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Leucemia Acuta Linfoblastica Definizione Malattia linfoproliferativa sistemica originata da una trasformazione neoplastica imputabile a mutazioni somatiche.

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Presentazione sul tema: "Leucemia Acuta Linfoblastica Definizione Malattia linfoproliferativa sistemica originata da una trasformazione neoplastica imputabile a mutazioni somatiche."— Transcript della presentazione:

1 Leucemia Acuta Linfoblastica Definizione Malattia linfoproliferativa sistemica originata da una trasformazione neoplastica imputabile a mutazioni somatiche di cellule staminali emopoietiche della linea linfoide, con proliferazione clonale dei linfoblasti (cellule linfoidi immature).

2 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Incidenza l 47,8 casi/anno in Italia/milione di bambini 0-14 anni (Registro Tumori Infantili del Piemonte ) l 1/4 dei tumori maligni infantili l Rapporto medio annuo casi osservati AIEOP/casi attesi: 0.93 (338/362) l M/F: 1.1 l Età: 2-5 anni (56%)

3 Fattori di rischio

4 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Associazioni con malattie genetiche Condizione geneticaTrasm.Cromosoma Sindrome di Down-21; t(14q21q) Atassia-teleangectasiaAR22q22-23 Neurofibromatosi Tipo IAD17q Neurofibromatosi Tipo IIAD22q Sindrome di ShwachmanAR? Sindrome di BloomAR15q Malattia di von Hippel-LindauAD3p Sindrome di Klinefelter-X

5 l Classe economica medio-alta l Età dei genitori elevata l Esposizione dei genitori l Industria chimica: solventi, plastiche, polveri, petrolio, piombo (RR=2.5 – 5.8 P) l Industria alimentare (RR=6.0 P; RR=2.6 – 5.5 M) l Industria nucleare (RR= P) l RX addome (RR=3.8 P) l Fumo di tabacco (RR=2.0 M) l Gas anestetici (RR=1.5 M) Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Fattori socio-ambientali e agenti chimici

6 l Aborti > 2 (RR= ) l Peso alla nascita > 4000 g. (RR=2.0) l Radiazioni ionizzanti (RR=1.5) l Campi elettromagnetici (RR=2.0) l Cloramfenicolo (RR=11.0) l Vitamina K i.m. (RR=2.7) l Vitamine A e D (protettive) l Virus: ipotesi di Greaves Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Altri fattori

7 Presentazione clinica

8 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Patogenesi dei sintomi Sostituzione delle normali serie con insufficienza midollare Proliferazione degli elementi blastici Liberazione di sostanze attive da parte dei blasti Infiltrazione dei parenchimi l anemia l neutropenia l piastrinopenia l febbre l CID l organomegalia l deficit funzionale

9 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Sintomi legati allanemia Anemia: Hb < 10 g/dl (80%), normocitica, normocromica, bassi reticolociti l pallore cutaneo e mucoso l astenia, facile affaticabilità l dispnea da sforzo ed a riposo l tachicardia l edemi declivi l sudorazione abbondante

10 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Sintomi legati alla piastrinopenia l Emorragie cutanee l petecchie l ecchimosi l ematomi l Emorragie mucose l epistassi, genigivorragie l ematemesi, melena, rettorragia l Emorragie parenchimali l ematuria micro-macroscopica l emorragia cerebrale

11 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Sintomi legati alla neutropenia l Infezioni batteriche l localizzate l disseminate l Infezioni fungine l infezioni del cavo orale l infezioni vulvari l infezioni rettali

12 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Sintomi legati allinfiltrazione dei parenchimi l Linfoadenomegalia (70%) l Epatomegalia (64%) l Splenomegalia (59%) l Dolori ossei (25%), zoppia o rifiuto alla deambulazione l Localizzazioni a rene, mediastino (8%), testicolo (1%), occhio (raramente a intestino, cute, scheletro, polmone, parotide, cuore) l Localizzazione al SNC (3%) l sindrome meningea (cefalea, vomito, papilledema, paralisi del VI nervo cranico) l interessamento focale (emiparesi, paralisi dei nervi cranici, convulsioni)

