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SINTOMI DELLA DEPRESSIONE (5-6% della popolazione) Umore depresso Anedonia Insonnia Perdita di appetito Pensieri suicidiari Suicidio TIPI DI DEPRESSIONE.

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1 SINTOMI DELLA DEPRESSIONE (5-6% della popolazione) Umore depresso Anedonia Insonnia Perdita di appetito Pensieri suicidiari Suicidio TIPI DI DEPRESSIONE REATTIVA 75% (fattori obiettivi scatenanti: lutti, malattie, parto, farmaci) ENDOGENA 25% (base genetica) IPOTESI PATOGENETICHE: Ipotesi monoaminergica (deficit di trasmissione noradrenergica e/o serotoninergica) Ipotesi recettoriale (alterazione del numero e/o sensibilità dei recettori aminergici) Ipotesi neurodegenerativa dellippocampo (ipersecrezione cortisolo)

2 IPOTESI AMINERGICA PRO: 1. I farmaci che riducono la disponibilità di monoamine nel SNC producono depressione (es. reserpina) 2. I farmaci antidepressivi aumentano la disponibilità di monoamine CONTRO: 1. Alcuni farmaci che aumentano la disponibilità di monoamine non sono antidepressivi (amfetamine, cocaina, l-DOPA) 2. Alcuni antidepressivi non modificano la trasmissione aminergica (iprindolo) 3. Leffetto antidepressivo è ritardato rispetto alle azioni sulla trasmissione aminergica.

3 IPOTESI RECETTORIALE attività noradrenergica giorni di trattamento down-regulation recettori noradrenergici down-regulation recettori serotoninergici α2α2 β 5HT 2 blocco uptake NA blocco uptake 5HT

4 STRESS CRONICO ipotalamo ipofisi surrene IPOTROFIA di: ippocampo amigdala striato ventrale corteccia prefrontale corteccia cingolata glutamato (via NMDA) NA 5HT cortisolo SINTOMI DEPRESSIVI CRF ACTH brain-derived neurotrophic factor (BDNF) farmaci antidepressivi effetto trofico IPOTESI NEURODEGENERATIVA

5 TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE Farmaci antidepressivi di 1° generazione: antidepressivi triciclici (TCA) inibitori delle MAO (MAOI) Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) Farmaci antidepressivi di 2° generazione: Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA) Inibitori della ricaptazione di noradrenalina (NARI) Antagonisti 5HT 2A /inibitori reuptake di serotonina (SARI) Inibitori della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI) Farmaci antidepressivi di 3° generazione: Agonisti della melatonina (agomelatina) Terapia elettroconvulsiva (elettroshock) TCA: tricyclic antidepressants; MAOI: monoamine oxidase inhibitors SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors SNRI: serotonin & noradrenaline reuptake inhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergic specific antidepressants NARI: noradrenaline reuptake inhibitors; SARI: serotonin antagonist & reuptake inhibitors

6 5HT 1-7 5HT NA 5HT 1A 5HT 1D/2A MAO Neurone serotoninergico Neurone noradrenergico 5HTNA 5HTNA

7 Antidepressivi triciclici (1° generazione) fenotiazine

8 Antidepressivi eterociclici (1° generazione)

9 Rapporto struttura/effetto FENOTIAZINE = angolo α piccolo TRICICLICI = angolo α grande

10 DIFFERENZE E ANALOGIE AZIONEFENOTIAZINETRICICLICI Sedativa Antimuscarinica Antiistaminica Antiserotoninergica α1-bloccante Antidopaminergica Blocco reuptake NA/5HT + +++

11 Inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO) FARMACO tipo di selettività inibizioneMAO AMAO B iproniazide,irreversibile + + fenelzina tranilciprominalentamente + + reversibile clorgilina,reversibile + - moclobemide selegilinareversibile - +

12 Inibitori del re-uptake di serotonina (SSRI)

13 FARMACIEFFETTI INDESIDERATI TRICICLICISonnolenza, stanchezza Tremori, insonnia, convulsioni Effetti anti-muscarinici Ipotensione ortostatica, disturbi di conduz., aritmie Aumento di peso, blocco ejaculazione INIBITORI MAOInsonnia, euforia, tremori, convulsioni Effetti anti-muscarinici Ipotensione ortostatica Aumento di peso SSRIInsonnia, irritabilità, ansia Nausea, vomito, diarrea, dolori addominali Riduzione della libido, anorgasmia

14 Antidepressivi di 2°generazione

15 Effetto sedativo Effetto anti- muscarinico Blocco della ricaptazione di:OSSERVAZIONI serotoninanoradrenalina TCA Amitriptilina tossicità cardiovascolare, disturbi sessuali, aumento di peso Nortriptilina Imipramina Desipramina SSRI Fluoxetina+++++0,+ disturbi gastrointestinali e sessuali Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram* *fase di latenza breve SNRI Venlafaxina Duloxetina fase di latenza breve NaSSA Mirtazapina** Mianserina **fase di latenza breve bloccante 2 e 5HT 2 NARIReboxetina000+++insonnia, ipertensione SARI Trazodone Nefazodone bloccante 5HT 2 MAOI Tranilcipromina 0000 non selettivo Moclobemideselettivo per MAO A TCA: tricyclic antidepressants; MAOI: monoamine oxidase inhibitors SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors SNRI: serotonin & noradrenaline reuptake inhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergic specific antidepressants NARI: noradrenaline reuptake inhibitors; SARI: serotonin antagonist & reuptake inhibitors

