“ HaNDL syndrome: a frequent misdiagnosis”. Viareggio, 5-9 Aprile 2019 III Meeting delle Neuroscienze Toscane. «Segni e sintomi di esordio nelle Malattie Neurologiche: dalla diagnosi tempestiva alla sostenibilità delle cure». “ HaNDL syndrome: a frequent misdiagnosis”. C. Carlesi1, C. Lucetti1, C. Berti1, C. Logi1, P. Di Marco2, A. Nuti1, P. Del Dotto1. 1 UOC Neurologia, USL Toscana Nord Ovest, Ospedale Versilia 2 UOC Neurologia – Coordinatore Tecnico di Neurofisiopatologia, Dipartimento delle Professioni Sanitarie della Diagnostica per Immagini A, USL Toscana Nord Ovest, Ospedale Versilia

APR: 20 sigarette/die, 10 caffè/die, Giovane uomo: 36 anni APR: 20 sigarette/die, 10 caffè/die, emicronia senza aura CASO CLINICO Nell’ultimo mese attacchi freq di cefalea Abuso di FANS (Brufen) RICOVERO Esami ematici di routine (NEG) RM encefalo con mdc (NEG) Patologia funzionale AL RISVEGLIO Stato confusionale afasia espressiva cefalea e vomito Accesso al PS TC cranio (NEG) Patologia vascolare Consulenza PSICHIATRICA Dimissione «Stato confusionale» Angio-TC vasi extra ed intracranici (NEG) Regressione sintomatologia La notte dopo la dimissione: NUOVO ACCESSO AL PS Afasia espressiva + cefalea FTdx pulsante + agitazione (durata episodio = 2 ore) Imaging in urgenza: TC cranio (NEG) TP: BDZ ev EEG Crisi epilettica Frontal Intermittent Rhythmic Delta Activity (FIRDA)

ricerche sierologiche CASO CLINICO Ricovero in Neurologia TSH, fT4, Ab antiTPO Ab anti Borrelia batteria reumatica Varicella Zoster, Salmonella Typhi/ Paratyphi Brucella Melitensis, EBV, CMV, HSV 1 e 2, Micoplasma, HAV, HBV, HCV Esami ematici + ricerche sierologiche Nella norma Imaging RM encefalo con mdc Patologia infettiva marcata pleiocitosi linfocitica linfociti 288/m (90% linfociti, 10% monociti) ↑ proteine (398 mg/dl) glucosio e lattato normali assenza di OCB Esame Liquor Chimico fisico + IEF Ricerca virus neurotropi Paziente asintomatico TERAPIA? HaNDL Syndrome The syndrome of transient headache and neurologic deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis Ricerca virus neurotropi (NEG)

HaNDL syndrome - ICHD-3beta Cefalea 2aria, attribuita a patologie intracraniche non vascolari Cefalea e deficit neurologici transitori con linfocitosi liquorale (HaNDL) Criteri diagnostici: A. Episodi di cefalea con caratteristiche emicraniche che ottemperino i criteri B e C B. Entrambe le seguenti condizioni: gli episodi sono accompagnati o preceduti con breve latenza da almeno uno dei seguenti deficit neurologici transitori, i quali durano più di 4 ore: parestesie ad un emilato disfasia emiparesi gli episodi sono associati a pleiocitosi linfocitaria liquorale (>15 cellule per μl), in presenza di indagini eziologiche negative C. Evidenza di nesso causale dimostrata da almeno una delle seguenti condizioni: la cefalea e i deficit neurologici transitori sono insorti o sono significativamente peggiorati in relazione temporale con la pleiocitosi linfocitaria liquorale, o hanno portato al suo riscontro la cefalea e i deficit neurologici transitori sono significativamente migliorati con il miglioramento della pleiocitosi linfocitaria liquorale D. Non meglio inquadrata da altra diagnosi ICHD-3.

