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OPPIOIDI Farmacologia Indicazioni Effetti collaterali Linee guida EAPC 2005 P. Maurizi Cortona, 10 febbraio 2007.

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1 OPPIOIDI Farmacologia Indicazioni Effetti collaterali Linee guida EAPC 2005 P. Maurizi Cortona, 10 febbraio 2007

2 Scelta terapeutica nel dolore oncologico TIPO DI DOLORE Nocicettivo Neuropatico Misto CARATTERE DEL DOLORE Incident non incident Breakthrough pain DISTRIBUZIONE DEL DOLORE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA

3 Il paziente che soffre di dolore related cancerspesso ha una lunga esperienza su vari tipi di terapia fra cui operazioni chirurgiche o terapia mediche dolorose. Il ricordo di questi eventi condiziona tutte le esperienze successive sia nellaccettazione di ulteriori trattamenti terapeutici sia nella percezione del pain relief in seguito alle terapie stesse. del paziente, nella sua percezione del dolore e nella sua valutazione Il medico deve calarsi nella soggettività PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA

4 Farmaci oppioidi Oppioidi deboli: Codeina, Tramadolo Oppioidi forti: Morfina, Meperidina, Metadone, Fentanyl, Ossicodone, Buprenorfina, Idromorfone Oppioidi Agonisti: Morfina Codeina Meperidina Metadone Fentanyl Ossicodone Idromorfone Oppioidi Agonisti Parziali: Buprenorfina Tramadolo Oppioidi Agonisti-Antagonisti: Pentazocina Antagonisti: Naloxone

5 OPPIOIDI E RECETTORI -agonisti puri: stimolano il loro recettore che viene attivato al massimo; rapporto dose-effetto lineare e non presentano effetto tetto (fentanyl, morfina, metadone, meperidina, ossicodone, levorfanolo) -agonisti parziali:agiscono sul recettore in modo sub massimale, per limitata efficacia; presentano effetto-tetto (codeina, tramadolo) -agonisti-antagonisti: agiscono su più recettori,comportandosi come agonisti su un recettore e antagonisti su un altro (pentazocina, buprenorfina, butorfanolo, nalbufina,) -antagonisti: sono farmaci che occupano il recettore senza attivarlo; sono inoltre in grado di scalzare altri oppioidi agonisti occupando i loro siti; vengono pertanto utilizzati nei casi di sovradosaggio ( naloxone,naltrexone)

6 RECETTORI - 2 I recettori µ1 sono in sede sovraspinale con attività prevalentemente analgesica. I recettori µ2 sono responsabili prevalentemente degli effetti collaterali attribuiti agli oppioidi (depressione respiratoria, effetti gastroenterici e cardiocircolatori) I recettori K sono in sede spinale, corticale e viscerale e sono responsabili di effetti analgesici e cardiocircolatori e collateralmente di sedazione e miosi. I recettori delta sono in sede spinale con attività analgesica I recettori sigma sono responsabili di disforia, allucinazioni e stimolazione respiratoria e circolatoria (effetto antianalgesico)

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11 Passaggio della BEE Ridotto peso molecolare Lipofilia ( transito più rapido per molecole liposolubili) Basso grado di ionizzazione Scarso grado di legame proteico ( la frazione libera supera la BEE)

12 Passaggio della BEE e Lipofilia MORFINA idrofila FENTANYL lipofilo Sistema vascolare Sistema nervoso Centrale MORFINA FENTANYL

13 EFFETTI SUL COMPORTAMENTO Soggetto con dolore: sedazione-sonnolenza-euforia (aumentata vigoria fisica e lucidità mentale)-sensazione di benessere-senso di pesantezza alle gambe e alle braccia Soggetto senza dolore: stato disforico-ansia-paura-nausea-capogiri dolori addominali e sudorazione( a dosi elevate apatia-vuoto mentale-difficoltà alla concentrazione)

14 Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose Nausea/vomito Sedazione/sonnolenza Secchezza delle fauci Stipsi Prurito Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimento Stipsi Secchezza delle fauci Ritenzione urinaria Effetti neurotossici sedazione allucinazioni iperalgesia, allodinia mioclono alterazioni cognitive disforia depressione respiratoria miosi

15 Sintomi causati da comorbidità o da altri farmaci che possono simulare tossicità da oppioidi Evento avverso Comorbidità/Effetti indotti da altri farmaci CONFUSIONE MENTALE METASTASI ALK SNC TURBE COGNITIVE ALTERAZIONI METABOLICHE DISIDRATAZIONE/DISIONIA ISUFF. RENALE/EPATICA SEPSI FARMACI ATTIVI SUL SNC NAUSEA, VOMITO IPERTENSIONE ENDOCRANICA INSUFF. RENALE/EPATICA IPERCALCEMIA OCCLUSIONE INTESTINALE CHEMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA STIPSI FARMACI: CALCIOANTAGONISTI, TRICICLICI, ALCALOIDI

16 depressione respiratoria Il più famoso mito sugli oppioidi è la depressione respiratoria E la complicanza peggiore degli oppioidi, ma è molto rara Depressione respiratoria Non si manifesta se gli oppioidi sono adattati correttamente Cè un antitodo: il naloxone (Narcan) In caso di iperdosaggio lattività dei diversi centri del respiro viene influenzata in maniera progressiva, e linteressamento della corteccia avviene prima del tronco cerebrale. Prima che i livelli di oppioidi divengano sufficientemente elevati da inibire il centro divengano, il pz sviluppa uno stato stuporoso e di scarsa reattività. Attenzione a quando la causa del dolore viene rimossa, un dosaggio di oppioidi che era ben tollerato può risultare sedativo !

17 Strategia per il controllo degli effetti collaterali da oppioidi 1. Riduzione della dose di circa % della dose precedente valutando il quadro clinico nellambito delle ore considerare la modalità di rilascio del farmaco (IR/SR) Attenzione ai pz anziani, disidratati, con funzionalità epatica e/o renale ridotta. 2. Idratazione del paziente se pz disidratato con oligo-anuria è necessario un immediato ripristino del bilancio idrico, iniziando per via endovenosa, ma proseguendo anche per ipodermoclisi nei giorni successivi fino alla certezza di un recupero delle capacità di assunzione dei liquidi per os. 3. Sospensione di 1-2 somministrazioni utile soprattutto quando si usa il metadone eventualmente aumentando lintervallo di tempo tra le somministrazioni rivedendo il dosaggio complessivo giornaliero

18 4. Utilizzo farmaci antagonisti degli oppioidi utile in situazioni di sovradosaggio (errore posologico) o di accumulo acuto e grave con rischio di depressione respiratoria grave bradipnea stato di coscienza obnubilato miosi iperidrosi cianosi 5. Eliminazione o riduzione di farmaci concomitanti che interagiscono con gli oppioidi morfina + BDZ: interazioni con lo stato cognitivo e riduzione delleffetto analgesico metadone + carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina: crisi di astinenza tramadolo + carbamazepina: aumenta il metabolismo del tramadolo che comporta la necessità di aumentare le dosi

