Obesità PAOLO SBRACCIA UNIVERSITÀ DI ROMA “TOR VERGATA”

Presentazione sul tema: "Obesità PAOLO SBRACCIA UNIVERSITÀ DI ROMA “TOR VERGATA”"— Transcript della presentazione:

1 Obesità PAOLO SBRACCIA UNIVERSITÀ DI ROMA “TOR VERGATA”
Dipartimento di Medicina Interna Cattedra di Medicina Interna Laboratorio di Medicina Molecolare Centro per l’Aterosclerosi - Policlinico Tor Vergata

2 EPIDEMIOLOGIA

3 “La maggior parte dei pazienti obesi non segue alcuna dieta
“La maggior parte dei pazienti obesi non segue alcuna dieta. La maggior parte di quelli che la segue non dimagrisce. La maggior parte di quelli che dimagrisce riacquista il peso perduto”. Stunkard, 1956

4 Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 1985
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.

5 Obesity Trends* Among U.S. Adults BRFSS, 2005
(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person) We have never had an epidemic like this that we have been able to track so thoroughly and see. As I told you, this is conservative. About 60 million adults, or 30 percent of the adult population, are now obese, which represents a doubling of the rate since 1980. No Data <10% %–14% %–19% %–24% %–29% ≥30%

6 EPIDEMIOLOGIA DELL’OBESITÀ IN ITALIA
50% 18% 24% 34% 22% 37% 0% 10% 20% 30% 40% 60% Sovrappeso Obesità Obesità addominale Uomini (n=4908) Donne (n= 4804) The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S

7 ASPETTI PATOGENETICI E FISIOPATOLOGICI

8 OBESITÀ SECONDARIE AD ENDOCRINOPATIE
- Sn. di Cushing - Ipotiroidismo OBESITÀ SECONDARIE A LESIONI IPOTALAMICHE - (p. es. craniofaringioma) OBESITÀ SINDROMICHE - Sindrome di Prader – Willi - Sindrome di Laurence-Moon-Biedl - Sindrome di Alström - Sindrome di Carpenter - Sindrome di Cohen - Sindrome di Blount OBESITÀ MONOGENICHE - Mutazioni del gene della leptina - Mutazioni del gene del recettore della leptina Mutazioni del gene della pro-ormone convertasi 1 e del gene della proopiomelanocortina).

9 OBESITÀ FATTORI SOCIO-CULTURALI “GENOTIPO ECONOMO”
5 10 15 20 18-64 66-74 > 74 laurea o diploma scuola media elementari Prevalenza di obesità Anni ISTAT, 2001 FATTORI SOCIO-CULTURALI Correlazione altamente significativa tra BMI di coppie di gemelli monozigoti, vs. scarsa correlazione tra BMI di coppie di gemelli dizigoti, indipendentemente dall’essere cresciuti o meno insieme. Stunkard et al, N Engl J Med, 1990 Iperalimentazione in coppie di gemelli monozigoti: Incremento ponderale intra-coppia simile; Incremento ponderale inter-coppia dissimile; Bouchard et al, N Engl J Med, 1990 Il metabolismo basale è un tratto familiare (Indiani Pima) Bogardus et al, N Engl J Med, 1986 FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI ANNI “GENOTIPO ECONOMO” 50 ANNI OBESITÀ

10 ipotesi del thrifty genotype
società di raccoglitori e cacciatori di gruppo società moderna abbondanza abbondanza thrifty genotype o genotipo risparmiatore abbondanza carestia abbondanza abbondanza carestia obesità diabete mellito ipertensione dislipemia abbondanza sopravvivenza mortalità CV

11 Somewhere, something went terribly wrong!

12 Indiani Pima dell’Arizona

13 Alimentazione La frequenza di consumo di patatine fritte e carni grasse predice lo sviluppo successivo di obesità. French et al., Int J Obes 1994

14 Prevalenza di sovrappeso ed obesità in relazione al consumo di grassi
70 Kuwait USA 60 Nuova Caledonia Russia 50 Mauritius Italia Australia 40 Cuba Brasile % Haiti Marocco 30 Tunisia 20 Malesia Filippine R2 =0.78 P <0.01 Cina 10 Pakistan Congo India % grassi nella dieta Bray & Popkin, 1998

15 GLI ITALIANI E L’ATTIVITÀ FISICA ISTAT, 2001
80 72,5 70 60 50 % 40 30 18,1 20 9,4 10 Regolare Saltuaria Mai

16 TEMPO PASSATO QUOTIDIANAMENTE ALLA TV DA RAGAZZI 6-14 ANNI ISTAT, 2001
40 35 30,5 30 21,8 25 20,4 % 20 15 10 5 2-3 ore 3-4 ore > 4 ore