13 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Sintomi legati allespansione della massa neoplastica Iperleucocitosi: > /mmc (10%) l Leucostasi cerebrale l cefalea l debolezza l progressiva confusione fino al coma l Lisi blastica (Sindrome da lisi tumorale) l iperuricemia l iperpotassiemia l iperfosforemia l ipomagnesemia l iper o ipocalcemia

14 DiagnosiDiagnosi

15 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Iter diagnostico 1 Esame obiettivo Esame emocromocitometrico l organomegalie l linfonodi l emorragie l lesioni cutanee l segni neurologici l segni di infezione l anemia l leucopenia / leucocitosi l piastrinopenia l blastosi

16 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Iter diagnostico 2 Aspirato midollare l esame morfologico Puntura lombare l conta delle cellule l esame morfologico del liquor citocentrifugato l immunologia l citogenetica l biologia molecolare l citochimica Sedi elettive in rapporto alletà l Cresta iliaca anteriore o posteriorequalsiasi età l Femoredalla nascita a 2 anni l Tibiadalla nascita a 2 anni l Processo spinoso vertebraleoltre i 2 anni l Sternooltre i 6 anni Reazioni citochimiche l Perossidasi< 3% l Sudan nero< 3% l PASpositivo -naftil-acetato esterasi< 20% Distribution of chromosomal abnormalities in pediatric ALL J.E. Rubnitz and A.T. Look J Pediatr Hematol Oncol Vol.20, No.1 Jan/Febr 1998 spesso prominente variabile Vacuolizzazione del citoplasma molto fortevariabile, in alcuni casi molto forte leggera o moderata Basofilia del citoplasma moderatamente abbondante variabile, spesso moderata scarsaQuantità di citoplasma prominenti uno o più spesso presenti: uno o più; grandi non visibili o piccoli Nucleoli regolare, da ovale a rotondo irregolare, spesso indentato regolareForma del nucleo finemente stipata ed omogenea variabile, eterogenea sempre omogeneaCromatina grande ed omogenea grande ed eterogenea predominano le piccole cellule Dimensione cellulare L3L2L1 Classificazione immunologica Linea B (87%) l Pre-pre B (3%): CD19+, CD10-, SmIg-, CyIg- l Common (63%): CD19+, CD10+, SmIg-, CyIg- l Pre B (20%): CD19+, CD10+, SmIg-,CyIg+ l B matura (1%): SmIg+, kappa/lambda+ Linea T (13%): CD3+, CD7+, CD1a+/- l T immatura: CD3-, CD1a- l T intermedia: CD3-, CD1a+ l T matura: CD3+, CD1a- AHL: Pre-pre B + 1 marker mieloide (CD13, CD33, CD65w) o Pre B/Common/T + > 2 markers mieloidi)

17 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Altre indagini di laboratorio Chimica clinica Screening coagulativo di base l funzionalità epatorenale l elettroliti l fosfatasi alcalina l LDH l PT, PTT, fibrinogeno l FDP Esami colturali di base l tamponi orifizi e lesioni sospette l urinocoltura l emocolture Sierologia l HBsAg, HCV, HIV

18 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Altre indagini strumentali Obbligatorie l RX torace e scheletro l Ecografia addominale l ECG l Ecocardiogramma l EEG l RMN encefalo Se indicate l Ecografia pelvica l RMN addome l TAC torace

19 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Diagnosi differenziale Patologie non neoplastiche l Anemia aplastica l Patologie autoimmuni l Mononucleosi infettiva l Artrite reumatoide l Trombocitopenia ad esordio acuto l Reazioni leucemoidi secondarie ad infezioni Patologie neoplastiche l Leucemia Acuta non Linfoblastica l Sindromi mielodisplastiche l Linfomi non-Hodgkin l Metastasi midollari da tumori solidi