16 NE/5HT Ki (nM) NE 5HT NA selettivi MAPROTILINA VILOXAZINA NOMIFENSINA DESIPRAMINA PROTRIPTILINA ATOMOXETINA REBOXETINA NORTRIPTILINA AMOXAPINA DOXEPINA HT selettivi MILNACIPRAN DULOXETINA IMIPRAMINA TRAZODONE ZIMELIDINA AMITRIPTILINA VENLAFAXINA CLOMIPRAMINA FLUOXETINA PAROXETINA FLUVOXAMINA SERTRALINA CITALOPRAM ESCITALOPRAM ° generazione 2° generazione SSRI

17 ANTIDEPRESSIVI di 3° generazione AGOMELATINA: agonista MT 1, MT 2 (melatonina) antagonista recettori 5HT 2c

18 ANTIDEPRESSIVI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE GENERALI Biodisponibilità scarsa e variabile per effetto di primo passaggio epatico Volume di distribuzione elevato, legame con le siero-proteine elevato Eliminazione epatica (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2) e formazione di metabolici attivi. Interazioni con altri farmaci metabolizzati inclusi gli psicofarmaci: a) fluoxetina e paroxetina inibitori del CYP2D6 (minore effetto del tamoxifene!) b) fluvoxamina inibitore del CYP1A2 e CYP2C19 (tossicità da clozapina e teofillina!)

19 1° gen. SSRI 2° gen.

20 Antidepressivi: interazioni farmacodinamiche TRICICLICI: Potenziamento di farmaci simpaticomimetici diretti e indiretti Potenziamento effetto sedativo di alcool e psicofarmaci Antagonismo di farmaci antiipertensivi (guanetidina, α-metildopa, clonidina) IMAO: Potenziamento di farmaci simpaticomimetici indiretti (amfetamine e tiramina) Potenziamento SSRI (sindrome serotoninergica) Inibizione di molti enzimi epatici

21 ANTIDEPRESSIVI: efficacia e tollerabilità rispetto alla fluoxetina Lancet 2009; 373:

22 JAMA 2010; 303: Gravità della depressione Risposta ai farmaci

23 SCELTA DEL FARMACO ANTIDEPRESSIVO Efficacia approssimativamente equivalente, ma alcuni pazienti possono migliorare più con un farmaco che con un altro (scelta empirica). Circa il 30% dei pazienti non risponde adeguatamente ai farmaci antidepressivi e il 30-40% risponde al placebo. I pazienti che non rispondono ai farmaci di prima linea (SSRI e SNRI) possono rispondere ai TCA o MAOI. Nei pazienti cardiopatici è sconsigliabile usare i triciclici (cardiotossicità !). Indicati gli SSRI. NB: la sospensione del trattamento va fatta gradualmente!

24 Dialogue Clin Neurosci 2008; 10: ° generazione2° generazione3° generazione - Agomelatina (agonista MT 1 e MT 2 + antagonista 5HT 2C ) - antagonisti NK-1 - antagonisti CRF-1 - antagonisti NMDA - 5HT 4 e 5HT 6 agonisti - 5HT 7 antagonisti PROSPETTIVE FUTURE

25 ALTRE INDICAZIONI CLINICHE degli antidepressivi: Attacchi di panico (TCA, SSRI, benzodiazepine: alprazolam) Stati ossessivo-compulsivi (SSRI: fluoxetina, fluvoxamina) Bulimia (fluoxetina) Enuresi (TCA) Disturbi dellattenzione nei bambini (atomoxetina, TCA) Coadiuvanti nel dolore cronico (TCA) Disassuefazione dal fumo (bupropione)

26 FARMACI STABILIZZANTI DELLUMORE (trattamento della sindrome bipolare o maniaco depressiva) 1.carbonato di LITIO 2.carbamazepina, valproato di Na (antiepilettici) 3.olanzapina (antipsicotico atipico) Meccanismi dazione del Litio: Deplezione di fosfatidil-inositolo-bifosfato (PIP2) ridotta formazione di IP3 e DAG. Inibizione delladenilato ciclasi ridotta formazione di AMPc. Disaccoppiamento dei recettori dalle proteine G. Farmacocinetica del litio Assorbimento orale completo Distribuzione nellacqua corporea totale (lento accumulo intracellulare) Eliminazione renale (t½ ~ 20 ore) Concentrazioni plasmatiche terapeutiche: mEq/L (monitoraggio!) Interazioni Li+ : diuretici tiazidici, FANS, ACE inibitori Li+ : caffeina, teofillina.

27 EFFETTI INDESIDERATI (LITIO) Tratto G-I: nausea, vomito, diarrea (somministrare ai pasti) S.N.C. :tremori, discinesie, confusione mentale Tiroide:ipotiroidismo Rene:poliuria, polidispia, nefropatia interstiziale, edema (iperaldosteronismo) Vari:effetto teratogeno in gravidanza (m. Ebstein), passaggio nel latte materno, leucocitosi, acne, aumento di peso.

28 RECETTOREMecc. post- recett. FARMACOAZIONEINDICAZIONE TERAP. 5HT 1A AMPc buspironeagonista parziale ansia 5HT 1D sumatriptanagonistaemicrania 5HT 2 IP 3 e DAG metisergide antagonista emicrania mirtazapinadepressione clozapinaschizofrenia ketanserinaipertensione arteriosa 5HT 3 recettore- canale ondansetronantagonistavomito da chemioterapici 5HT 4 AMPccisaprideagonistareflusso gastro-esofageo FARMACOLOGIA dei recettori serotoninrgici


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