17 CONSUMI CALORICI vs INCIDENZA DI OBESITÀ (USA)
FAO report, 1996 FAO report, 1996 1000 2000 3000 4000 5000 6000 10 20 30 40 50 60 Introiti (kcal/die) kcal/die obesità obesità kcal % 1900 1945 1995

18 Immagine corporea

19 Energy Store Lipid Buffer

20 ATTIVITÀ FISICA SPONTANEA

21 Two-thirds of the increases in total daily energy expenditure was due to increased nonexercise activity thermogenesis (NEAT), which is associated with fidgeting, maintenance of posture, and other physical activities; Changes in NEAT accounted for the 10-fold differences in fat storage that occurred and directly predicted resistance to fat gain with overfeeding. Science 283: (1999)

22 Attualità: gli ultimi 10 anni...
100

23 Attualità: gli ultimi 10 anni...
Obesità monogeniche murine (ob/ob, db/db, fat/fat, tubby, agouti). Topi transgenici iperesprimenti una data proteina (ubiquitariamente o in modo tessuto-specifico). Topi KO per una data proteina (totale o tessuto-specifico). 100 Obesità monogeniche umane (OB, OB-R, POMC, PC1, MC4-R)

24 introito calorico - spesa energetica
OMEOSTASI ENERGETICA Centro della fame e della sazietà. Fattori: olfattivi visivi emotivi cognitivi OBESO NORMALE MAGRO Metabolismo Basale Termogenesi Attività Fisica Scorte energetiche = introito calorico - spesa energetica

25 SEGNALI AFFERENTI NPY MCH CRH GLP-1 SEGNALI EFFERENTI O P P U R E
LEPTINA OPPIOIDI GHRH SOMATOSTATINA SEGNALI AFFERENTI GLUCOCORTICOIDI ANDROGENI CCK GLP-1 BOMBESINA GLUCOSIO NORADRENALINA ADRENALINA ESTROGENI INSULINA O P P U R E O P P U R E NPY MCH CRH GLP-1 SEGNALI EFFERENTI

26 Regolazione della fame e della sazietà
- + Meccanismi a LUNGO TERMINE Leptina - Insulina -

27 Obesità + Diabete Regolazione della fame e della sazietà
db/db Leptina OB-Rb ob/ob + Ipogonadismo Obesità + Diabete - + Meccanismi a LUNGO TERMINE Leptina - Insulina - Recettore Insulinico I topi KO per il recettore insulinico a livello neuronale sono iperfagici e obesi. Bruning et al, Science, 2000

28 TEORIA DELL’ADIPOSTATO
?

29 Coleman et al, Am J Physiol, 1969
ESPERIMENTI DI PARABIOSI ob/ob db/db ob/ob db/db Coleman et al, Am J Physiol, 1969

30 LEPTINA La leptina è un ormone secreto dagli adipociti in modo proporzionale ai depositi di grasso, che a livello dell’ipotalamo inibisce l’appetito e stimola la spesa energetica. LEPTINA Nei soggetti obesi, tranne rarissime eccezioni di pazienti con mutazioni del gene, i livelli circolanti di leptina sono elevati e si correlano con l’indice di massa corporea.

31 LEPTINO-RESISTENZA

32 REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ
Segnali a LUNGO TERMINE Segnali a BREVE TERMINE Stimoli meccanici CCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina. Leptina

33 REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ
Segnali a LUNGO TERMINE Segnali a BREVE TERMINE CCK, Ghrelin, Stimoli meccanici CCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina. Leptina

34 CCK CCK Salina COLECISTOCHININA * * Meal Size Meal Frequency
Total Intake Moran TH, Nutrition, 2000

35 Ghrelin Nel 1996 è stato clonato il recettore per i “Growth hormone secretagogues” (GHS-R) Nel 1999 è stato identificato il ligando endogeno: un peptide di 28 a.a. denominato Ghrelin. Ghrelin è prodotto da cellule endocrine gastriche. Nel 2000 viene dimostrata la sua azione oressizzante.