19 6. Somministrazione di farmaci sintomatici sugli effetti indesiderati Stipsi: incremento dellidratazione e somministrazione di farmaci lassativi (lassativi osmotici e derivati della senna) Nausea/vomito: utilizzo di antiemetici (alizapride cloridrato, metoclopramide, alloperidolo, scopolamina, ondansetron) Depressione respiratoria: da trattare con naloxone ev 7. Cambiamento della via di somministrazione degli oppioidi quando dati per os gli oppioidi possono dare con maggiore frequenza la comparsa di effetti GE poiché raggiungono direttamente ed in misura più considerevole i recettori lì collocati il cambiamento della via di somministrazione in particolare da orale a parenterale o transdermica può ridurre la tossicità indotta dagli oppioidi anche per la dimostrata minore produzione dei metaboliti attivi

20 8. Rotazione degli oppioidi o switching: quando ? Dolore controllato, ma vi sono effetti collaterali intollerabili per il paziente. Il dolore non è adeguatamente controllato ed è impossibile aumentare la dose di oppioide a causa degli effetti collaterali. Il dolore non è adeguatamente controllato, nonostante il continuo incremento della dose di oppioide che comunque non produce effetti collaterali severi. perché ? migliorare il rapporto analgesia/tollerabilità in relazione allesistenza di una tolleranza crociata incompleta tra i diversi oppioidi come ? da un oppioide agonista ad un altro oppioide agonista da un oppioide forte ad un altro oppioide forte si deve valutare la dose a cui inserire il nuovo oppioide (dose equivalente meno il 30 %)

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25 ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE Vantaggi: conveniente, relativamente sicura, economica Limiti: inizio dazione lento, vari fattori possono influenzare la velocità e lentità dellassorbimento, effetto di primo passaggio (le sostanze assorbite dal tratto GI passano direttamente al fegato attraverso il circolo portale; alcuni farmaci sono prontamente estratti ed intensamente metabolizzati nel corso del primo passaggio attraverso il fegato, cosicché quantità molto piccole di farmaco attivo raggiungono il circolo sistemico) EPIDURALE/ INTRATECALE

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27 ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: inizio dazione rapido, controllo della grandezza e della durata della risposta, aggira leffetto di primo passaggio Limiti: durata dazione più breve, aumentato rischio di effetti collaterali, necessità di asepsi Per questa via di somministrazione non contano lipofilia e la grandezza della molecola; può essere somministrata qualsiasi sostanza, con il limite della solubilità nel solvente.

28 BIODISPONIBILITA: ammontare dellassorbimento di un farmaco somministrato per una determinata via di somministrazione, in confronto con la somministrazione endovenosa.

29 ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: consentono la somministrazione efficace di farmaci che non possono essere somministrati per via orale (es: quelli altamente polari) Limiti: può verificarsi ritardo nellassorbimento in presenza di rallentamento del circolo (es: ipertermia, ipovolemia, vasocostrizione periferica), con comparsa del picco analgesico più lunga rispetto alla via endovenosa (ma più breve della via orale), dolore susseguente alliniezione.

30 ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: inizio rapido dazione (superficie di assorbimento riccamente vascolarizzata dalla quale i farmaci possono passare direttamente in circolo col processo di diffusione passiva), minima inattivazione epatica di primo passaggio (lassorbimento avviene nel circolo venoso sistemico e non nel circolo portale) Limiti: solo per molecole liposolubili, irritazione della mucosa a seguito di somministrazioni ripetute

31 ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: può essere utilizzata nel paziente che non collabora o con perdita di coscienza, ridotta inattivazione epatica di primo passaggio (il sangue che defluisce dalla parte inferiore del retto evita in gran parte il fegato). Limiti: sebbene il retto sia fornito di una ricca rete vascolare, lassorbimento è lento (per assenza dei villi e per la superficie di assorbimento limitata) ed erratico.

32 ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: comodità di somministrazione, minima oscillazione dei livelli ematici, ridotto effetto di primo passaggio Limiti: - il farmaco deve essere notevolmente liposolubile e a basso PM - allinizio della terapia il farmaco si accumula a livello cutaneo per cui si verifica un ritardo di - costo diverse ore

33 buprenorfina fentanil

34 ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: assorbimento rapido, passa la BBB in 3-5 minuti, comodità di somministrazione, minimo effetto di primo passaggio, Limiti: possibile solo con farmaci altamente liposolubili

35 ORALE ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE Vantaggi: possibilità di generare analgesia profonda, possibilità di somministrare anche molecole poco lipofile che passano in minima quantità la BBB Limiti: difficoltà della manovra medica, possibili effetti collaterali (depressione respiratoria)

36 Implica il passaggio di un farmaco dal compartimento vascolare ai tessuti, attraverso la barriera sangue-tessuto costituita dalla parete dei capillari (strato di cellule endoteliali e membrana basale sottostante). È influenzato da: 1) legame con le proteine plasmatiche I farmaci si legano alle proteine plasmatiche (ALBUMINA lega i farmaci acidi, 1-GLICOPROTEINA ACIDA o AAG lega quelli basici). Maggiore è la lipofilia, maggiore sarà il legame con le proteine plasmatiche. I livelli di proteine plasmatiche influenzano la cinetica: - livelli di proteine plasmatiche ridotti: maggior quantità di farmaco libero capace di raggiungere il sito effettore. - livelli di proteine plasmatiche elevati: minor quantità di farmaco libero. La concentrazione di AAG aumenta in seguito a trauma, interventi chirurgici, tumori e malattie infiammatorie croniche. DISTRIBUZIONE

37 2 ) accumulo nei tessuti Dal sangue, la frazione di farmaco non legata alle proteine plasmatiche si distribuisce ai compartimenti tissutali come i muscoli scheletrici ed il tessuto adiposo. I due fattori che influenzano questo processo sono: - perfusione tissutale: un rallentamento del circolo può determinare una diminuita captazione tissutale e conseguenti concentrazioni plasmatiche di un farmaco eccessivamente elevate. - lipofilia del farmaco: è un fattore critico nel determinare la velocità e il grado di equilibrio del farmaco con i tessuti; a differenza dei farmaci acidi, le sostanze debolmente basiche hanno quantità apprezzabili della forma non ionizzata a pH fisiologico, con marcato accumulo tissutale.

