L’infezione da HIV.

Presentazione sul tema: "L’infezione da HIV."— Transcript della presentazione:

1 L’infezione da HIV

2 Infezione da HIV Il Virus Storia naturale dell’infezione Diagnosi
Modalità di trasmissione concetti generali di terapia

3 Infezione da HIV La causa dell’infezione da HIV è un virus
HIV: Human Immunodeficiency Virus

4 Human Immunodeficiency Virus
HIV Human Immunodeficiency Virus Retrovirus (antiretrovirali)

5 Human Immunodeficiency Virus
HIV Human Immunodeficiency Virus HIV Attualmente se ne conoscono 2 tipi HIV-1: diffuso in tutto il mondo HIV-2: presente solo in alcuni paesi africani e meno virulento del tipo 1

6 Perché retrovirus?? Normalmente la sintesi proteica avviene:
Nei retrovirus DNA RNA Proteine RNA DNA RNA Proteine

7 HIV Come tutti i virus, che sono incapaci di replicarsi autonomamente, si replica all’interno delle cellule dell’ospite Per entrare all’interno di una cellula deve prima di tutto aderire a quella determinata cellula

8

9 Recettore dell’HIV Il recettore a cui si lega HIV è una proteina detta CD4

10 Recettore dell’HIV Il recettore CD4 è presente soprattutto su una parte di linfociti detti appunto linfociti CD4 o Helper Il virus provoca una progressiva riduzione numerica e funzionale di questi linfociti

11 Ciclo vitale di HIV FUSIONE TRASCRIZIONE MATURAZIONE
INTEGRAZIONE PROTEINE REGOLATORIE VIRIONE E PROTEINE ENVELOPE (gag, pol, erv) MATURAZIONE

12 Non esiste ancora un modello unitario in grado di spiegare COME il virus HIV provochi la diminuzione dei linfociti CD4 Aumentata distruzione Diminuita produzione Redistribuzione Iperattivazione

13 Funzioni dei linfociti CD4
I linfociti CD4 sono detti HELPER perché COORDINANO la risposta immunitaria Attivano la risposta citotossica dei linfociti CD8 Attivano la risposta anticorpale da parte dei linfociti B Producono citochine immunomodulatrici

14 Valutazione dell’immunodepressione
Nella pratica clinica il livello dei linfociti CD4 circolanti viene utilizzato quale indicatore della immunocompetenza L’età è una variabile importante nell’interpretazione della conta dei CD4

15 Valutazione dell’immunodepressione
Adulto: NUMERO DEI CD4 CD4 > 500 mmc: non immunodepresso CD mmc: moderatamente immunodepresso CD4 < 200 mmc: gravemente immunodepresso

16 Valutazione dell’immunodepressione Bambini: PERCENTUALE DEI CD4

17 AIDS: Acquired Immuno Deficiency Syndrome (Sindrome della Immunodeficienza Acquisita)
La progressiva distruzione dei linfociti CD4 porta ad una immunodeficienza che crea la possibilità che si possano manifestare malattie che si chiamano malattie opportunistiche o tumori

18 Evoluzione dell’infezione
Infezione acuta Infezione asintomatica Infezione sintomatica AIDS

19 Storia naturale dell’infezione da HIV
Infezione acuta Sintomi dell’infezione acuta Disseminazione del virus agli organi lifatici Morte Malattie opportunistiche Infezione asintomatica ) CD4 T Cells/mm3 Sintomi costituzionali ( 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Settimane Anni

20 Infezione acuta L’infezione acuta può decorrere in modo asintomatico
Nel 50-90% dei casi però sono presenti dei sintomi I sintomi compaiono dopo 2-6 settimane dall’infezione Quadri clinici aspecifici simili all’influenza o alla mononucleosi con febbre, mal di gola, stanchezza…….