20 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Definizioni di Malattia e Localizzazioni l LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA: presenza di almeno il 25% di blasti di origine linfoide nellaspirato midollare. l LOCALIZZAZIONE AL MEDIASTINO: massa mediastinica >1/3 del diametro toracico a livello di D5 (Mediastino/Torace > 0.33). l LOCALIZZAZIONE AL SNC: presenza di GB liquorali > 5/mmc (con blasti nel citocentrifugato liquorale) o di deficit di nervi cranici o di localizzazione al tessuto cerebrale. l LOCALIZZAZIONE TESTICOLARE: aumento volumetrico uni- o bilaterale dei testicoli > 2DS valutato con orchidometro di Prader con caratteristiche cliniche di infiltrato leucemico.

21 Fattori prognostici

22 l Sesso l Razza l Morfologia l Caratteristiche biologiche e molecolari: l Immunofenotipo l Ploidia l Traslocazioni Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Fattori prognostici statici l Età l Globuli bianchi

23 l % blasti midollari al giorno +15 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Fattori prognostici dinamici l Numero assoluto dei blasti periferici al giorno +8 l Malattia Residua Minima I-BFM distribution of patients according to MRD data Kaplan-Meierz estimates of the relapse-free survival according to the residual disease at time points one and two. Van Dongen JJM et al.; Lancet 1998,352:1731 Low-risk group (42.6%; n=55) Intermediate-risk group (42.6%; n=55) High-risk group (14,8%; n=19) Malattia Residua Minima Mediante analisi dei riarrangiamenti dei geni delle immunoglobuline, catena pesante (IgH) e leggera (Igk) e del TcR, è possibile identificare sequenze specifiche di ogni clone leucemico corrispondenti alle regioni di giunzione N delle diverse ricombinazioni. Mediante oligonucleotidi complementari a tali sequenze, è possibile dimostrare la presenza di DNA della leucemia in esperimenti di diluizione con DNA normale, con sensibilità da a (e in alcuni casi fino a ).

24 TerapiaTerapia

25 Diagnosi Registrazione con Mod.1.01 Prima Randomizzazione (entro g.+8) risposta PDN HR t(9,22) t(4,11) HR BM fine Ia HR MRM HRMR*SR poor respondergood responder non positivo positivo blasti <5% blasti 5% vedi tabella MRM Seconda Randomizzazione (settimana 20-21) AIEOP LLA 2000 Principali tappe nellassegnazione del protocollo LEGENDA SR MR HR Rischio Standard Rischio Intermedio Rischio Alto PDNPrednisone MRMMalattia Residua Minima BMAspirato midollare Punto 1Punto 2 SRneg HRirrilevante pos 5x10 -4 MRtutti gli altri *. Verranno randomizzati secondo una lista separata i pazienti a MR per i quali il dato sulla MRM al punto 2 avesse valore non noto oppure negativo ma determinato con un solo marcatore con sensibilità Seconda Randomizzazione (settimana 12-14) N.B. Lassegnazione alla fascia di rischio secondo i risultati della MRM verrà effettuata dal laboratorio centrale e comunicata direttamente al centro AIEOP dove è stata posta la diagnosi. Tabella MRM

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27 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Definizioni di Resistenza e Remissione l RESISTENZA ALLA PRE-FASE STEROIDEA: presenza di > 1000 blasti/mmc nel sangue periferico al giorno +8. l RESISTENZA ALLA FASE Ia: presenza di 5% di blasti nell'aspirato midollare del giorno +33 (fase Ia). l RESISTENZA AL PROTOCOLLO I: presenza di 5% di blasti nell'aspirato midollare del giorno +78 (Ia+Ib, protocollo I) nei pazienti con 5% di blasti nell'aspirato midollare del giorno +33 (Resistenti alla fase Ia). l RESISTENZA AL TRATTAMENTO: presenza di 5% di blasti nell'aspirato midollare dopo i 3 blocchi del protocollo HR nei pazienti resistenti al protocollo I. l LATE RESPONSE: presenza di < 5% di blasti midollari dopo la fase Ib o dopo i 3 blocchi del protocollo HR nei pazienti resistenti alla fase Ia. l REMISSIONE COMPLETA: assenza di ogni segno di malattia e presenza di < 5% di blasti nell'aspirato midollare (con cellularità normale) del giorno +33 della fase Ia nei protocolli SR, MR o HR o nei late responders dopo la fase Ib o i 3 blocchi del protocollo HR. REMISSIONE COMPLETA CONTINUA: stato di persistente 1 a RC.

