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Malattie della mielina. Sclerosi Multipla Patologia demielinizzante infiammatoria multifocale del SNC a verosimile patogenesi autoimmune.

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Presentazione sul tema: "Malattie della mielina. Sclerosi Multipla Patologia demielinizzante infiammatoria multifocale del SNC a verosimile patogenesi autoimmune."— Transcript della presentazione:

1 Malattie della mielina

2 Sclerosi Multipla Patologia demielinizzante infiammatoria multifocale del SNC a verosimile patogenesi autoimmune

3 1. Malattie demielinizzanti (SM) Distruzione della mielina normalmente costituita 2. Malattie dismielinizzanti Errore di sintesi o di metabolismo

4 La mielina 75% lipidi: 20-25% proteine PLP (proteina proteolipidica) 50% MBP (proteina basica della mielina) 30-35% MAG (Glicoproteina associata alla mielina) 0.5% MOG (glicoproteina mielinica oligodendrocitaria.) 0.05% B-cristallina CNPasi (23nucleotide ciclica-fosfodiesterasi)

5 Epidemiologia Prevalenza Nord America>200/100,000 Nord Europa 100/100,000 Regioni tropicali 5/100,000 Italia 50/100,000 (incidenza 2-4 casi 100,000 abitanti per anno) F/M = 2-3/1 Picco massimo di incidenza 30 anni

6 5-25 casi < 5 casi >30 casi

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8 Europa centro-settentrionale (>46° latitudine) Prevalenza Incidenza Casi/100,000 Casi/100,000 Norvegia: Islanda602.7 Finlandia Svezzia522.5 UK Olanda543.3 Germania Polonia Cecoslovaccha51-89/ Ungheria Svizzera110/

9 Europa Meridionale (36°-46° latitudine) Prevalenza Incidenza Casi/100,000 Casi/100,000 Bulgaria 30/ Croazia Francia58-58/ Grecia291.8 Romania26/ Slovenia832.9 Spagna Italia continentale Sardegna Sicilia

10 Da G. Rosati: The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update Neurol Sci (2001) 22:

11 SM in Sicilia Prevalenza (PD) Incidenza Enna (Dean G. 1975) 53.2 (1975) / Enna (Grimaldi L.2001) 120 (1995) 5.7 (86-95) Caltanissetta (Savettieri G. 1981) 51.0 (1981) / Agrigento (Dean G. 1975) 32.0 (1975) / Monreale (Savettieri G. 1980) 43.3 (1980) / Monreale (Savettieri G.1991) 72.4 (1991) 3.3 (81-91) Catania (Nicoletti A. 2001) 58.5 (1995) 2.3 (75-95) Catania (Nicoletti A. ****) 90.0 (2000) 5.5 (90-00) Bagheria (Savettieri G.2000) / 4.4 (85-94)

12 Eziopatogenesi Fattori genetici HLA-A3, B7, -DR2, -DQW1 Fattori ambientali (migrazione) Ipotesi virale (morbillo, parotite, Herpes, retrovirus, JC etc)

13 Anatomia patologica Placca acuta attiva = edema e flogosi Placca cronica attiva = demielinizzazione Placca cronica silente = gliosi astrocitaria E caratteristica la presenza di un infiltrato infiammatorio con cellule di tipi istiocitico- macrofagico, linfociti T e plasmacellule in sede perivascolare ed alla periferia della placca attiva, acuta o cronica.

14 Placche di demielinizzazione Sede = corpo calloso e sb peiventricolare e cervelletto Sede perivasale Da meno di un millimetro a qualche centimetro

15 Eziopatogenesi Attivazione dei linfociti T (CD8+) al livello periferico Migrazione attraverso la BEE Formazione di infiltrato infiammatorio Danno alla mileina

16 MS Pathogenesis CNS Autoreactive T Cells T Periphery Demyelination and Axon Loss BBB Transmigration T Danger Signal or Trigger Activation, Differentiation, Clonal Expansion T T T T Local Reactivation T T APC Adhesion/Attraction T Release of Cytokines; Recruitment of M Antibodies B M NO IFN- TNF- Adapted with kind permission from Prof. R. Hohlfeld.

