Daniela Carati e Elisa Sangiorgi Servizio Politica del Farmaco Centro Regionale di Farmacovigilanza Bologna, 17-19 novembre 2009 Direzione Generale Sanità.

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1 Daniela Carati e Elisa Sangiorgi Servizio Politica del Farmaco Centro Regionale di Farmacovigilanza Bologna, 17-19 novembre 2009 Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali Servizio Politica del Farmaco Responsabile L. Martelli CReVIF Dipartimento di Farmacologia Responsabile N. Montanaro “IL CENTRO REGIONALE DI FARMACOVIGILANZA IN EMILIA ROMAGNA

2 22 Il Centro Regionale FV delibera di Giunta n. 1065 del 16/07/2008 Le funzioni del Centro Gli strumenti di miglioramento adottati ai fini dello sviluppo della cultura della FV Gli esiti: a che punto siamo

3 33 Il Centro Regionale FV Le funzioni del Centro Gli strumenti di miglioramento adottati ai fini dello sviluppo della cultura della FV Gli esiti: a che punto siamo

4 44 Le funzioni del Centro analisi dei segnali provenienti dallo studio delle banche dati nazionali ed internazionali, in collaborazione con AIFA; promozione della segnalazione spontanea tra gli operatori sanitari promozione e coordinamento di interventi formativi per gli operatori sanitari supporto tecnico-scientifico ai Responsabili di Farmacovigilanza Aziendali, ai clinici e ai cittadini verifica, validazione delle schede (ADR) assegnazione del giudizio di causalità analisi di esposizione e valutazione dei tassi di segnalazione sviluppo e coordinamento di programmi di farmacovigilanza attiva Servizio Politica del Farmaco CReVIF

5 55 Il Centro Regionale FV Le funzioni del Centro Gli strumenti di miglioramento adottati ai fini dello sviluppo della cultura della FV Gli esiti: a che punto siamo

6 66 Il CRFV e gli strumenti di miglioramento adottati nell’ultimo anno di lavoro Approfondimento per Sistema di segnalazione ADR on-line per farmaci sottoposti a Registro e monitoraggio AIFA Specifici percorsi regionali: Linee di Indirizzo regionali in tema di FV: le Note Informative Importanti - NIF Corsi di formazione agli operatori (3 corsi 2008/09) Progetti di farmacovigilanza attiva (28) Il Bollettino informativo del CRFV “Pillole di sicurezza” Supporto scientifico costante ai RAFV La conoscenza: approfondimenti sui rischi legati alla terapia farmacologica

7 7 Impatto delle NIF sull’esposizione dei pazienti Moxifloxacina Rituximab Etoricoxib Natalizumab Micofenolato di mofetile Rosiglitazone

8 8 Dalle Note informative importanti Principio attivoData NIFSintesi contenuto Moxifloxacina11/02/08 e 25/07/08 Gravi epatiti Rituximab04/2007 7/11/08 e 9/11/09 leucoencefalite multifocale progressiva (PML) Etoricoxib30/09/08> rischio CV nei pazienti ipertesi Natalizumab20/03/08 e 25/09/08 PML Micofenolato di mofetile 25/02/08PML RosiglitazoneUltima nota 24/01/08 > Rischio CV in paz con cardiopatia ischemica e/o arteriopatia periferica

9 9 DATI DI CONSUMO DA FLUSSO AFT NIF 11/02 e 25/07/08 P.A.AFT 8M ’08 DDDAFT 8M ’09 DDDdelta Levofloxacina1.179.7351.242.695+62.960 Moxifloxacina236.110163.955-75.155

10 10 DATI DI CONSUMO DA FLUSSO AFT NIF 30/09/08

11 11 DATI DI CONSUMO DA FLUSSO AFO Extra PTR!!

12 12 DATI DI CONSUMO DA FLUSSO AFT glitazonirosiglitazonepioglitazone NIF 24/01/08

13 13 DATI DI CONSUMO DA FLUSSO AFO Il pioglitazone associato alla metformina ha raddoppiato le DDD

14 14 Le NIF e i FARMACI H – dati di consumo da flusso AFO

15 15 Focus sulla sicurezza dei farmaci biologici: gli anti TNF-alfa Le indicazioni registrate I dati di consumo nella nostra Regione La sicurezza dalla letteratura Le ADR Emilia-Romagna vs Italia Adalimumab Infliximab Etanercept Adalimumab Infliximab Etanercept

16 GLI ANTI TNF-ALFA Adalimumab anticorpo monoclonale ricombinante umano (IgG1). Infliximab anticorpo monoclonale chimerico, IgG1k, umano- murino. Etanercept proteina di fusione costituita dalla porzione extracellulare del recettore p75 per il TNF-alfa associato al frammento Fc di una IgG1 umana. Molecole di grandi dimensioni proteiche che non penetrano all’interno della cellula. In quanto proteine, sono molecole immunogeniche che possono indurre una risposta anticorpale che nel tempo può ridurne l’efficacia. 16

17 17 Le indicazioni degli anti TNF alfa (in caso di non risposta ai trattamenti convenzionali) IndicazioniINFLIXI MAB (ev) ETANER CEPT(sc) EFALIZU MAB(sc) ADALIMU MAB (sc) Artrite Reumatoide X (associato a MTX) X (anche in monot.) X (anche monot.) Artrite giov. Poliart. idiopatica X Malattia di CrohnX (anche ped-6 anni) X Colite ulcerosaX Spondilite anchilosante XXX Artrite psoriasicaXXX Psoriasi cronica a placche XX (anche ped- 8 anni) XX

18 18 Anti TNF-alfa: dati di consumo nella nostra Regione genn-sett. 2009 AFO DDD9M 099M 08delta% L04AB - INIBITORI DEL FATTORE DI NECROSI TUMORALE (TNF-A)807.693734.10810,0 L04AB01 - ETANERCEPT261.464239.1399,3 L04AB02 - INFLIXIMAB342.960346.320-1,0 L04AB04 - ADALIMUMAB203.269148.64836,7 AFO spesa9M 099M 08delta% L04AB - INIBITORI DEL FATTORE DI NECROSI TUMORALE (TNF-A)23.859.12020.983.98413,7 L04AB01 - ETANERCEPT9.637.4958.779.2539,8 L04AB02 - INFLIXIMAB6.586.0036.639.945-0,8 L04AB04 - ADALIMUMAB7.635.6225.564.78737,2

19 19 Alcune evidenze dalla letteratura….