28 Indicazioni per il trapianto di cellule staminali da fratello HLA-identico (protocollo AIEOP LAL 2000) Mancato raggiungimento della RC (cioè midollo non M1) al giorno +33 della fase Ia PPR e immunofenotipo T, oppure immunofenotipo pre-pre-B, oppure GB > /mmc Traslocazione t(9;22) oppure BCR/ABL Traslocazione t(4;11) oppure MLL/AF4 MRM al punto 1 (fine fase Ia): > 5x10 -3 MRM al punto 2 (fine fase Ib): > 5x10 -4

29 Indicazioni per il trapianto di cellule staminali da donatore non familiare HLA-identico (protocollo AIEOP LAL 2000) Mancato raggiungimento della RC (cioè midollo non M1) al giorno +33 della fase Ia PPR e t(9;22) oppure BCR/ABL PPR e t(4;11) oppure MLL/AF4 MRM al punto 2 (fine fase Ib): > 5x10 -3

30 * * * * * * * * * * * * * ** * ** ** * * * * * * * * * * * * * * * * * * Dati DNA MRM Eventi / Consulenza Sangue Midollo Dati GM – SIP,

31 Risultati dei protocolli AIEOP LAL

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36 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Protocollo LLA EFS

37 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Protocollo LLA 2000/SR - EFS

38 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Protocollo LLA 2000/MR - EFS

39 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Protocollo LLA 2000/HR - EFS

40 100 nuovi casi GuaritiRecidivatiDeceduti 75 Ind 1 RC AIEOP LLA 2000 al Remissione 97 chemio TMO 22 GM – SIP,

41 RecidivaRecidiva

42 Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Definizioni di Recidiva RECIDIVA MIDOLLARE: presenza di blasti 25% in un aspirato midollare successivo a quello della 1 a RC. RECIDIVA SNC: A) GB > 5/mmc nel liquor con presenza di blasti nel citocentrifugato di un liquor successivo a quello negativo della diagnosi ovvero il primo liquor negativo in caso di SNC malattia all'esordio. l B) Deficit di nervi cranici o localizzazione al tessuto cerebrale insorti dopo l'ottenimento della RC. RECIDIVA TESTICOLARE: presenza all'analisi istologica di infiltrato linfoblastico (la diagnosi solo clinica, come indicato per la localizzazione alla diagnosi, è prevista unicamente se è contemporanea a recidiva midollare). l RECIDIVA DORGANO: sempre necessaria la dimostrazione istologica. l RECIDIVA COMBINATA: presenza di recidiva extramidollare con infiltrazione blastica midollare 5 % (non M1).

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44 LLA in ricaduta Protocolli AIEOP LLA ProtocolliProbabilità di recidiva Probabilità di recidiva midollare Probabilità di recidiva extramidollare CasiEv.5 aa % (ES) Ev.5 aa % (ES) Ev.5 aa % (ES) (2.0) (1.9) (1.7) (1.7) (1.5) (1.3) (1.7) (1.6) (1.3) (2.3) (2.1) (1.3) (1.3) (1.2) (0.6)

45 LLA in ricaduta Protocollo AIEOP LLA Totale Totale recidive Tipo di recidivan. (%) Totale (%) Midollare isolata +SNC +Testicolo +Mediastino +SNC+Occhio +Osso +Parotide +T.molli+Osso +Ovaio (72.9) 11 (4.0) 18 (6.7) 2 (0.8) 1 (0.4) Totale Midollari39 (81.2) 137 (87.3) 54 (88.5) 230 (86.4)