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39 Le caratteristiche lipofile che promuovono il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche ostacolano la loro eliminazione dallorganismo. Le reazioni metaboliche (di biotrasformazione) danno origine a prodotti più polari prontamente escreti dallorganismo. In generale, allinterno di una determinata serie omologa di sostanze, laumento della liposolubilità è associato ad un maggior contributo del metabolismo epatico alleliminazione, cui corrisponde un minor contributo dellescrezione renale. METABOLISMO

40 Il metabolismo converte farmaci lipofili in metaboliti più idrosolubili, facilitando quindi il processo di eliminazione. Reazioni di fase I - ossidazione - riduzione - idrolisi Reazioni di fase II - acetilazione - glucuronidazione - solfatazione - metilazione Il metabolismo può anche: - convertire profarmaci in composti terapeuticamente attivi - formare metaboliti tossici

41 Rappresenta una superfamiglia di enzimi microsomiali deputati al metabolismo dei farmaci; sono gli enzimi che catalizzano il metabolismo di fase I. Sono coinvolti nell80% del metabolismo ossidativo dei farmaci e nelleliminazione del 50% dei farmaci utilizzati. Si trovano a livello epatico, ma anche il duodeno e digiuno e, in misura minore, lileo contengono quantità significative di alcune isoforme del CYP450. Sono sottoposti a polimorfismo genetico. CITOCROMO P450

42 - CYP450 1A2 - CYP450 2B6 - CYP450 2C9 - CYP450 2D6 - CYP450 2E1 - CYP450 3A CITOCROMO P450 - Sono state identificate 78 varianti di questo enzima - Presenza di 3 fenotipi: 1) metabolizzatori lenti (due alleli con funzionalità assente o ridotta); avranno alte concentrazioni plasmatiche ed una più alta incidenza ADR 2) estensivi (portatori di geni omozigoti od eterozigoti per il gene WT) 3) ultrarapidi (portatori di geni duplicati o multiduplicati; da 3 a 13 geni); avranno basse concentrazioni plasmatiche, e quindi una minor efficacia.

43 CYP2D6 3% degli afro-americani: metabolizzatori lenti 1-7% dei caucasici e >25% degli etiopici: metabolizzatori rapidi 75% della popolazione: metabolizzatori ultrarapidi

44 ESCREZIONE Gli oppioidi, dopo essere stati convertiti in molecole maggiormente idrosolubili, vengono escreti a livello renale. Alcuni oppioidi vengono in piccola parte escreti dal rene in forma immodificata. Gli oppioidi ed i loro metaboliti possono accumularsi nella bile per passaggio attraverso la membrana delle cellule parenchimali epatiche, seguito da secrezione attiva nelle vie biliari. Leliminazione con le feci è favorita dalla elevata polarità dei composti, che riduce al minimo lentità del riassorbimento passivo attraverso la parete intestinale (CIRCOLO ENTEROEPATICO); questo processo è più rilevante per i farmaci sotto forma di coniugati di fase II facilmente idrolizzabili (può ritardare leliminazione della morfina)

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46 Neonati e bambini - immatura funzionalità degli enzimi epatici - ridotta quantità di proteine plasmatiche - elevata percentuale di acqua corporea e bassa percentuale di tessuto adiposo - modifiche nella funzione gastrointestinale - funzione renale immatura - maggior sensibilità agli oppiodi FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA

47 Anziani - ridotta percentuale di acqua corporea ed aumento della percentuale di tessuto adiposo - riduzione dei livelli di albumina ed aumento dell 1-glicoproteina acida - minor potere legante delle proteine plasmatiche - riduzione della funzionalità epatica e renale - modifiche dellaffinità e della popolazione recettoriale - diminuita produzione di neurotrasmettitori FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA

48 MALATTIE EPATICHE - riduzione del flusso ematico al fegato (cirrosi, insufficienza cardiaca congestizia) - riduzione della capacità farmaco-metabolizzante (epatite, cirrosi, carcinoma epatocellulare, avvelenamento da metalli pesanti) - riduzione delle proteine plasmatiche circolanti Aumento delle concentrazioni degli oppioidi con aumento delleffetto farmacologico e possibile tossicità (per i profarmaci si ha invece mancanza di attività). MALATTIE RENALI - insufficienza renale (riveste un ruolo più importante dopo somministrazione continua di farmaco per laccumulo di metaboliti che possono essere tossici: normeperidina e M6G). FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA

49 Inibitori 2D6 Chinidina Fluoxetina, Paroxetina Aloperidolo Clomipramina [D] Inibitori 3A4 Azoli Macrolidi (escluso Azitro) Diltiazem, Verapamil Antiretrovirali ( Delviradina, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir ) Induttori 3A4 Rifamicine Anticonvulsivanti ( Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale ) Antiretrovirali ( Efavirenz, Nevirapina ) [D]

50 FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Chinidina Fluoxetina Paroxetina Aloperidolo Clomipramina RALLENTANO IL METABOLISMO DI: Codeina Ossicodone Tramadolo

51 FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Azoli (Fluconazolo, Itraconazolo) Macrolidi (escluso Azitromicina) Diltiazem Verapamil Antiretrovirali (Delvirdina, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir) RALLENTANO IL METABOLISMO DI: Codeina Fentanil Meperidina Buprenorfina Metadone

52 FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Rifamicina Anticonvulsivanti (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale) Antiretrovirali (Efavirenz, Nevirapina) ACCELERANO IL METABOLISMO DI: Codeina Fentanil Meperidina Buprenorfina Metadone

53 morfina glucuronide-O morfina-3-glucuronide (50%) morfina-6-glucuronide (5-15%) Metabolita attivo Eliminazione renale GLUCURONIL TRANSFERASI Fase II Morfina

54 morfina codeina glucuronide-O H norcodeina codeina-6-glucuronide H CYP3A4 CYP2D6 10% 80% Eliminazione renale Fase I GLUCURONIL TRANSFERASI Fase II Reazioni di Fase II Codeina

55 norfentanil CYP3A4 8% DESPROPRIONILFENANIL IDROSSIFENTANIL IDROSSINORFENTANIL Maggior metabolita (non attivo) Metaboliti minori (non attivi) Eliminazione renale Fentanil

56 H normeperidina meperidina Stimolante del SNC, può produrre convulsioni nelluomo (T 1/2 = 8-12 h, si può accumulare) CYP3A4 H norbuprenorfina CYP3A4 Eliminazione renale Metabolita attivo buprenorfina

57 Maggior metabolita (non attivo) CYP 3A4

58 CYP 2D6 (Metabolita attivo) CYP 2D6

59 Metabolita attivo (affinità recettoriale 200 volte maggiore del tramadolo ) TRAMADOLO Eliminazione renale

60 Gli oppioidi raccomandazioni E.A.P.C. (2005)

61 Regole di base Attenzione alla comunicazione Intervalli di somministrazione regolari Spiegazione e prevenzione effetti indesiderati Gradimento del Paziente Costi

62 Oppioidi deboli (per dolore da lieve a moderato) Codeina Tramadolo

63 Codeina Debole agonista usato anche come calmante della tosse o come antidiarroico Spesso associato a paracetamolo (Co- efferalgan, Tachidol) 30 – 60 mg. ogni 4 ore per os Effetto tetto

64 Tramadolo Debole agonista parziale, agisce anche sul re-uptake di serotonina e noradrenalina Può dare (raramente) allucinazioni Abbassa la soglia epilettogena Effetto tetto Disponibile in molte formulazioni commerciali (Contramal, Prontalgin, Fortradol, Fraxidol, Tradonal, Tramadolo, Tralodie, Adamon)

65 TRAMADOLO es.: Contramal cps 50 mg, supp. 100 mg, f mg, gtt. 10 ml/100 mg, gtt. 30 ml 10%, cpr SR mg Tralodie cpr mg RP Adamon cpr cpr RP effetto tetto 400 mg CODEINA (30 mg) + PARACETAMOLO (500 mg) Co-Efferalgan cpr, cpr eff. Tachidol scir., bust. effetto tetto 6-8 cpr/bust