21 Dall’undicesimo giorno
Esposione all’HIV Giorno 0 Il virus viene portato dalle cellule dendritiche ai linfonodi Giorno 0-2 Il virus si replica nei CD4 e viene rilasciato nel sangue Giorno 4-11 Dall’undicesimo giorno Il virus si diffonde agli altri organi

22 Sintomi più frequenti durante l’infezione acuta da HIV
20% Meningite linfocitaria 50% Sudorazioni notturne 40-70% Linfoadenopatie 30-70% Cefalea 50-70% Faringite Artralgie/mialgie 30-40% Ulcere orali 40-80% Rash 80-90% Febbre FREQUENZA SINTOMI

23 Sintomi più frequenti durante l’infezione acuta da HIV
L’associazione di febbre, rash cutaneo e sudorazioni notturne sono i sintomi che meglio predicono l’infezione acuta da HIV

24 Diagnosi differenziale
Rash cutaneo Infezione da HIV Altre infezioni Un rash maculopapulare è frequente durante l’infezione da HIV. Generalmente localizzato al volto o al tronco ma può anche essere generalizzato (mani, piedi) ed è’ caratterizzato da lesioni di 5-10 mm di diametro. La presenza di un rash cutaneo non è tipica può accompagnare la mononucleosi, la citomegalovirosi e la toxoplasmosi

25

26

27

28

29 Diagnosi differenziale
Ulcere Infezione da HIV Altre infezioni Ulcerazioni muco-cutanee sono una carratteristica distintiva e possono manifestarsi nella mucosa orale, nell’esofago e al pene.  Ulcerazioni piccole, tonde od ovali. Simili ulcere sono infrequenti nelle patologie che entrano in diagnosi differenziale con l’infezione acuta da HIV. Solo l’infezione erpetica può manifestarsi con ulcerazioni simili.

30

31 Alterazioni emato-chimiche
Linfocitosi o linfopenia Presenza di linfociti attivati Piastrinopenia Alterazione delle transaminasi Riduzione dei linfociti CD4 con rapporto CD4/CD8 invertito

32 Infezione acuta da HIV La fase sintomatica dura 7-10 giorni e raramente oltre 14 giorni Può presentarsi anche in forma severa A volte vi è la presenza di candidosi orale od anche esofagea Rari casi in cui si è manifestata una infezione opportunistica maggiore

33 Infezione acuta da HIV La diagnosi di “INFEZIONE ACUTA” viene omessa nella maggior parte dei casi per la natura “non specifica” dei sintomi

34

35 Febbre di origine sconosciuta
Recente esposizione a rischio Sintomatologia compatibile ANCHE con infezione acuta da HIV

36 Pensare anche alla infezione
Febbre di origine sconosciuta Recente esposizione a rischio Sintomatologia compatibile ANCHE con infezione acuta da HIV Pensare anche alla infezione acuta da HIV

37 Evoluzione dell’infezione
Infezione acuta Infezione asintomatica Infezione sintomatica AIDS

38 Infezione asintomatica
Dopo la fase acuta, una persona con infezione da HIV non presenta nessun sintomo anche per molti anni Dal momento dell’infezione alla comparsa dei “sintomi” HIV-correlati passano in media 8-10 anni

39 Infezione sintomatica
Dopo la fase asintomatica e prima della comparsa delle patologie che fanno fare diagnosi di AIDS conclamato possono comparire dei sintomi o alterazioni di laboratorio che, complessivamente si definiscono ARC (AIDS Related Complex)

40 Infezione sintomatica
Candidosi orale Febbre intermittente o continua, che dura per più di un mese e che non dipende da altre patologie Diarrea persistente per più di un mese Calo di peso

41 AIDS Si parla di AIDS quando si manifesta una patologia opportunistica
Esiste una classificazione di determinate patologie che definiscono l’AIDS

42 Patologie definenti l’AIDS
Infezioni fungine Polmonite da pneumocistis jiroveci Candidosi esofagea Criptococcosi Istoplasmosi Coccidioidomicosi Infezioni virali Citomegalovirosi disseminata o retinica Herpes simplex disseminato o cronico Leucoencefalopatia multifocale progressiva

43 Patologie definenti l’AIDS
Infezioni da protozoi Toxoplasmosi cerebrale Criptosporidiosi Isosporiasi Istoplasmosi Infezioni batteriche Polmoniti ricorrenti Sepsi da salmonella Micobatteriosi atipiche Tubercolosi

44 Patologie definenti l’AIDS
Neoplasie Sarcoma di Kaposi Linfomi non-Hodgkin Linfoma cerebrale Carcinoma invasivo della cervice Patologie causate direttamente dall’HIV AIDS dementia complex Wasting sindrome