46 LLA in ricaduta Protocollo AIEOP LLA Totale Totale recidive Tipo di recidivan. (%) Totale (%) SNC Testicolo Mediastino Occhio Ovaio Addome Linf.+Mediastino Occhio+Cute (6.0) 12 (4.5) 3 (1.2) 1 (0.4) Totale Extramidollari 9 (18.8) 20 (12.7) 7 (11.5) 36 (13.6)

47 LLA in ricaduta Protocollo AIEOP LLA 91 Fattori prognostici negativi Tutte le recidive l Fenotipo T l Recidive midollari l Età 6-14 anni l GB/mmc >20000 l Non Risposta al PDN l Recidive extramidollari l Sesso M l t(4;11)

48 ALL in 2 nd CR DFS by DONOR YEARS AFTER TRANSPLANTATION PROBABILITY (95% CI) MFD = 56% (46-66) UD = 44% (31-57) PMFD = 27% (9-54) MFD:N = 104;E = 42 UD:N = 71; E = 35 PMFD:N = 11;E = 8 P = N.S.

49 YEARS FROM HSCT PROBABILITY (95% CI) AIEOP BMT REGISTRY ALL IN 2 nd CR AFTER ISOLATED EXTRAMEDULLARY RELAPSE Disease-Free Survival by type of transplant AUTO: DFS = 75% (63-88) MFD: DFS = 56% (35-76) UD: DFS = 67% (13-100) AUTO:N = 45; E = 11 UD:N = 3; E = 1 MFD:N = 23; E = 10 P = N.S. Number of cases at risk: AUTO UD MFD

50 AIEOP LLA REC Verifica Classificazione BFM LLA 1 a Recidiva ? Fenotipo ? TNon-T Sede Ricaduta ? Extra- midollare Solo Midollo + Extramid. Mesi Dia – Rel ? < 30 mesi 30 mesi < 30 mesi 30 mesi < 18 mesi 18 mesi Mesi Dia – Rel ? Mesi Dia – Rel ? S2S1S3-S4S2S4S2 S4 No Random

51 PROTOCOLLO AIEOP REC 2003 CHEMIOTERAPIA – OUTLINE GENERALE Valutazione MRD prima del TMO Settimane stop IDAARAC S2 S1 F1F2 R2 Prot II - IDA S3 S4 Prot II - IDA F1F2 R1R2R1M 12 mesi R1 M 24 mesi R2 R1R2R1 R2R1 IA - IDA Prot II - IDA A B A B R R1 M 24 mesi R2 R1R2R1 R FLAG FLAG Prot II - IDA Settimane MRD FLAGDNX // M in attesa di TMO

52 Il paziente fuori terapia

53 Registro Off-Therapy Distribuzione per età casi LLA (N=3336) N° casi Età

54 ... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Danni tardivi del trattamento 1... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) 2/3 dei soggetti trattati con terapie convenzionali, comprendenti la radioterapia craniale, non presenta sequele a lungo termine l Una minoranza dei casi presenta rilevabili danni iatrogeni tardivi Sequele neuropsichiche: deficit di organizzazione, memoria, attenzione, concentrazione, orientamento, coordinazione motoria, pianificazione e apprendimento Alterazioni della crescita e della pubertà: minore statura definitiva (riduzione Gh e pubertà precoce), obesità, ipotiroidismo, sterilità Alterazioni di altri organi: cuore (cardiomiopatia), occhio (cataratta), osso (osteonecrosi e osteoporosi) Secondo tumore: Tumori SNC, tumori della tiroide e paratiroide, Leucemie Acute non Linfoblastiche Teratogenesi

55 ... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) Leucemia Acuta Linfoblastica in età pediatrica Danni tardivi del trattamento 2... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) Attualmente, in Italia, un giovane adulto su 1000 è un soggetto lungo-sopravvivente alla malattia neoplastica ed al suo trattamento l E indispensabile un sistematico monitoraggio interdisciplinare per il raggiungimento di una guarigione globale, ovvero senza reliquati


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