66 prima scelta nel dolore oncologico da moderato a forte Morfina

67 via di somministrazione ottimale: orale a rilascio normale – (titolazione) a rilascio lento – (mantenimento)

68 In Italia solo il 28% delle confezioni di oppioidi forti commercializzati per la cura del dolore moderato- severo contiene farmaci dalla formulazione orale, mentre il mercato risulta dominato dai preparati transdermici (71%). Questi dati contrastano decisamente con le Linee Guida diramate da OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) ed EAPC (European Association for Palliative Care), secondo cui la via di somministrazione di prima scelta è quella orale, definita efficace ed agevole. dati IMS Healthcare relativi al realizzo dellindustria farmaceutica nellanno 2006 (IMS YTD Dic 2006)

69 CONSUMO DI OPPIOIDI MAGGIORI AREZZO ORALI 17 % Morfina solfato (MS Contin, Oramorph, Twice) Ossicodone (Oxycontin) 958 Ossicodone (Depalgos) 684 TRANSDERMICI 83 % Fentanyl (Durogesic) Buprenorfina (Transtec) dati IMS Healthcare relativi al realizzo dellindustria farmaceutica nellanno 2006 (IMS YTD Dic 2006)

70 Calcolo del dosaggio Morfina a rilascio normale ogni 4 ore (es. 10 mg.) Stessa dose secondo necessità in caso di riesacerbazione del dolore In seguito, definizione della dose di mantenimento in base alla quantità di farmaco utilizzata nelle prime ore

71 Mantenimento E sempre bene che il Paziente possa avere la disponibilità di una dose di soccorso (dolore incidente, breaktrough pain) = 1/6 dose totale giornaliera Quando il dolore si ripresenta costantemente prima che sia ora di prendere una dose di mantenimento, è molto probabile che sia tempo di aumentare il dosaggio

72 Paziente non in grado di assumere farmaci per os La via alternativa più valida ed efficace è quella dellinfusione sottocutanea continua La via endovenosa potrebbe essere preferibile nei casi seguenti: - sistemi e.v. a permanenza - edema generalizzato o compromissione del circolo periferico - intolleranza allinfusione s.c. (eritemi, ascessi…)

73 La via i.m. non è indicata, a meno che…

74 Via rachidea (peridurale o subaracnoidea) Utile per Pazienti che manifestano analgesia non adeguata o eccesso di effetti collaterali con luso di analgesici per via sistemica Consente lutilizzazione di anestetici locali, clonidina e/o altri adiuvanti oltre agli oppioidi

75 TAVOLA CONVERSIONE MORFINA 300 mg. X os 100 mg EV (1/3) 10 mg peridurale (1/30) 1 mg intratecale (1/300)

76 Morfina solfato a rilascio immediato Oramorph (Molteni) Soluzione orale: 1 ml = 20 mg Gocce: 8 gtt = 10 mg Sciroppo: 1 ml = 2 mg Contenitori monodose 5 ml = mg Morfina cloridrato a rilascio protratto Ticinan (Grunenthal Formenti) 20 cpr 10 mg 20 cpr 30 mg 20 cpr 60 mg 20 cpr 100 mg 20 cpr 200 mg

77 Morfina solfato a lento rilascio: MS Contin (Mundipharma) - 16 discoidi da mg Twice (Angelini) - 16 cps mg R.P. Morfina cloridrato iniettiva: Morfina cloridrato Molteni: f. da mg/ml Morfina cloridrato Monico: f. da mg/ml 10 f. da 40 mg/ml 5 f. da 10 ml = 400 mg

78 Oppioidi alternativi Metadone Ossicodone Buprenorfina Fentanyl

79 Metadone Difficile da utilizzare per -emivita lunga -forti differenze interindividuali Uso consigliabile da parte di Medici con specifica esperienza

80 Ossicodone Derivato semisintiteco della morfina, simile ad essa ma: - potenza circa doppia della morfina orale -più efficace nel dolore neuropatico (?) -minori effetti di nausea-vomito (?) -dotato di una cinetica che consente un più rapido raggiungimento della dose analgesica

81 Ossicodone Formulazioni in commercio: -Rilascio normale: DEPALGOS cp. 5 – 10 – 20 mg. -Rilascio controllato: OXYCONTIN cp. ( – 40 – 80 mg.)

82 DEPALGOS - Molteni

83 OxyContin® Ossicodone cloridrato a rilascio controllato

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85 Farmacocinetica T/2 di assorbimento di ossicodone IR : 0,4h. (24 min) (monofasico) Le compresse di OxyContin ® hanno un andamento bifasico: Una fase rapida, del 38% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 37 minuti Una fase lenta, del 62% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 6,2 ore Mandema et al. 1996

86 Farmacocinetica Vantaggi Vantaggi della Farmacocinetica di OxyContin ® Assorbimento bifasico: Rapida comparsa dellanalgesia, con sollievo del dolore entro lora seguente la sua somministrazione Meccanismo di rilascio prolungato, che offre unanalgesia duratura e permette al paziente di sperimentare un sollievo continuato del dolore con somministrazioni ogni 12 ore

87 Farmacocinetica Ossicodone a rilascio immediato 20 mg OxyContin ® 10 mg (2 compresse) ,02,57,51012,51517,52022,52527,53032,5355,0 Concentrazione media (ng/mL) ore Biodisponibilità di OxyContin ® vs soluzione orale IR Mandema et al. 1996

88 Farmacocinetica Livelli plasmatici stabili Steady state La concentrazione plasmatica di ossicodone raggiunge la stabilità nel giro di 24 h. Questo, unito al rapido incremento iniziale dei livelli plasmatici di ossicodone, significa che si può titolare rapidamente la dose con un prodotto da somministrare ogni 12 ore Levy et al. 2001

89 F armacocinetica Lassorbimento di ossicodone dalle compresse di OxyContin ® non è condizionato dagli alimenti Effetto degli alimenti sulla Farmacocinetica Benzinger et al. 1996

90 OxyContin® Dosi raccomandate Dose iniziale Dose iniziale usuale nei pazienti naive o nei pazienti con dolore severo che non rispondono al trattamento con oppioidi deboli: 10 mg/12 ore In alcuni pazienti possono essere necessarie dosi più alte Sono state somministrate anche dosi superiori a 1000 mg Scheda tecnica

91 Dosi raccomandate La dose giornaliera per pazienti trattati preventivamente con morfina orale dovrebbe essere calcolata secondo il rapporto: 2 a 1 20 mg di morfina orale equivalgono a 10 mg di ossicodone Dose nellanziano = dose nelladulto Pazienti anziani (> 65 anni): leliminazione di ossicodone è lievemente ridotta, con conseguente incremento dei livelli plasmatici di circa 15%, rispetto agli adulti giovani. Questo incremento, però, non richiede aggiustamento dei dosaggi. ( Kaiko et al. 1996) Non si deve somministrare a pazienti < 18 anni Bruera et al Scheda tecnica

