 mg/dl, calcola colest. LDL con formula di Friedewald: Colesterolo LDL= Colesterolo totale – (TG/5 + HDL)

Nell’ambulatorio del pediatra di famiglia Andrea, 5 anni e 9 mesi Peso: 17,000 Kg (5-10° ct) Alt 105 cm (5° ct) BMI 15,45 (50° ct) WC/H < 0,49 Anamnesi familiare: nonno paterno con dislipidemia deceduto all’età di 57 anni, padre affetto da ipertrigliceridemia primitiva All’età di 5 anni pratica profilo lipidico: Colesterolo tot. 252 mg/dl, trigliceridi 1715 mg/dl, HDL 14 mg/dl Che fare? Consiglio dieta ipolipidica (Child-2-TG) e rivaluto il profilo lipidico a 3 mesi Consiglio dieta ipolipidica (Child-2-TG) e rivaluto il profilo lipidico a 6 mesi Invio immediatamente al centro specialistico

9-11 anni (e 17-21 anni) Screening universale TG > 200 mg/dl Età < 2 anni Età > 2 anni 9-11 anni (e 17-21 anni) Screening universale Calcola: colesterolo non-HDL (pari a TC – HDL) Se colesterolo non-HDL ≥ 145 mg/dl e/o HDL < 40 mg/dl se almeno 1 genitore con TC > 240 mg/dl o dislipidemia nota e/o anamnesi familiare positiva per CAD precoce* (genitori, fratelli, nonni, zii) e/o anamnesi personale positiva per fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete o altri) Nessuna valutazione Dosaggio plasmatico dopo almeno 12 ore di digiuno** di colesterolo tot., trigliceridi, HDL, LDL e apoB*** PdF PdF Specialista TG < 100 mg/dl (2-9 aa) o < 130 mg/dl ( ≥ 10 aa) Dieta Child-1 + attività fisica aerobica Ripeti profilo lipidico ogni 12 mesi TG 100-200 mg/dl (2-9 aa) o 130-200 mg/dl (≥ 10 aa) # Dieta Child-2-TG + perdita di peso + aumentare consumo alimentare di pesce azzurro Ripeti profilo lipidico dopo 6 mesi TG > 200 mg/dl Valutazione specialistica: Considerare terapia con omega 3 Inizio terapia farmacologica da valutare caso per caso (età ≥ 10 anni , compliance dietetica, colesterolo non HDL, fattori di rischio) Se TG ≥ 500 mg/dl: Considerare terapia farmacologica anche < 10 anni N.B. Se TG ≥ 1000 mg/dl: Considera aferesi (rischio pancreatite!) # Escludi forme secondarie: E.O completo con BMI e P.A. Glicemia, emocromo con formula, VES, AST, ALT, GGT, Lipasi, Creatinina, QPE, TSH, FT4, ACTH, cortisolo, es. urine +/- ecografia addome *CAD precoce = cardiopatia (angina, IMA, ictus, intervento di angioplastica/stent) a esordio < 55 aa nei M e < 65 aa nelle F ** 2 dosaggi plasmatici effettuati a distanza di almeno 2 settimane e non oltre 3 mesi (calcolare il valore medio) *** Se TG < 400 mg/dl, calcola colest. LDL con formula di Friedewald: Colesterolo LDL= Colesterolo totale – (TG/5 + HDL)

Take home messagges Ipertrigliceridemia e rischio di aterosclerosi precoce, soprattutto se associata ad ipercolesterolemia +/- patologie endocrino-metaboliche Il ruolo del pediatra di famiglia: Identificare i fattori di rischio modificabili e promuovere stili di vita volti alla riduzione del rischio cardiovascolare (strategia di popolazione/ strategia individuale) Sottoporre a screening lipidico i pazienti a rischio (> 2 anni) e valutare l’approccio nutrizionale adeguato (Child-1 vs Child-2-TG) SCREENING UNIVERSALE: età 9-11 anni (e 17-21 anni) Se trigliceridi > 200 mg/dl sospettare sempre una forma primitiva (escludere cause secondarie + valutazione specialistica) Auspicabile stretta collaborazione tra pediatra delle cure primarie – pediatra specialista – genitori/educatori scolastici al fine di ottenere una migliore compliance terapeutica