45 Frequenza delle patologie indicative di AIDS

46 Diagnosi di infezione da HIV

47 Diagnosi di infezione da HIV
La diagnosi di infezione da HIV viene NORMALMENTE fatta in modo INDIRETTO tramite la ricerca degli ANTICORPI contro il virus che vengono prodotti dal sistema immunitario

48 Diagnosi di infezione da HIV
La ricerca degli anticorpi viene fatta da una frazione del sangue detta siero Questi test vengono detti sierologici Se gli anticorpi sono presenti il siero è positivo (sieropositivo) Se gli anticorpi sono assenti il siero è negativo (sieronegativo)

49 TEST anti-HIV TEST DI SCREENING TEST DI CONFERMA

50 TEST anti-HIV Screening
Nel test di screening si è privilegiata la SENSIBILITA’ (non ci debbono essere FALSI NEGATIVI ) I pazienti HIV positivi che si sottopongono al test devono essere TUTTI individuati Test usati anche nello screening del sangue per trasfusioni L’elevata sensibilità può ridurre la specificità con la presenza di FALSI POSITIVI

51 TEST anti-HIV Screening
I test attuali hanno una sensibilità del 100% ed una specificità del 99,5% Non ci sono “FALSI NEGATIVI” Su 4000 test a persone NEGATIVE 20 test positivi (20 FALSI POSITIVI)

52 TEST anti-HIV Conferma
Test Western-Blot o RIBA Separazione delle proteine virali in base al loro peso molecolare ed individualmente fissate su una striscia di supporto Incubazione della striscia con il siero da analizzare

53 Diagnosi di infezione da HIV
Test di screening reattivo Ripetere test di screening Se risulta reattivo anche il secondo esame di screening, questo va confermato con un test supplementare di conferma (Western Blot o RIBA) Se il test di conferma è reattivo, il test anti-HIV è POSITIVO

54 I test sierologici Sono test che ricercano gli anticorpi contro il virus. Questi vengono prodotti dal sistema immunitario con una certa latenza dopo l’infezione

55 Sintomi Comparsa degli anticorpi

56 Sintomi Positivo Negativo

57 I test sierologici Il test per l’HIV nei primi periodi dopo l’infezione risulta negativo anche se l’infezione è presente PERIODO della cosiddetta FINESTRA DIAGNOSTICA

58 Test anti-HIV Gli attuali test diagnostici risultano positivi nell’80% dei casi dopo 6 settimane dall’esposizione a rischio e nel 100% dei casi dopo 12 settimane

59 Comportamento dell’HIV-RNA, dell’Ag
P24 e degli anticorpi durante la fase acuta

60 Antigene p24 I test di IV° generazione combinano la ricerca degli anticorpi anti-HIV e dell’Antigene p24 al fine di ridurre il periodo della “FINESTRA DIAGNOSTICA”

61

62 Viremia Si positivizza da 1 a 3 settimane prima del TEST
E’ tipicamente ad elevato livello, maggiore di copie/ml Possono esserci FALSI POSITIVI La maggior parte dei falsi positivi hanno una viremia a basso livello (<10,000 copies/ml) Viremie <10,000 copie/ml debbono essere considerate indeterminate

63 Legge 135 1990 Art. 5 Accertamento dell’infezione
Nessuno può essere sottoposto, senza il suo consenso, ad analisi tendenti ad accertare l'infezione da HIV se non per motivi di necessità clinica nel suo interesse.

64 Legge 135 1990 Art. 5 Accertamento dell’infezione
La comunicazione di risultati di accertamenti diagnostici diretti o indiretti per infezione da HIV può essere data esclusivamente alla persona cui tali esami sono riferiti.

65 Trasmissione dell’infezione da HIV

66 Modalità di trasmissione
Perché avvenga la trasmissione dell’infezione da HIV è necessario che si verifichino 2 condizioni: A) che sia presente una adeguata quantità di virus B) che il contatto sia idoneo a permettere al virus di venire a contatto con il “suo” recettore Una quantità di virus (carica virale) sufficiente a trasmettere l'infezione si può ritrovare solo in determinati liquidi biologici sangue liquido seminale secreto vaginale latte materno Saliva, feci, urine, sudore solo se contaminate macroscopicamente da sangue

67 Modalità di trasmissione
dell’infezione da HIV Sessuale Parenterale (con il sangue) Verticale (trasmissione materno-fetale)