92 Dosi raccomandate Equianalgesia 400 mg di diidrocodeina 400 mg di codeina Un cerotto da 35 µcg/h di buprenorfina 5,3 mg di idromorfone Un cerotto da 25 µcg/h di fentanyl 40 mg di morfina 20 mg di ossicodone Twycross et al 1998 Jacox et al 1994

93 Dosi raccomandate Equianalgesia Ossicodone orale (mg/díe) <88<44 Fentanyl transdermico (mcg/h) Morfina orale (mg/díe ) Monferrer Bort M.A et al, 1999 Levy MH, 2001

94 Dosi raccomandate Equianalgesia César S et al, 2004 Levy MH, ,5 μg/h. 1,2 mg 0,9 mg 90 mg 30 mg mg 35 μg/h. 0,4-0,8 mg 0,3-0,6 mg mg mg mg 2 x 70 μg/h. 3,2 mg 2,4 mg 70 μg/h. 1,6 mg 1,2 mg Buprenorfina transdermica Buprenorfina sublinguale Buprenorfina parenterale 240 mg 80 mg 120 mg 40 mg Morfina orale Morfina parenterale 120 mg60 mgOssicodone orale Dosi/die: mg/24 ore

95 Dosi raccomandate Equianalgesia César S et al, 2004 Levy MH, Dosi orale (mg) 20 mg3.78Idromorfone 20 mg0.13Tramadolo 20 mg0.03Destropropossifene 20 mg0.05Diidrocodeina 20 mg0.042Codeina 20 mg0.5Morfina solfato CR 20 mg0.5Morfina solfato IR Dose equianalgesica di Ossicodone orale Fattore di conversione Oppioide orale:

96 OxyContin® Titolazione della dose Si deve ottenere il controllo del dolore senza che il paziente soffra per gli effetti secondari che non possono essere controllati Se possibile, gli incrementi di dose dovrebbero essere del % Se un paziente necessita di farmaco al bisogno più di 2 volte al giorno, si dovrebbe aumentare la dose di OxyContin® Scheda tecnica

97 Dolore oncologico Eventi avversi Mucci-LoRusso P, 1998 Incidenza di eventi avversi simile per OxyContin ® e per Morfina CR, salvo che nel caso di prurito, allucinazioni e vomito che è superiore per la morfina CR 20Allucinazioni 71Secchezza bocca 54Prurito 74Vomito 86Nausea 107Sonnolenza 10 Stipsi Morfina CR N=52 OxyContin ® Compresse N=48

98 Dolore oncologico Conclusion i - Nel dolore oncologico, OxyContin ® : Comparabile e preferibile a ossicodone a rilascio immediato (12 h vs 4 h) Approssimativamente il doppio più potente di Morfina CR a parità di mg (Ratio 1:2) 20 mg OxyContin ® compresse = 40 mg Morfina CR Incidenza di eventi avversi simile a Morfina CR Minore incidenza di vomito, allucinazioni e prurito

99 Minimi Eventi Avversi: allucinazioni EFIC 1997; % 0.2% 0.4% 0.6% 0.8% 1.0% 1.2% 1.4% PlaceboOssicodoneMorfina P.0.08 % con allucinazioni nr di pz per ciascun trattamento

100 Morfina e Ossicodone sono risultati equipotenti a livello della cute e dei muscoli, mentre a livello viscerale ossicodone è risultato significativamente più potente (p<0.001) Conclusioni: Il risultato ottenuto indica che ossicodone è più efficace di morfina sul dolore viscerale. Dal punto di vista clinico, questo spiega lefficacia di ossicodone (azione agonista) in casi di dolore resistente a morfina e ad altri analgesici oppioidi, come il dolore viscerale Dolore nocicettivo somatico e viscerale Staahl C et al. 2006

101 Farmaci ad alta evidenza Preg/GBP Periferico e Centrale TCA Periferico e Centrale Cannabinoidi solo Centrale SNRI solo PPN AED-SCB solo TN Farmaci inefficaci o con insufficiente evidenza Fentanyl cerotto Nessun trial ufficiale Topiramato Inefficace nel Periferico SSRI inefficaci nel Periferico Antagonisti NMDA Inefficaci nel Periferico Mexiletina Inefficace in tutto Capsaicina Insufficiente evidenza

102 Finnerup NB et al è possibile valutare lefficacia clinica di diversi trattamenti farmacologici usando parametri semplici - i risultati di questo studio hanno permesso di realizzare un algoritmo per il trattamento del dolore neuropatico periferico - Prima linea: gabapentin/pregabalin - Seconda linea: oppioidi, in particolare ossicodone o tramadolo - gli oppioidi sono stati usati poco per paura di dipendenza, deperimento cognitivo, tolleranza - questi sono timori infondati, non esiste evidenza clinica di questi effetti!

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104 Questo studio retrospettivo, a gruppi paralleli è stato condotto su pazienti ricoverati presso strutture hospice e aveva lo scopo di valutare lefficacia e la tollerabilità di un trattamento ad alte dosi con ossicodone CR in pazienti oncologici terminali. Lo studio ha avuto la durata di due anni e, complessivamente, sono stati trattati 97 pazienti. I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi che differivano tra loro per il dosaggio di ossicodone CR giornaliero assunto: gruppo bassi dosaggi0 – 30 mg ossicodone CR/die gruppo medi dosaggi31 – 150 mg ossicodone CR/die gruppo alti dosaggioltre i 150 mg ossicodone CR/die Pazienti e metodi

105 Risultati Novantasette pazienti (44 maschi e 53 femmine), con unetà media di 73,3 anni (+ 12,8), sono stati trattati con Ossicodone CR secondo la seguente suddivisione: GruppoN° Pz% totaleDosaggi/die bassi dosaggi34 35% 19,4 + 1,4 mg medi dosaggi45 46% 62,2 + 28,3 mg alti dosaggi18 19% 231,1 + 74,9 mg Il gruppo degli alti dosaggi è stato rappresentato maggiormente da pazienti di sesso maschile ma la differenza non è risultata statisticamente significativa

106 Risultati Effetti collaterali Per tutti gli effetti collaterali analizzati, si è dimostrata una proporzionalità tra il numero dei pazienti con e senza effetti collaterali tra i diversi gruppi di trattamento Non si è riscontrata nessuna differenza significativa, tra i vari gruppi, per quello che riguarda lincidenza di anoressia, sonnolenza, nausea, vomito e costipazione. Sorprendentemente, il gruppo trattato con bassi dosaggi, ha avuto una maggior incidenza di pazienti con secchezza della bocca (p=0,014) Sopravvivenza La media dei giorni di sopravvivenza è risultata essere ,6 giorni senza nessuna differenza statistica tra i tre gruppi (Long Rank test p=0,12, Breslow test p=0,37)

107 Correlazione tra le Dosi di Ossicodone CR e Qualità di Vita

108 Discussione I risultati di questo studio hanno confermato che l utilizzo di Ossicodone CR ad alti dosaggi risulta un trattamento efficace e appropriato in tutti quei pazienti che non hanno una risposta completa con dosaggi medio – bassi del farmaco. I risultati suggeriscono, inoltre, come lutilizzo di alti dosaggi di Ossicodone CR è in grado, non solo di garantire un miglior controllo del dolore, ma di migliorare la qualità di vita del paziente, senza problematiche di effetti collaterali non tollerabili. Infine, in termini di sopravvivenza, è stato dimostrato come lutilizzo di alti dosaggi non acceleri la morte del paziente.