36 IPOTALAMO AgRP: Agouti-related peptide
Forma monogenica causata da una mutazione del gene della POMC e caratterizzata da obesità grave e precoce, insufficienza surrenalica e pigmentazione rossiccia dei capelli. POMC (aMSH) Forma di obesità monogenica causata da una mutazione del gene della Pro-ormone convertasi 1, che a sua volta causa anche un deficit di sintesi della POMC, e caratterizzata da molteplici alterazioni endocrinologiche. Il topo Agouti esprime in modo ectopico a livello ipotalamico una proteina normalmente espressa a livello cutaneo. Il blocco dei MC4-R provoca obesità. AgRP AgRP: Agouti-related peptide Nucleo Arcuato Meccanismi Effettori Ipofisi: TSH altro Simpatico Parasimpatico MCH-R MC4-R CART-R Corteccia Ipotalamo Aree olfattorie TRH-R Barriera Emato-encefalica POMC (aMSH) CART NPY AgRP Leptina OB-R Stimoli oressizzanti anoressizzanti TRH MCH GABA altri NPY-R MC4-R - + MC4-R Il 4-5% dei pazienti con obesità morbigena presenta mutazioni del MC4-R. MC4-R: Recettore melanocortinico 4°

37 Sistema nervoso simpatico
Area gustativa primaria Area gustativa secondaria Aree tattili olfattive visive Nucleo Paraventr. Ipotalamo Laterale Nucleo Arcuato Nucleo Arcuato Nucleo del tratto solitario 5HT NA DA Sistema nervoso simpatico

38 Regolazione del bilancio energetico/sensibilità insulinica
Infusioni intra-cerebro-ventricolari di aMSH ad un dosaggio inferiore a quello necessario per inibire l’appetito si sono mostrate in grado di stimolare la captazione insulino-mediata di glucosio e di sopprimerne la produzione epatica. Obici et al, J Clin Invest, 2001

39 EFFETTI DELLA LEPTINA SULLA CAPTAZIONE DI GLUCOSIO
400 ev icv c + - MUSCOLO DENERVATO * 300 * 2-deossiglucosio % del controllo 200 100 c ev icv - + Leptina + Kamohara et al, Nature, 1997

40 AZIONI EXTRA-IPOTALAMICHE DELLA LEPTINA?
Il recettore attivo della leptina (OB-Rb) è espresso in molti tessuti. Leptina Riproduzione Turn over osseo Ematopoiesi Risposta immune Angiogenesi Pressione arteriosa La leptina sempre più si sta rivelando un ormone pleiotropico. Mediante iperespressione tessuto-specifica (fegato, beta-cellule) del recettore della leptina in topi fa/fa (totalmente privi di recettori funzionanti) è stata dimostrata un’azione anti-steatosica e, in generale, anti-lipotossica della leptina.

41 Recettore leptinico I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello neuronale sono obesi e mostrano caratteristiche simili ai topi ob/ob, inclusa la steatosi epatica. Recettore leptinico I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello epatico sono normali e non hanno steatosi epatica. Cohen et al, J Clin Invest, 2001

42 Recettore leptinico LEPTINA L’attività anti-steatosica si evidenzia solo in condizioni di marcata iperleptinemia, quale si riscontra nei topi fa/fa, sia pure con iperespressione epatica del recettore leptinico. LEPTINA Recettore leptinico Nel topo con sola delezione del recettore epatico della leptina i livelli dell’ormone sono comparabili a quelli di topi di controllo

43 IPOTESI LEPTINA Effetto anti-steatosico anti-lipotossico ?

44 SPESA ENERGETICA Metabolismo Basale Termogenesi Attività Fisica

45 UCP1 Cicli Futili Cicli Futili Leptina Tono simpatico Cibo Termogenesi
Stress Freddo Brivido-dipendente Cicli Futili Digestione e metabolismo dei nutrienti + Leptina Tono simpatico UCP1 Cicli Futili

46 UCP2 UCP3 UCP3 UCP3 UCP2 Iperfagici Magri Non Ipotermici Non Obesi
Cervello Fegato Rene Cuore Polmone UCP2 UCP3 Iperfagici Magri UCP3 UCP3 Non Ipotermici Non Obesi UCP2

47 D D Numero: Stimoli pro-adipogenici Volume : lipogenesi Numero:
BILANCIO ENERGETICO POSITIVO D Numero: Stimoli anti-adipogenici Volume : lipolisi D BILANCIO ENERGETICO NEGATIVO

48 ADD1/SREBP1 PPARg C/EBP b e d C/EBP a GLITAZONICI PREADIPOCITI
MATURI ADD1/SREBP1 C/EBP b e d C/EBP a PPARg GLITAZONICI

49 ADIPOCITA IPERTROFICO
FFA TNF-a RESISTINA (?) ADIPONECTINA (?)

50 ADIPOCITA IPERTROFICO
L I P O T S C À FFA Effetto “adipotossico” ?