17 Patogenesi della SM Attivazione cellule T periferiche specifiche per PBM Linfociti T attivati aumentano lespressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali della BEE (integrine, V-CAM), che consentono al linfocita di aderire alle cellule endoteliali. Processo mediato da citochine pro-infiammatorie TNF INF etc.) Legame delle integrine con le controparti presenti sui linfo-monociti (I-CAM) Liberazione di enzimi litici (metallo-proteasi, gelatinasi) Scissione delle giunzioni endoteliali Alterazione della BEE Diapedesi delle cellule immunitarie Cellule T attivate rilasciano citochine pro-infiammatorie (INF TNF etc.) Macrofagi perivascolari e microglia agiscono come cellule presentanti lantigene ai linfociti T (componenti mieliniche legate al complesso maggiore di istocompatibilità II) portando alla proliferazione dei Linfociti T. T citotossici, macrofagi, microglia producono citochine pro-infiammatorie che attaccano gli oligodendrociti. (Demielinizzazione) Cellule T stimolano le cellule B a produrre anticorpi contro i componenti della mielina Interazione antigene anticorpo, rilascio di complemento, stimolazione dei fagociti e lisi degli oligodendrociti Ulteriore alterazione della BEE

18 Mielina ed autoimmunità 75% lipidi: PLP (proteina proteolipidica) 50% Nel caso della Sm la risposta immunitaria nei confronti della PLP non sembra essere levento primario nella patogenesi della malattia MBP (proteina basica della mielina) 30-35% La risposta T linfocitaria alla MBP comporta una produzione citochinica di tipo Th1 (INF gamma, TNF alfa IL2) MAG (Glicoproteina associata alla mielina) 0.5% Non è implicata nella SM MOG (glicoproteina mielinica oligodendrocitaria.) 0.05% Da molti ritenuta il principale target primario dellautoimmunità B-cristallina CNPasi (23nucleotide ciclica-fosfodiesterasi)

19 Citochine e SM I linfociti T CD4+ e CD8+ T helper 1 (Th1) secernono:IL-2 INF TNF Stimolano la produzione di altre citochine Th1 Bloccano le Th2 Favoriscono lespansione clonale di linfociti T Citotossici Mediano le reazione di ipersensibilità ritardata. T helper 2 (Th2) Producono: IL-4 IL-5 IL-10 e IL-13 Inducono la sintesi di IgE Mediano le reazioni allergiche

20 DANNO TESSUTALEPROTEZIONE TESSUTALE Pro-infiammatoria e fattori neurotossici Th1 cytokines TNF- IL-1 Nitric oxide Reactive oxygen species Glutamate Antibodies and complement Cell-mediated neurotoxicity Anti-infiammatoria e fattori neuroprotrttivi Th2 cytokines TGF- IL-1 Neurotrophic factors –BDNF –NGF –NT-3 –CNTF –GDNF L La doppia natura dellinfiammazione nella SM

21 Adapted with kind permission from Dr. W. Brück. MS: A Disease of Severe Myelin, Axonal, and Neuronal Losses Normal White MatterPlaque Myelin Axons Astrocytes Neurons Lymphocytes Macrophages

22 Terminal axonal ovoids Adapted with permission from Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338: Nonphosphorylated neurofilaments Axonal Damage in MS 64 m45 m

23 Eziopatogenesi Fattori genetici HLA-A3, B7, -DR2, -DQW1 Fattori ambientali (migrazione) Ipotesi virale (morbillo, parotite, Herpes, retrovirus, JC etc)

24 Suscettibilità Genetica Geni Multipli Età critica A Età critica B Età critica C Infanzia Adolescenza Età adulta Fattori A Fattori B Fattori C Trigger Fattori dellambiente fisico, biologico, sociale SM Conclamata Fattori in grado di modulare il decorso

25 INTERAZIONE MULTIFATTORIALE TRA INFLUENZE AMBIENTALI E GENETICO-RAZZIALI NELLA EZIOLOGIA DELLA SCLEROSI MULTIPLA: PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO Fattori intrinseci allindividuoFattori dellambiente biologico RazzaAgenti infettivi e virus in particolare Predisposizione geneticaDieta e nutrizione EtàTraumi SessoInterventi chirurgici FamiliaritàContatti con animali GenituraVaccinazioni-immunizzazioni Gravidanze Fattori dellambiente fisicoFattori dellambiente sociale LatitudineClasse sociale e scolarità AltitudineCondizioni igienico-sanitarie ClimaOccupazione Agenti ambientaliEsposizione ad agenti tossici Composizione delle acque e del suolo nellambiente di lavoro