109 REFERENCES 1. Cancer Pain Relief.A guide to opioid availability (second edition), Geneva, Switzerland. World Health Organization, Kaplan R, Winston C, Parris V, Citron ML, Zhukovsky D, Reder RF, Bukcley BJ, Kaiko RF. Comparison of controlled release and immediate-release oxycodone tablets in patients with cancer pain. J Clin Onc, 1998; 16: Smith MT, Frazer BR, Carten KN, Nielsen CK, Kamal Saini. Oxycodone has a distinctly different pharmacology from morphine. Eur J Pain (Suppl A), 2001; Davis PM, Varga J, Dickenson D, Walsh D, Le Grand BS, Lagmar R. Normal release and controlled-release oxycodone: Pharmacokinetics, pharmacodynamics and controversy. Support Care Cancer, 2003; 11: Kanmtor TG, Hopper M, Laska E. Adverse effects of commonly ordered oral narcotics. J Clin Pharmacol, 1981; 21: Kalso E, Vainio A. Morphine and CROXY hydrochloride in the management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther, 1990;47: Passik SD. Responding rationally to recent reports of abuse/diversion of OxyContin. J Pain Sympt Manage, 2001; 21: Mucci-LoRusso, Berman B, Silberstein P et al. Controlled-release oxycodone compared with controlled- release morphine in the treatment of cancer pain: A randomised, double-blind, parallel-group study. Eur J Pain, 1998; 2/3: Bruera E, Belzile Mpituskin E, Fainsinger R, et al. Randomized double-blind, cross over trial comparing safety and efficacy of controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol,1998;16: Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. Br J Cancer 2003; 89(11): Bercovitch M, Waller A, Adunsky A. High dose morphine use in the hospice setting: a database survey of patients characteristics and effect on life expectancy. Cancer 1999; 86: Bercovitch M, Waller A, Adunsky A. Multidimensional continuous pain assessment chart (MCPAC) for terminal cancer patients: a preliminary report. Am J Hosp Palliat Care. 2002; 19(6): Bruera E, Schoeller T, Wenk R, MacEachem T, Marcellino S, Hanson J. et al. A prospective multicenter assessment of the Edmonton staging system for cancer pain. J Pain Symptom Manage 1995; 10: Kaiko R, Lacouture P, Hopf K, Brown J, Goldenhaim P, Jean Brown Associates. Analgesic onset and potencyof oral controlled-release (CR) oxycodone and CR morphine(Abstract) Clin Pharmacol Ther 1996: Curtis GB, Johnson GH, Clark P Brown J, OCallaghan R, Shi M, Lacouture PG. Relative Potency of controlled-release oxycodone and controlled-release morphine in postoperative pain model. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: Karnofsky DA, Albeman WH, Craver LF et al. The use of nitrogen mustards in the treatment of carcinoma. Cancer 1948;1: SPSS for Windows software. Version 11, 2001, Chicago. 18. Bercovitch M, Adunsky A. Patterns of high-dose morphine use in a home care hospice service. Should we be afraid of it? Cancer 2004; 101(6): Rees WD. Opioid needs of terminal care patients: Variations with age and primary site. Clin Oncol R coll Radiol 1990; 2: Mercadante S, Cassucuo A, Pumo S, Fulfaro F. Factors influencing the opioid response in advanced cancer patients with pain followed at home: the effect ofage and gender. Support Care Cancer 2000; 8(2): Hall S, Gallagher RM, Gracely E, Knowlton C, Wescules D. The terminal cancer patient: Effects of age, gender, and primary tumor site on opioid dose. Pain Med 2003; 4(2) Stambaugh JE, Reder RF, Stanbaugh MD, Stanbaugh H, Davis M. Double blind, randomized comparison of the analgesic and pharmacokinetic profiles of controlled and immediate-release oral oxycodone in cancer patients. J Clin Pharmacol 2001; 41: Watson CPN, Babul N. Efficacy of CROXY in neuropathic pain: A randomized trial in post-herpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: Hagen ND, Babul N. Comparative clinical efficacy and safety of a novel controlled release oxycodone formulation and controlled release hydromorphone in the treatment of cancer pain. Cancer 1997; 79: Christakis NA, Escarce JJ. Survival of Medicare patients after enrollment in hospice programs. N Engl J Med 1996; 335:172-8.

110 Buprenorfina agonista parziale analgesico circa venti volte più potente della morfina disponibile per via transdermica (si può tagliare per aggiustare la dose), sublinguale, parenterale non necessita di aggiustamento posologico in caso di insuff. renale (attenzione nellinsuff. epatica) sarebbe (?) meglio tollerato del fentanyl nellanziano darebbe (?) minori effetti di dipendenza-assuefazione allucinazioni effetto tetto ad alte dosi (sembra che a basse dosi non si manifesti)

111 Buprenorfina Preparazioni commerciali Temgesic cp. s.l.(0,2 mg.) Temgesic f. (0,3 – 0,6 mg.) Transtec t.d. (35 – 52,5 – 70 mcg/ora) Dose max 140 mcg/h

112 BUPRENORFINA Temgesic (SCHERING PLOUGH) cpr s.l. 0,2 mg e f. 0,3 - 0,6 mg effetto tetto 0,8 mg e 2,4 mg

113 Buprenorfina transdermica Progetto FederDolore/ISAl: Dolore cronico non da cancro. Registro Italiano per il buon uso degli Oppioidi. Dati preliminari inerenti la Buprenorfina TDS Italian Journal of Pein Management & palliative Care William Raffelli:Gli Oppiacei nel dolore cronico non da cancro:ruolo di buprenorfina transdermica: Minerva Medica, pag. 9-20, Vol.95. Suppl.1N 3.Giugno 2004 Hannah C. and Stephanie E. Easthope: Transdermal Buprenorphine.Adis Drug Profile: Drugs 2003, , 63 (19). Buprenorfina transdermica Progetto FederDolore/ISAl: Dolore cronico non da cancro. Registro Italiano per il buon uso degli Oppioidi. Dati preliminari inerenti la Buprenorfina TDS Italian Journal of Pein Management & palliative Care William Raffelli:Gli Oppiacei nel dolore cronico non da cancro:ruolo di buprenorfina transdermica: Minerva Medica, pag. 9-20, Vol.95. Suppl.1N 3.Giugno 2004 Hannah C. and Stephanie E. Easthope: Transdermal Buprenorphine.Adis Drug Profile: Drugs 2003, , 63 (19). Progetto FederDolore/ISAl: Dolore cronico non da cancro. Registro Italiano per il buon uso degli Oppioidi. Dati preliminari inerenti la Buprenorfina TDS Italian Journal of Pein Management & palliative Care William Raffelli:Gli Oppiacei nel dolore cronico non da cancro:ruolo di buprenorfina transdermica: Minerva Medica, pag. 9-20, Vol.95. Suppl.1N 3.Giugno 2004 Hannah C. and Stephanie E. Easthope: Transdermal Buprenorphine.Adis Drug Profile: Drugs 2003, , 63 (19). Progetto FederDolore/ISAl: Dolore cronico non da cancro. Registro Italiano per il buon uso degli Oppioidi. Dati preliminari inerenti la Buprenorfina TDS Italian Journal of Pein Management & palliative Care William Raffelli:Gli Oppiacei nel dolore cronico non da cancro:ruolo di buprenorfina transdermica: Minerva Medica, pag. 9-20, Vol.95. Suppl.1N 3.Giugno 2004 Hannah C. and Stephanie E. Easthope: Transdermal Buprenorphine.Adis Drug Profile: Drugs 2003, , 63 (19).