HaNDL syndrome DECORSO Ulteriori episodi di cefalea con caratteristiche emicraniche associati a turbe dell’eloquio di breve durata. TERAPIA: Triptani e/o Paracetamolo 1 g ev al bisogno FOLLOW-UP Nei mesi a seguire gli attacchi emicranici si sono ridotti e non si sono più associati a deficit neurologici focali. EEG Riduzione e successiva scomparsa di FIRDA nell’arco di 3 mesi

Caratteristiche cliniche principali HaNDL - Snd Patologia autolimitantesi (entro 3 mesi) Può recidivare nell’arco di anni. Età colpita: qls età (spt tra 30 e 40 aa) senza prevalenza di sesso Caratteristiche cliniche principali Caratteristiche strumentali cefalea episodica, in genere severa durata attacchi emicranici: ore/gg (persiste dopo la risoluzione dei deficit neurologici focali) gli attacchi sono separati da intervalli liberi deficit neurologici focali (prima durante o dopo l’attacco emicranico) che coinvolgono differenti territori vascolari sintomi sensitivi (78% casi) afasia (66% casi) sintomi motori (56% casi) sintomi visivi (8% casi) confusione mentale (rara) sintomi prodromici (febbre, infez virali): 1/3 dei pz Neuroimaging normale CSF: pleiocitosi linfocitica Esami colturali liquorali negativi Anomalie EEGrafiche SPECT cerebrale e TC perfusionale: ipoperfusione delle aree cerebrali responsabili dei deficit del pz Quintas et al. Cephalalgia, 2018 (a) Cerebral blood volume: normal. (b) Cerebral blood flow: normal. (c) Time to peak: delayed left hemispheric parieto-occipital time to peak.

HaNDL syndrome Spettro DT dall’ACM dx e sin in 2 pz con HaNDL Syndrome Kappler et al. Headache, 1997 VM 114 PI 0,63 VM 38 PI 1,23 Dilatazione arteriolare Costrizione arteriolare VM 59 PI 0,87 VM 80 PI 1,18 Pz 1 (Fig A): Prodromi virali Storia di emicrania S aura Cefalea subacuta, diffusa Afasia + emiparesi fb dx Velocità (cm/sec) Pz 2 (Fig B): Storia personale e familiare negativa per emicrania Afasia + emiparesi dx Cefalea frontale con vomito Emiparesi bc dx VM: velocità media; PI indice di pulsatilità ↑ velocità e ↓ indice di pulsatilità pattern a bassa resistenza ↓ velocità e ↑ indice di pulsatilità pattern ad alta resistenza Le registrazioni DT dei 2 pz a distanza dall’evento erano simmetriche. Questi pattern suggeriscono l’esistenza di fluttuazioni del tono arteriolare

HaNDL syndrome: eziologia sconosciuta Meccanismi patogenetici ipotizzati Scenari possibili Evidenze Meccanismo patogenetico Variante dell’emicrania con aura Storia + personale o familiare per emicrania SPECT cerebrale e DT: ipoperfusione e modificazioni vasomotorie rispettivamente nelle regioni corticali corrispondenti ai deficit neurologici durante l’attacco acuto Come nell’emicrania con aura l’attaco di HaNDL spuò rappresentare un’onda di cortical spreading depression con associata oligoemia, possibilmente scatenata da un’ infiammazione Autoimmunitaria Infiammatoria recente infez virale o febbre (20-50% pz) descritte associazioni con infezione HHV-7 descritti casi con Ab contro la subunità CACNA1H del canale del Ca2+ V-dip Un virus attiva il sistema immunitario e secondariamente induce sintomi neurologici transitori attraverso un meccanismo speading depression-like e una vascultite asettica verosimilmente mediata da Ab diretti verso Ag neuronali e vascolari HaNDL ed anomalie EEG 3 tipi di anomalie descritte in letteratura: onde trifasiche rallentamento generalizzato asimmetrico FIRDA Sequenze (continue o subcontinue) di potenziali delta monomorfi-sinusoidali a 1,5-2,5 hz, bilaterali e sincroni in regione frontale Stelten et al. Cephalalgia, 2015 Acolla et al. Clin Neurophysiol, 2011

HaNDL Syndrome: Conclusioni DIAGNOSI DI ESCLUSIONE Quintas t al. Cephalalgia, 2017; Schipper et al. Expert Rev Neurother. 2012 Deficit di lato a comparsa improvvisa Stato confusionale Agitazione psicomotoria L’esordio acuto e l’estrema variabilità di segni e sintomi complica la diagnosi differenziale Processi infettivi (Meningo encefalite) Patologia funzionale - psichiatrica Patologia vascolare Lesioni strutturali Epilessia DIAGNOSI DI ESCLUSIONE

Conclusioni: principali misdiagnosi: disturbi vascolari - encefaliti NOSTRO PAZIENTE Evoluzione favorevole 18 mesi di follow –up non più episodi European Journal of Neurology, 2016