68 Modalità di trasmissione dell’infezione da HIV
La trasmissione sessuale dell'HIV rappresenta la modalità di contagio prevalente nel mondo La probabilità di trasmissione dell'HIV per vari tipi di attività sessuali dopo un singolo contatto è stata calcolata utilizzando dati epidemiologici e modelli matematici

69 Rischio di trasmissione
Tipo di rapporto Rischio stimato Recettivo anale % Insertivo anale < 1% Recettivo vaginale < 1% Insertivo vaginale <0.1% Recettivo orale case reports

70 Trasmissione sessuale Fattori che influenzano la trasmissione
Infettività del singolo individuo (carica virale, terapia, stato immunologico) Uno studio su coppie discordanti ha calcolato che se la carica virale del soggetto infetto è < copie/ml la probabilità di trasmissione per singolo rapporto sessuale è dello 0,0001 (cioè 1 su rapporti), mentre se la viremia è > copie/ml, la probabilità di trasmissione diventa di 5,1 su rapporti (50 volte maggiore) Concomitante presenza di altre malattie sessualmente trasmesse (herpes, sifilide, condilomi)

71 Trasmissione orogenitale dell’ HIV
135 soggetti HIV-negativi (110 femmine) partner eterosessuali HIV-positivi Rapporti orogenitali senza uso di condom Rapporti vaginali o anali con uso di condom Follow-up di 10 anni Sono stati stimati 19,316 rapporti orogenitali non protetti Nessuna sieroconversione In altre casistiche invece viene riportata che l’infezione per via oro-genitale era responsabile fino al 6% delle nuove infezioni (omosessuali maschi)

72 Trasmissione parenterale (attraverso il sangue)
Trasfusione di sangue od emoderivati Scambio di siringhe o di oggetti contaminati con il sangue fra tossicodipendenti Puntura accidentale con aghi o altri strumenti contaminati con il sangue di persone HIV positive

73 Trasfusione di sangue od emoderivati
Infezioni secondarie ad emotrasfusioni erano descritte soprattutto prima del 1985, anno in cui si è reso disponibile il test per lo screening dei donatori In seguito le segnalazioni di infezioni secondarie a trasfusione di sangue sono divenute sempre più rare; a ciò hanno contribuito diversi fattori, quali lo screening dei donatori, l'abolizione dei donatori professionali e l'educazione sanitaria dei donatori, Attualmente si stima che il rischio di trasmissione dell’infezione da HIV sia di 1 caso ogni trasfusioni (PERIODO FINESTRA)

74

75 Scambio di siringhe o di oggetti contaminati con il sangue fra tossicodipendenti
Questa modalità di contagio è stata quella prevalente in Italia e in tutta l'Europa Occidentale Uno studio basato sull'impiego di un modello matematico costruito analizzando la presenza di HIV nel sangue residuo di siringhe utilizzate da tossicodipendenti sieropositivi, ha stimato in 1 ogni 150 iniezioni il rischio di contagio.

76 Esposizione professionale

77 Esposizione a rischio Esposizione percutanea (puntura o taglio della cute con strumenti contaminati da materiali biologici potenzialmente infetti) Contatto delle mucose con materiali biologici potenzialmente infetti Contatto di cute non integra con materiali biologici potenzialmente infetti

78 Quali materiali biologici sono potenzialmente infettivi per HIV?
Sangue Saliva Sudore Feci Liquor Liquido pleurico e peritoneale Pus Urine

79 Quali materiali biologici sono potenzialmente infettivi per HIV?
Sangue Liquor Liquido pleurico e peritoneale Pus

80 Rischio di trasmissione
Rischio dopo esposizione percutanea: 0.3% (3 ogni 1000 esposizioni) (95% CI 0.2 to 0.5%) Rischio dopo esposizione con mucose: 0.09% (9 ogni esposizioni) (95% CI to 0.5%) Rischio dopo contatto con cute non integra: episodi riportati, ma rischio non stimabile, comunque più basso rispetto a quello di esposizione con mucose

81 Fattori che correlano con la trasmissione dell’infezione

82 Profilassi post-esposizione
Le evidenze sono limitate Bisogna fare un bilancio fra rischi e benefici L’inizio deve essere il più precoce possibile

83 Quanto tempo deve durare la PEP?
N = 24 macachi infettati con SIV endovena PEP iniziata 24 ore dopo l’inoculazione PEP somministrata per 3, 10, or 28 giorni .