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115 Gli oppiacei modulano il sistema immunitario tramite: 1. Attivazione dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene 2. Attivazione dei recettori degli oppioidi espressi dai linfociti e dai fagociti mononucleati La maggior parte degli oppiacei esercita un effetto soppressivo sul sistema immunitario. La buprenorfina non ha effetti immunosoppressivi, per cui potrebbe essere il farmaco ottimale per il trattamento del dolore in pazienti oncologici e specialmente in quelli che ricevono o che necessitano una terapia immunosoppressiva. Budd K. Pain, The immune system and oppioidimmunotoxicty. Rewies in Analgesia 2004; 8:1-10 OPPIOIDI E SISTEMA IMMUNITARIO

116 Buprenorfina TDS nellinsufficienza renale cronica Le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e del metabolita attivo (norbuprenorfina) non variano in pazienti emodializzati (età media 63 anni) trattati con Buprenorfina TDS fino a 70 µg/die Filitz J et Al – Eur J Pain, 2006 Buprenorfina è somministrabile nel paziente nefropatico (Mercadante S e Arcuri E, 2004). La farmacocinetica di buprenorfina non si modifica nei pazienti sottoposti a dialisi: il farmaco può essere somministrato senza adeguamento posologico a differenza di fentanyl e morfina

117 Fentanyl transdermico Alternativa valida, in Pazienti con esigenze stabili, cioè con un dolore già ben controllato con altro oppioide, ma per i quali non è possibile usare altra via di somministrazione (non si può tagliare) Seconda scelta nelle linee guida E.A.P.C. Minor effetto costipante

118 Fentanyl transdermico Preparazioni commerciali Durogesic t.d. (25 – 50 – 75 – 100 mcg./ora) Dose max 300 mcg/h

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122 Rotazione degli oppioidi Può risultare utile in ragione della tolleranza crociata parziale tra i diversi oppioidi Dolore ben controllato, ma eccessivi effetti indesiderati Dolore che persiste nonostante un dosaggio che comporta comunque effetti indesiderati rilevanti dose adeguata = dose teorica – 30%

123 Switching morfina -fentanyl TTS equipotenza 100:1 Fentanyl 25 mcg/h = 0,6 mg / die = morfina 60 mg Fentanyl 50 mcg/h = 1,2 mg / die = morfina 120 mg Fentanyl 75 mcg/h = 1,8 mg / die = morfina 180 mg Fentanyl 100 mcg/h = 2,4 mg / die = morfina 240 mg (Ahmedzai, 1997; Donner, 1996; Payne, 1992)

124 citrato di Fentanyl transmucoso orale Nuova formulazione per implementazione terapia cronica nel controllo di dolore incidente e nel breaktrough pain 200 – 400 – 600 – 800 – mcg.

125 OTFC nel trattamento del DEI Trattamento La dose ottimale di OTFC non può essere prevista in relazione al trattamento oppioideo di base (ATC). La dose efficace va determinata attraverso una titolazione. La dose ottimale di OTFC non può essere prevista in relazione al trattamento oppioideo di base (ATC). La dose efficace va determinata attraverso una titolazione.

126 Iniziare con una dose di 200 mcg 1.Il paziente consuma OTFC nellarco di 15 minuti 2.Il paziente attende 15 minuti. Se lanalgesia è inadeguata, il paziente consuma una seconda unità di OTFC dello stesso dosaggio 2.Il paziente prova questa dose di OTFC per 2-3 episodi consecutivi di Dolore Episodico Intenso 1.Il paziente consuma OTFC nellarco di 15 minuti 2.Il paziente attende 15 minuti. Se lanalgesia è inadeguata, il paziente consuma una seconda unità di OTFC dello stesso dosaggio 2.Il paziente prova questa dose di OTFC per 2-3 episodi consecutivi di Dolore Episodico Intenso Il paziente ha ottenuto un adeguato sollievo dal dolore con una unità di OTFC? Il paziente ha ottenuto un adeguato sollievo dal dolore con una unità di OTFC? SìSìNoNo Dose ottimale determinata determinata Passare alla concentrazione immediatamente immediatamentesuperiore Passare alla concentrazione immediatamente immediatamentesuperiore 400 mcg 600 mcg 800 mcg 1200 mcg 1600 mcg 400 mcg 600 mcg 800 mcg 1200 mcg 1600 mcg OTFC nel trattamento del DEI Zeppetella G, Italian journal of pain management & palliative care. supp. Settembre 2005

127 Potenza relativa OTFC vs. Morfina 200 mcg OTFC 2 mg Morfina EV 6 mg Morfina Orale 800 mcg OTFC 8 mg Morfina EV 24 mg Morfina Orale 200 mcg OTFC 2 mg Morfina EV 6 mg Morfina Orale 800 mcg OTFC 8 mg Morfina EV 24 mg Morfina Orale Fentanyl OT (OTFC) Fentanyl OT (OTFC) Morfina EV Morfina EV Morfina Orale Morfina Orale 10:1 3:1 1) Lichtor JL, Sevarino FB, Girish PJ, et al. Anesth. Analg. 1999;89(3); ) Jacox A, Carr DB, Payne R., et al. AHCPR Publication No Rockville. MD. Agency for Health Care Policy and Research. U.S. Dep.of Health and Human Sevices, Public Health Service, March 1994

128 Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) Dolore Persistente Tempo Controllo costante del dolore Dolore Cronico - Trattamento ATC - 1° somministrazione Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication

129 Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) DEI – non controllato Dolore Persistente Tempo Dolore Episodico Intenso - Trattamento ATC - 1° somministrazione Dose fissa a orari fissi

130 Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) DEI Over Medication Terapia analgesica di base - ATC Dolore Persistente Tempo Over Medication: trattamento inadeguato Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici

131 Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) DEI - Trattamento corretto Trattamento al bisogno Tempo Terapia analgesica di base - ATC Dolore Persistente Terapia di base e terapia al bisogno

132 Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) Trattamento con oppiacei a pronto rilascio per os Dolore Episodico Intenso Tempo Dolore Persistente Oppiacei a pronto rilascio per os Terapia analgesica di base - ATC

133 Profilo del Dolore Episodico Intenso J Gudin Pain relief gap Tempo (minuti) Intensità dolore Profilo DEI Profilo della Morfina a pronto rilascio Over Medication Risk 10