26 Ipotesi infettiva: ruolo del EBV US Cohort (US Army) Prospective nested case-control study (83 casi e 166 controlli) RR19.7 (95%CI ) (VCA) RR 33.9 (95% ) (EBNA) Nessuna associazione per CMV Nessuna associazione per Chlamydia pneumoniae* Levin LI et al., JAMA 2003 *Munger KL Neurology 2004

27 Ipotesi infettiva: ruolo del EBV Northern Sweeden Health and Disease (NSHDS) Prospective nested case-control study (73* prospective cases; 161 retrospective cases) *OR 4.2 (95%CI ) (EBV-EBNA) *OR 2.3 (95%CI 1.0–5.1) (HH6) *OR 11 (95%CI ) (EBV-EBNA) (< 5 anni) *OR 12 (95%CI 1.8–76) (HH6) (< 5 anni) Nessuna associazione per HSV, VZV Morbillo, *Sundstrom Neurology 2004

28 Quadro clinico Interessamento dei nervi cranici Disturbi motori Disturbi sensitivi Disturbi della coordinazione e dei movimenti Disturbi sfinterici e sessuali Altri

29 Sintomi desordio Ipostenia30% Neurite Ottica22% Parestesie disestesie18% Sintomi cerebellari15% Diplopia vertigini, disturbi della minzione10% Manifestazioni parossistiche o psichiche5%

30 Esordio della malattia Disturbi motori Più frequente negli esordi tardivi (46% >40 anni) Disturbi sensitivi Meno frequente negli esordi precoci Disturbi cerebellari 15% Neurite ottica 20-25% <20 anni 16-18% anni Si riduce dopo i 40 anni Diplopia più frequente negli esordi precoci

31 Altri sintomi desordio (<10%) Nevralgia del trigemino Disturbi parossistici di altra natura Lesioni dei nervi cranici oltre n.ottici ed oculomotori Manifestazioni epilettiche Disturbi urogenitali Disturbi delle funzioni cognitive e della sfera affettiva

32 Modalità desordio Monosintomatico (2/3 casi); più frequente negli esordi tardivi (paraparesi spastica progressiva) Acuto-Subacuto (70% dei casi ad esordio giovanile) Progressivo (frequente negli esordi tardivi)

33 Evoluzione Fatica Disturbi urogenitali Disturbi intestinali e della funzione sfinterica anale Dolori Epilessia Disturbi parossistici Disartria e disfagia

34 Che cosè una esacerbazione o ricaduta Comparsa di nuovi sintomi o ricomparsa di sintomi pregressi Aggravamento di sintomi preesistenti Durata superiore alle 24 ore Le ricadute devono essere separate da almeno 1 mese Esclusione di pseudoattacchi Frequenza delle ricadute 0.6 annue (0.9 RR e 0.6 RP)

35 Decorso Ricadute e remissioni (RR)30% Progressiva e a ricadute (PR)10% Secondariamente progressiva (SP)25% Primariamente –progressiva (PP)<20% Varianti benigne 15% (EDSS 3.5 dopo anni) Varianti maligne 5%

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37 Passaggio a forme secondariamente progressiva Età media 38 anni 1-5 anni dallesordio: 12.1% SP 6-10 anni dallesordio: 41.3% anni dallesordio: 57.6%

38 Expanded Disability Status Scale ( EDSS) Sistemi FunzionaliPunteggi FP (piramidale)0-6 FC (cerebellare)0-5 FT (Trocoencefalico)0-5 FS (Sensitivo) 0-6 FSf (Sfinterico)0-6 FV (Visivo)0-6 FM (Mentale)0-5 Altro* 0-1 Spasticità0-3 EDSS0-10

39 Disabilità E variabile ma in relazione alla durata di malattia. EDSS = 3 (segni di disfunzione neurologica senza effetti sullautonomia) 1/3 casi tra 2-7 anni 1/3 casi entro i 2 anni 1/3 casi oltre i 7 anni (Mediamente entro i 7 anni ) EDSS = 6 (severa limitazione dellautonomia) 9-15 anni.

