a cellule linfoidi mature Neoplasie a cellule linfoidi mature Pietro Enrico Pioltelli 17/05/2016 1

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NOXA Ag1 Ag2 Memoria Espansione clonale Espansione clonale Regressione apoptotica Espansione clonale Ag clearance Ag clearance 4

Stimolo antigenico cronico: Stimolo antigenico cronico: Virus epatotropi (HCV, HBV) H.pylori Clamydia Celiachia ....... Alterazione della sorveglianza immunologica: Malattie autoimmuni Immunosoppressione iatrogena HIV Azione mutagena diretta: EBV HHV8 5

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Swerdlow SH BLOOD 2016, 127, 2375

1 caso/43 individui in 84 anni 1 caso/108 morto per NHL in 84 anni MASCHI 1 caso/43 individui in 84 anni 1 caso/108 morto per NHL in 84 anni 6900 nuovi casi 47000 casi presenti FEMMINE 1 caso/59 individui in 84 anni 1 caso/158 morto per NHL in 84 anni 5900 nuovi casi 48000 casi presenti Sopravvivenza a 5 anni 63 % Sopravvivenza a 10 anni 53 % AIRTum I numeri del cancro in Italia 2013 8

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Aspirato con ago sottile Aspirato con ago sottile Aspetto clinico NON diagnostico Aspirato con ago sottile Aspirato con ago sottile Utile solo per escludere metastasi Proponibile per orientamento in caso di masse profonde Accertamenti sierologici Inutili alla diagnosi la sierologia virologica Utili alla stadiazione i segni di ipermetabolismo cellulare Utili alla stadiazione i segni di attivazione linfoide 10

Aspirato con ago sottile Aspirato con ago sottile Aspetto clinico NON diagnostico Aspirato con ago sottile Aspirato con ago sottile Utile solo per escludere metastasi Proponibile per orientamento in caso di masse profonde Accertamenti sierologici Inutili alla diagnosi la sierologia virologica Utili alla stadiazione i segni di ipermetabolismo cellulare Utili alla stadiazione i segni di attivazione linfoide 11

Sintomi associati suggestivi Sede delle adenopatia Linfonodi < 2 cm non sono in genere valutabili Le stazioni inguinali non sono significative se < 3 cm Le stazioni ascellari e sottomandibolari non sono significative se < 2 cm Le stazioni sovraclaveari o laterocervicali sono sempre sospette Sintomi associati suggestivi Tosse irritativa Dispepsia o segni di malassorbimento Parestesie Febbre 12

DIAGNOSI Biopsia escissionale del linfonodo con conservazione della capsula Esame morfologico Esame immunoistochimico Esame genetico/genico Biopsia con ago tranciante in caso di masse profonde Un linfonodo istologicamente normale non esclude la presenza di un linfoma Ripetere la biopsia Tenere il paziente in controllo 13

Accertamenti Aggiuntivi STADIAZIONE Ann Arbor I° : una sola sede nodale II° : più sedi nodali dalla stessa parte del diaframma III° : sedi nodali da entrambe le parti del diaframma IV° : interessamento non contiguo di organi non linfoidi TAC con MDC dal collo alle pelvi RNM Ecografia PET Accertamenti Aggiuntivi Biopsia osteomidollare Endoscopie digestive Esame del liquor TAC/RNM encefalo IPI Età > 60 LDH > 2 x UNL ECOG ≥ 2 AnnArbor III°/IV° 14

LLC/SLL MBL < 5 x 103/mm3 linfociti atipici Linfonodi < 1.5 cm Accumulo linfoide midollare Adenomegalie/splenomegalia Citopenie CD20+/CD5+ (CD5-) Alterazione Ig Attività AutoAb del(13q), del(17p), del(11q), +12 TP53, NOTCH1, SF3B1, ATM, BIRCH3 < 5 x 103/mm3 linfociti atipici Linfonodi < 1.5 cm 18960 casi 2016 (US) 4600 morti Età mediana 72 a (70%>65 a, 40%>75 a) 26% comorbidità metaboliche 21% comorbidità cardiocircolatorie 0 linfocitosi I° + adenomegalie II° + spleno/epatomegalia III° + Hb<11 g/dl IV° + PLT<100 x 103/mm3 IGHV mut OS10 54% IGHV non mut OS10 9% del(17p) TP53

FL Adenomegalie Splenomegalia Infiltrato midollare /citopenia t(14;18)(q32;q21) Bcl2 Evoluzione in DLCBL Apparentemente non eradicabile 15000 casi /anno (US) età mediana 59 anni M/F 1/1,7 pfs 5 a 40% 1 0-5 centroblasti/ hm campo 2 6-15 centroblasti/ hm campo 3 > 15 centroblasti/ hm campo

MCL BL GC-DLBCL (FL3) ABC-DLBCL

MCL 6% di tutti i linfomi Interessamento extranodale (TD) CD5+ (CD23-) t(11;14)(q13;q32) Ciclina D1 Risposta alla cht 80%, alta recidiva Sopravvivenza mediana 3-5 anni Sensibile agli inibitori del proteasoma Sensibile alla lenalidomide

BL Elevato indice mitotico (>99%) Presenza di apoptosi e attivazione macrofagica (cielo stellato) Traslocazione di myc (8q24) sui geni delle Ig H (14q32), k (2p12) o (22q11) CD20+, CD10+, bcl6+, bcl2- HBV correlato

DLCBL 30 % di tutti i NHL Origina dalle cellule del centro germinativo Esprime il CD20 Esprime bcl 6 (3q27) Può esprimere bcl 2 (Chr 18) Quasi esclusivamente nodale Tempo di raddoppiamento circa 30 gg 50% di RC dopo antraciclina/alchilante/antiCD20 40% di recidive entro 1 anno Salvataggio efficace con HD + auto HSC Possibile la terapia di mantenimento Var. del Centro Germinativo (GCB) Var. Attivata (ABC) Forme mediastiniche Linfoma Plasmoblastico GCB ABC + + CD10 MUM1 - + - BCL6 GCB - ABC 24

Inibita dal crizotinib Anaplastico a grandi cellule T (ALK+) 2-8% di tutti i linfomi Sensibile alla chemioterapia ordinaria Recidiva circa 100% entro il primo anno Scarsa risposta al trattamento con HD+auto HSC Non definita l'efficacia di allo HSC Presente t(2;5) (p23;q35) Gene di fusione fra Nucleofosmina 5q35 e Linfoma chinasi anaplastica 2p37 Sintetizza una tirosinkinasi assente nelle cellule normali Inibita dal crizotinib Risposta completa ottenibile Con buona tolleranza 25