134 Fentanil citrato orale transmucosale OTFC

135 Morphine Oxycodone Levorphanol Hydromorphone Naloxon e Heroin Methadone Fentanyl Buprenorphene % Absorbed Weinberg DS, et al. Clin Pharmacol Ther. 1988;44:337. Absorption of opioids from oral cavity

136 Grande superficie Temperatura uniforme Alta permeabilità Molto vascolarizzata Assorbimento elevato e rapido Fisiologia Mucosa Orale

137 Consumo totale annuo di analgesici oppioidi in mg ITALIA 2,85 Spagna 8,83 Olanda 16,20 Finlandia 18,21 Irlanda 18,45 Francia 32,28 Svizzera 36,78 Svezia 39,41 UK 43,08 Danimarca 100,52 Austria 159,24 Germania 215,60 Ims-Mat marzo 2006; Istat censimento 2005

138 Confronto prezzi terapia giornaliera (al mese di settembre 2006) Fentanyl TTS 25 mcg/h (Durogesic) 1,04 Fentanyl TTS 50 mcg/h 1,89 Fentanyl TTS 75 mcg/h 2,61 Fentanyl TTS 100 mcg/h 3,21 Morfina solfato 10 mg (MS Contin) 0,38 Morfina solfato 30 mg 0,73 Morfina solfato 60 mg 1,36 Morfina solfato 100 mg 1,81 Buprenorfina TTS 35 mcg/h (Transtec) 1,31 Buprenorfina TTS 52,5 mcg/h 1,93 Buprenorfina TTS 70 mcg/h 2,41 Ossicodone cloridrato (Oxycontin) 10 mg 0,71 Ossicodone cloridrato 20 mg 1,40 Ossicodone cloridrato 40 mg 2,49 Ossicodone cloridrato 80 mg 4,45

139 Cosa NON fare: 1. Associare un agonista con agonista parziale 2. Associare un agonista con un agonista/antagonista 3. Associare un oppioide debole con un oppioide forte 4. Associare due oppiodi deboli

140 Paziente che non ha mai assunto oppioidi Dolore lieve-moderato: Codeina: mg die Tramadolo: mg die Morfina pronta per os: 4-6 mg x 4 o x 6 + AB Morfina S.C.: 5 mg x 3 + AB Ossicodone pronto: 5 mg x 4 o x 6 Buprenorfina TTS: 1/2 - 1 cerotto 35 mcg/h ogni 96 h

141 Paziente che non ha mai assunto oppioidi Dolore moderato-severo: Morfina pronta per os: 10 mg ogni 4-6 ore + 10 mg AB Morfina S.C.: 10 mg ogni e poi 10 mg ogni 6-8 h + 10 mg AB, poi Morfina protratta ogni 12 ore secondo la dose calcolata delle 24 h precedenti Ossicodone protratto: 10 mg ogni 12 h, aumentando di 10 mg mattino e sera ogni giorno fino ad ottenere leffetto desiderato + Osscodone rapido mg AB Buprenorfina TTS , mcg/h 1 cerotto ogni 96 h, fino ad una massimo di 140 mcg/h (secondo le indicazioni per la via TTS)

142 Pazienti che hanno già assunto oppioidi convertire da oppioide debole ad oppioide forte, usando dosi appropriate allintensità del dolore prevedere dosi di soccorso: Morfina protratta: morfina rapida per os o parenterale, fentanyl OFTC Morfina parenterale: altra morfina parenterale, fentanyl OFTC

143 prevedere dosi di soccorso: Ossicodone protratto: ossicodone pronto, morfina pronta per os o morfina parenterale, fentanil transmucoso orale Fentanil TTS: fentanil transmucoso orale, morfina pronta per os o morfina parenterale Buprenorfina TTS: morfina pronta per os o morfina parenterale, fentanil transmucoso orale

144 Oppioidi preferibili in caso di: Dolore nocicettivo somatico (cute, muscoli, ossa, articolazioni): Codeina Tramadolo Morfina Ossicodone Fentanil Buprenorfina

145 Oppioidi preferibili in caso di: Dolore nocicettivo viscerale: Ossicodone Morfina Fentanil Buprenorfina

146 Oppioidi preferibili in caso di: Dolore neuropatico: Tramadolo Ossicodone Buprenorfina Morfina EV o spinale

147 Oppioidi preferibili in caso di: Paziente anziano: tramadolo, ossicodone, buprenorfina Paziente nefropatico: buprenorfina, ossicodone Paziente epatopatico: tramadolo, ossicodone, Paziente Insuff. Respiratoria: tramadolo, buprenorfina Paziente immunodepresso: buprenorfina

148 Oppioidi preferibili in caso di: Paziente pediatrico: codeina, morfina Allucinazioni: ossicodone (e/o rotazione) Stipsi ostinata: fentanil, buprenorfina Vomito e/o impossibile deglutizione e/o occlusione intestinale: morfina S.C., morfina EV, fentanil TTS, buprenorfina TTS Necessità di azione rapida: morfina EV, fentanil OFTC

149 Qualche spunto di riflessione …è lecito alleviare il dolore con i narcotici, anche se il risultato consiste in una diminuzione della coscienza o in una riduzione della vita, quando non esiste altro mezzo. (Giovanni Paolo II: Evangelium vitae 1995) Ho riscontrato che quando non avevo dolore, riuscivo a dimenticarmi di avere un tumore (affermazione di un Paziente affetto da dolore neoplastico)

150 QUESTIONARIO 10 FEBBRAIO I seguenti oppioidi hanno effetto tetto: a. Ossicodone b. Fentanyl c. Tramadolo 2. La seguente associazione non è corretta: a. Morfina + Codeina b. Morfina + Tramadolo c. Morfina + Fentanyl d. Codeina + Tramadolo e. Fentanyl + Codeina f. Fentanyl + Tramadolo 3. La Buprenorfina ha effetto tetto: a. a basse dosi b. ad alte dosi c. sempre

151 4. Nel dolore viscerale sembra avere migliore effetto: a. Morfina b. Ossicodone c. Fentanyl 5. Nel dolore neuropatico ha migliore effetto: a. Tramadolo b. Morfina c. Buprenorfina d. Fentanyl e. Ossicodone 6. Nel DEI (Dolore Episodico Intenso), levidenza di tipo A è per: a. Fentanyl transmucoso orale b. Morfina E.V. c. Morfina pronta per os.

152 7. Buprenorfina TTS ha una durata di azione: a. fino a 72 ore b. fino a 96 ore c. fino a 48 ore 8. Nellocclusione intestinale inoperabile gli oppioidi sono: a. controindicati b. indicati c. indicati, ma a dosi ridotte 9. Nel paziente con insufficienza renale grave, è preferibile: a. morfina b. buprenorfina c. fentanyl

153 10. La rotazione degli oppioidi si effettua: a. Dose totale oppioidi A = Dose equivalente oppioide B b. Dose totale oppioide A = Dose equivalente oppioide B – 30% c. Dose totale oppioide A = Dose equivalente oppioide B + 30%


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