40 Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359: Repairing-RemittingSecondary Progression Clinical Disability Clinical Threshold Brain Volume Inflammation Axonal Loss Frequent inflammation, demyelination, axonal transection, plasticity, and remyelination Continuing inflammation, persistent demyelination Infrequent inflammation, chronic axonal degeneration, gliosis Inflammation and Axonal Loss in MS

41 Aspettative di vita Sopravvivenza media > 25 anni Morte per cause correlate alla disabilità ma indipendenti dalle lesioni neurologiche (broncopolminiti, polminiti ab ingestissepsi etc)

42 Prognosi Fattori prognostici positivi Esordio giovanile Sintomi monofocali Interessamento troncale e n.ottico Sintomi sensitivi Recupero totale >tempo intercorrente tra i primi due attacchi Fattori negativi Esordio tardivo Precoce interessamento cerebellare o piramidale Esordio multifocale

43 Indagini paracliniche TC encefalo RMN Potenziali evocati (PEV, BAEP, SEP) Liquor (IgG index; Bande oligoclonali)

44 Risonanza Magnetica Nucleare Percentuale di positività 90% dei casi definiti Più bassi i valori di specificità. I focolai di demielinizzazione appaiono iperintensi in T2 e DP prevalentemente disposti attorno i ventricoli laterali, possono confluire. Evidenziabili lesioni anche a livello del tronco e del midollo Limpiego di gadolinio (contrasto paramagnetico) fornisce elementi utili sulla dimostrazione di placche con rottura di barriera permettendo un giudizio sul grado di attività

45 Potenziali evocati PEV Permette lo studio delle vie ottiche ed il riscontro di lesioni silenti dimostrando la disseminazione spaziale Alterati 60-80% casi (Aumento di latenza dellonda P100) BAEP Utili nellevidenziare lesioni tronco-encefaliche Alterati nel 40-60% di casi 40% casi asintomatici per lesioni del tronco encefalo Anomalie polimorfe ad eccezione dellonda I PESS Esplorano lintegrità del midollo e del troncoencefalo Alterati solo nel 60% dei casi

46 Alterazione del CSF Presenza di bande oligoclonali IgG 95% Aumento dellindice di Link90% Aumento delle IgG/albumina80% Aumento delle IgG/proteine tot70% Aumento delle IgG60% Modesta pleiocitosi50% Modesta proteinorrachia 30%

47 Criteri di Poser (1983) SM clinicamente definita SM clinicamente probabile SM definita con supporto di laboratorio SM probabile con supporto di laboratorio

48 Criteri di Mc Donald (2000) Obbiettivo primario: dimostrazione della disseminazione nel tempo e nello spazio delle lesioni.

49 Criteri di Mc Donald (2000) PRESENTAZIONE CLINICA 2 o + attacchi; evidenza clinica obbiettiva di due o + lesioni 2 o + attacchi; evidenza clinica obbiettiva di 1 lesioni DATI AGGIUNTIVI NECESSARI Nessuno Disseminazione spaziale dimostrata alla RMN o 2 o più lesioni alla RM suggestive per SM e positività al LCR o attendere un nuovo attacco coinvolgente una sede diversa

50 Criteri di Mc Donald (2000) PRESENTAZIONE CLINICA 1 attacco; evidenza clinica di 2 o più lesioni 1 attacco; evidenza clinica obiettiva di 1 lesione presentazione monosintomatica sindrome clinicamente isolata DATI AGGIUNTIVI NECESSARI Disseminazione temporale dimostrata con RM o secondo attacco clinico Disseminazione spaziale dimostrata alla RMNo 2 o più lesioni alla RM suggestive per SM e positività al LCR con disseminazione temporale dimostrata con RMo secondo attacco clinico

51 Criteri di Mc Donald (2000) PRESENTAZIONE CLINICA Progressione neurologica insidiosa suggestiva per SM DATI AGGIUNTIVI NECESSARI Liquor positivo e disseminazione dimostrata ad: a) 9 o + leioni in T2 b) 2 o + llesioni midollari o c) 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare d) ??? o PEV alterati associati a 4-8 lesioni cerebrali, o con meno di 4 lesioni più una lesione midollare alla RM e disseminazione temporale dimostrata alla RM o Progressione continua per 1 anno

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63 Reprinted with permission from Noseworthy JH et al. N Engl J Med. 2000;343: Reprinted with permission from van Waesberghe JH et al. Ann Neurol. 1999;46: Bodian axonal density 1.Strongly hypointense 2.Mildly hypointense 3.NAWM 60% 100% 20% Histopathologic Correlates of Black Holes T1 Hypointensity Directly Correlates to Degree of Axonal Loss