84 Durata della PEP Nel modello animale, 28 giorni è più efficace rispetto a 10 giorni o a 3 giorni Una durata di 4 settimane (28 giorni) era usata nello studio caso-controllo ed è la durata raccomandata dalle linee guida del CDC

85 La PEP è efficace nelle esposizioni
non occupazionali? Studio Brasiliano non-randomizzato sulla PEP dopo violenze sessuali: infezione da HIV nel 2.7% dei pazienti nel gruppo di controllo e dello 0% in quelli che avevano ricevuto la PEP (P < .05). Studio Argentino su MSM: infezione da HIV nel 4.2% di 131 uomini che non avevano ricevuto la PEP e dello 0.6% in 66 uomini che avevano ricevuto la PEP (P < .05).

86 Non-occupational PEP: Evaluation & Treatment Algorithm
MMWR January 21, 2005, Vol 54, No. RR-2

87 Trasmissione materno-fetale

88 Trasmissione materno-fetale
Senza terapia antiretrovirale la trasmissione dalla madre al bambino veniva riportata con una frequenza dal 16% al 25% dei casi In utero: %–40% dei casi Intra-partum: 60%–75% dei casi Aumento del rischio con l’allattamento 14%  nell’infezione cronica 29%  nell’infezione acuta

89 Risultati dello studio ACTG 076
30 Riduzione del 66% del rischio di trasmissione (P = <0.001) Trasmissione (%) 20 22.6% 10 7.6% Placebo Gruppo AZT

90 10,4% se terapia solo con AZT 3,8% se terapia di associazione senza IP
In uno studio longitudinale condotto negli Stati Uniti la trasmissione dell'infezione, in base alla terapia della mamma, risultava: 20% in assenza di terapia 10,4% se terapia solo con AZT 3,8% se terapia di associazione senza IP 1,2% se triplice terapia con IP.

91 Trasmissione materno-fetale
Oggi trasmissione < al 1% con: HAART Taglio cesareo Allattamento artificiale

92 Terapia antiretrovirale

93 HAART Highly Active Anti Retroviral Therapy

94 Dopo l’introduzione della HAART la storia naturale dell’infezione da HIV è radicalmente cambiata
Da infezione ineluttabilmente progressiva è diventata una infezione cronicizzabile

95 Targets della terapia antiretrovirale: oggi
Fusione ENF proteasi SQV RTV IDV NFV APV LPV RNA RNA Proteins trascrittasi inversa RT RNA ZDV, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, DLV, NVP, EFV RNA DNA RT DNA DNA Provirus

96 Farmaci Antiretrovirali 4 classi
NRTI: inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa NNRTI: inibitosi non-nucleosidici della trascrittasi inversa IP: inibitori della proteasi Inibitori della fusione

97 Farmaci antiretrovirali 1987 - 2005
TPR ENF LPV/r ATZ EFV ABC TDF NFV DLV APV RTV IDV NVP 3TC SQV d4T ddC ddI AZT

98 HAART Combinazione di tre farmaci 2 NRTI + 1 IP 2 NRTI + 1 NNRTI

99 La fine dell’AIDS? New York Times Magazine, November 10 1996
Newsweek, December 2, 1996

100 Obiettivi della HAART Azzeramento della viremia (viremia < 50 copie) Aumento dei CD4

101 RTV IDV NVP

102 Problemi della HAART Resistenze Aderenza Tossicità

103 Resistenze

104 Resistenze Ridotta sensibilità del virus ad un farmaco
Il virus, esposto all’azione di un farmaco, reagisce modificando il proprio corredo genetico (mutazione) in modo tale che queste variazioni gli consentano di continuare a replicarsi anche in presenza del farmaco o dei farmaci

105 Aderenza

106 Aderenza I livelli più elevati di aderenza sono associati alla maggior soppressione virale I più elevati livelli di aderenza sono associati al maggior incremento di CD4

107 L’aderenza e la comparsa di resistenze
Livelli sub-ottimali dei farmaci antiretrovirali dovuti alla incompleta aderenza è uno dei fattori che permette una residua replicazione virale Una replicazione virale residua in presenza dei farmaci favorisce l’insorgenza di ceppi virali resistenti alla terapia

108

109 Tossicità

110 Quando si inizia la terapia in un paziente asintomatico la qualità della vita diminuisce

111

112