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Sost. grigia periacqueduttale n. ventricolare magno locus ceruleus corteccia talamo ipotalamo NA ENK 5-HT Fibre A, C 5-HT kinine prostaglandine istamina.

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Presentazione sul tema: "Sost. grigia periacqueduttale n. ventricolare magno locus ceruleus corteccia talamo ipotalamo NA ENK 5-HT Fibre A, C 5-HT kinine prostaglandine istamina."— Transcript della presentazione:

1 sost. grigia periacqueduttale n. ventricolare magno locus ceruleus corteccia talamo ipotalamo NA ENK 5-HT Fibre A, C 5-HT kinine prostaglandine istamina ac. lattico neurokinine sostanza P VIP Modulazione del dolore

2 CLASSIFICAZIONE degli OPPIOIDI oppiaceimorfina, codeina Originecomposti sinteticimetadone, meperidina, fentanil opiopeptineencefaline, β-endorfina, dinorfina fenantrenicimorfina fenileptilaminepropossifene Struttura chimicafenilpiperidinedifenossilato, loperamide morfinanibutorfanolo benzomorfanipentazocina agonisti purimorfina, eroina, metadone, fentanil Interazione recettorialeagonisti parziali buprenorfina, codeina agonisti-antagonistipentazocina, buprenorfina antagonistinaloxone, naltrexone

3 proteine G inibizione AC apertura canali K + chiusura canali Ca ++ AMPc iperpolarizz. cellulare release mediatori

4 selettività recettoriale μδκ PEPTIDI ENDOGENI (opiopeptine) β-endorfina leu-encefalina ++++ met-encefalina dinorfina

5 morfina pentazocina metadonemeperidinafentanilsufentanil

6 selettività recettoriale μδκ AGONISTI PURI morfina ( codeina)+++++ ossimorfone+++++ destropropossifene+++++ metadone+++ meperidina++++ fentanil, sufentanil++++ AGONISTI (parziali)- - ANTAGONISTI buprenorfina(+++)– – pentazocina –+++ codeina(+?) tramadolo(+?) ANTAGONISTI naloxone– – – – – – naltrexone– – – – – – – + agonisti(+) agonisti parziali – antagonisti

7 O-dealchilazione della codeina da parte del CYP2D6

8 CYP2D6 Blocco re-uptake di NA (S,S) e 5HT (R,R) Agonista μ (R,R) ATTIVAZIONE METABOLICA DEL TRAMADOLO

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10 Rapporto selettività recettoriale-effetto μ δκ Analgesia sopraspinale+++ spinale periferica ++++ Depressione respiratoria+++++ Miosi ++ + Motilità intestinale Euforia+++ Sedazione ++++ Dipendenza fisica+++ +

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12 Via di somministrazioneDose morfina orale1 sottocutanea, endovenosa1/3 peridurale1/10 subaracnoidea1/100

13 FARMACOGENETICA DEGLI OPPIOIDI S.N.C. PLASMA FEGATO farmaco recettori μ, δ, κ metabolita/i Enzimi: CYP2D6 UGT2B7 barriera E-E bile P-gp trasduzione segnale P-gp modulazione del dolore COMT MC1R OPRM1 ABCB1 CYP2D6 UGT2B7 polimorfismi

14 MODULAZIONE FARMACOGENETICA DELLEFFETTO ANALGESICO GENEvariante frequenza farmaci coinvoltieffetto analgesico OPRM1 118>G 17.2% alfentanil ridotto (50-70%) (recettore μ) morfina 6-glucuronide l-metadone COMPT 472G>A 46.2% morfina aumentato (20%) (catecol-O-metil transferasi) MC1R 29insA 2% morfina aumentato (60-70%) (recettore 451C>T 4.5% 6-glucuronide aumentato (30-40%) melanocortina) 478C>T 4.3% pentazocinaaumentato solo nelle donne CYP2D6 2549>del 2% codeina assente (citocromo duplicazione 2% codeina intossicazione P450 2D6) tramadolo aumentato 1846G>A 20.7% tramadolo ridotto (35%) ABCB1 3435C>T 47.6% morfina aumentato (90%) (glicoproteina P) fentanil maggiore depressione respiratoria

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16 EFFETTO ANALGESICO Oppioidi ad alta efficacia: morfina, idromorfone, ossimorfone metadone fentanil, sufentanil, remifentanil Oppioidi a media efficacia: buprenorfina pentazocina Oppioidi a bassa efficacia: codeina, diidrocodeina, ossicodone tramadolo propossifene

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19 J Pharmacol Exp Ther 1969; 167: 1 Effetto morfina = analgesia (test piastra calda) Effetto naloxone = sindrome da astinenza naloxone morfina DE 50 morfina DE 50 naloxone ore ore di esposizione alla morfina

20 morfina adenilato ciclasi AMPc % tempo Ipotesi di meccanismo biochimico della tolleranza e dipendenza Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 3092

21 coma di IV grado mg 1.2 mg completamente cosciente Ore Volume minuto (L/min) Pressione sanguigna (mmHg) Frequenza respiratoria (atti respiratori al minuto) Naloxone

22 ALTRI FARMACI ANALGESICI : Ziconotide (bloccante i canali del Ca +2 di tipo N, via intratecale) Ketamina (antagonista recettori NMDA, dosi sub-anestetiche) Tetraidrocannabinolo (agonista recettori CB1) Anticonvulsivanti (gabapentina, carbamazepina, etc.) Antiaritmici (mexiletina) Antidepressivi (bloccanti il re-uptake di NA e 5-HT) Glucocorticoidi dolore neuropatico farmaci adiuvanti


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