64 ControlMS Patient Atrophy Adapted with permission from van Walderveen MA et al. Ann Neurol. 1999;46: Neuronal Dysfunction Viewed by MRI

65 DemyelinationAxonal DamageInflammation Anti-inflammationAxon Protection Adapted with permission from Rieckmann P, Maürer M. Curr Opin Neurol. 2002;15: Pathogenic Pathways Potential Treatment Strategies Intact CNS

66 Terapie patogenetiche (Immunosoppressori ed immunomodulatori) Interferone beta umano ricombinante Copolimero-1 Azatioprina Methotrexate Ciclofosfamide Mitoxantrone

67 Terapie immunomodulanti Interferone beta Immunoglobuline Copolimero-1 Terapie combinate

68 Interferone beta Avonex (IFN -1a): 6MU (30 g) i.m. sett. Rebif (IFN -1a): 6MU (22 g) o 12 MU (44 g) s.c 3 volte sett. Betaferon (IFN -1b): 8 MU s.c.a giorni alterni. Effetti collaterali: sindromepseud- influenzale, aumento degli enzimi epatici, depressione leucopenia, anticoerpi anti tiroide Efficacia: Riduzione del relapse rate ( ) lieve progressione di malattia allEDSS

69 Copolimero-1 o Glatiramer acetato Sale acetato di una mistura di polipeptidi sintetici Somministrazione 20mg/die s.c. Efficacia: sovrapponibile allIFN Effetti collaterali: Reazioni locali; crisi pseudo- anginose dopo la somministrazione che si risolvono spontaneamemte dopo circa 15 min.

70 Immunosoppressori Azatioprina: 2.5 mg/kg/die Ciclofosfamoide: 1-2g/m2 di superficie corporea mese Mitoxantrone: 20mg al mese associato ad 1 g ev di metilprednisolone Methotrexate: mg settimana Irradiazione

71 Trattamento delle ricadute Bolo steroideo MP 1 gr diluito in 500 ml di fisiologica in 1- 2 ore per 5 gg consecutivi associato ad un gastroprotettore Progressiva riduzione nei successivi 10 gg

72 Terapie sintomatiche Bolo steroideo Terapia per la spasticità Terapia della fatica Terapia del tremore Fenomeni parossistici Disturbi sfinterici

73 Terapie sintomatiche Terapia per la spasticità (Baclofene, Dantrolene, Tizanidina, Gabapentim, Benzodiazepine) Terapia della fatica (4-aminopiridina, amantadina, Pemolina) Terapia del tremore (Benzodiazepine, Valproato di sodio, primidone, propanololo) Fenomeni parossistici Baclofene, CBZ, Difenilidantoina Gabapentim)

74 Terapie sintomatiche Disturbi della minzione: - Alterazione del riempimento - Alterazione dello svuotamento - Combinazione dei due tipi Disturbi sessuali Disturbi intestinali

75 Malattie demielinizzanti Malattia di Schilder Diffusa demielinizzazione e gliosi dei centri semiovali. Forme infantili co disturbi visivi, psichici, convulsività e s.i.e. Neuromielite ottica acuta di Devic Sclerosi concentrica di von Balò Aree concentriche di demielinizzazione Sclerosi Multipla fulminante tipo Marburg

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77 Sclerosi Multipla Patologia infiammatoria demielinizzante, multifocale sia temporalmente sia spazialmente del sistema nervoso centrale a verosimile patogenesi autoimmune

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82 Malattie dismielinizzanti Leucodistrofie Geneticamente determinate Alterazione della sintesi o del metabolismo della mielina Alterazioni simmetriche e diffuse della SB Decorso progressivo e multifocale deterioramento mentale progressivo ritardo o arresto sviluppo psicomotorio

83 Classificazione LD a difetto metabolico noto Malattia EreditarietàDeficit metabolico M. Di KrabbeAR Galattosilceramide- - galattosidasi LD metacromatica ARArilsulfatasi A Adrenoleucodistrofia R X-Link.Enz. perossisomiali M. Di Zellweger AREnz. perossisomiali M. Di Canavan ARAspartato ciclasi M. Di Pelizaeus- X-LinkProt. proteolipidica Merzbacher


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