20 20 Alcune evidenze dalla letteratura…. Aumentato rischio di infezioni batteriche e virali, fungine e parassitarie, con possibile riacutizzazione di infezioni opportunistiche quali TBC latente (farmaco più sicuro etanercept seguito da adalimumab e infliximab) e, meno frequente, sviluppo di infezioni fungine da Aspergillus e Cryptococcus. I pazienti affetti da HIV e HBV cronica non possono ricevere tali trattamenti. (Trotta, Valentini, Reumatismo 2005; 57-4:34-9- Revisione sistematica su sicurezza anti TNF alfa) (Tim Bongartz; Alex J. Sutton; Michael J. Sweeting; et al. JAMA. 2006;295(19):2275-85) Il TNF-alfa, in quanto importante citochina del sistema immunitario, se inibita, espone al rischio di sviluppo di infezioni e linfomi Tutte le infezioni acute o croniche costituiscono controindicazione assoluta

21 21 Alcune evidenze dalla letteratura….

22 22 Alcune evidenze dalla letteratura…. Aumentato rischio tumori ematologici: Linfomi non Hodgkin -linfomi osservati 10 volte > paz AR trattati con Anti TNF-alfa vs linfomi attesi nella popolazione -rischio 5 volte > paz AR trattati con Anti TNF-alfa vs DMARDs (Geborek el Al. Ann Rheum Dis 2005;64;699-703) nessun rischio aumentato di linfomi (Askling et Al. Ann Rheum Dis 2005;64:1414–1420) I pazienti con artrite reumatoide hanno un rischio di base aumentato per lo sviluppo di linfomi Per i linfomi non è possibile alcuna conclusione definitiva!! Controindicazione assoluta: tumori ematologici diagnosticati nei precedenti 5 anni

23 23 Tumori cutanei non melanomatosi HR=1,24 in pazienti con anti TNF alfa (infliximab o adalimumab) e prednisone HR=1,97 in pazienti con anti TNF alfa, prednisone, MTX) (Chakravarty, The Journal of Rheumatology November 1, 2005;32,11:2130-2135) Neoplasie: aumento di rischio non statisticamente significativo (da rev. sist.) 1. pazienti trattati con adalimumab, infliximab (Bongartz; Sutton; Sweeting; et al. JAMA. 2006;295(19):2275-85) 2. pazienti trattati con etanercept (Bongartz et al., Annals of the Rheumatic Diseases 2009;68:1177-1183) Controindicazione assoluta: tumori solidi diagnosticati nei precedenti 5 anni

24 24 Una nota informativa importante di AIFA, luglio 2008 L’anti TNF alfa adalimumab è stato oggetto di una NIF. Dal dicembre 2002 segnalati tre casi di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL), una rara e aggressiva forma di linfoma non-Hodgkin. L’insorgenza di linfoma epatosplenico a cellule T può essere una complicanza dei linfomi insorti con il trattamento. Aggiornamento della scheda tecnica del prodotto.

25 25 Alcune evidenze dalla letteratura… (scompenso cardiaco congestizio) Gli studi RECOVER, RENAISSANCE (etanercept) e ATTACH (infliximab) hanno arruolato pazienti con CHF classe NYHA III-IV: interrotti prematuramente per peggioramento della prognosi! Riportati nuovi casi di scompenso a seguito del trattamento (Chung et al., Circulation; 2003;107:3133-3140) (Cush, Clin Exp Rheumatol 2004; 22,S141-S147) Dai dati del registro svedese per malattie reumatiche, è presente una incidenza < di eventi CV, in particolare per le donne (Jacobsson et al., Ann Rheum Dis 2007;66:670-5) (Jacobsson et al., J Rheum 2005;32 (7) 1213-18) Scompenso cardiaco congestizio di classe III e IV della NYHA: controindicazione assoluta!

26 26 Alcune evidenze dalla letteratura…. ( malattie demielinizzanti) Rischio comparsa o riaccensione malattie demielinizzanti: sclerosi multipla, neurite ottica, mielite trasversa, sindrome Guillain Barrè, …) Reazioni descritte con tutti gli anti TNF alfa, ma la numerosità dei casi non sembra eccedere la frequenza di tali malattie nella popolazione generale Pazienti con patologia infiammatoria intestinale sembrano avere un rischio superiore La sospensione del trattamento ha determinato la risoluzione parziale o completa del quadro neurologico nella totalità dei pazienti. Un caso di rechallenge con etanercept: ricomparsa manifestazioni neurologiche Trotta, Valentini, Reumatismo 2005; 57-4:34-9- Revisione sistematica su sicurezza anti TNF alfa Day R. The Lancet 2002;359:9306;540-1 Le malattie demielinizzanti sono una controindicazione assoluta

27 27 I dati di ADR dalla Rete: gennaio 2002 – 20 ottobre 2009 ItaliaRegione Emilia-Romagna Principio attivo Totale ADR ADR gravi DecessiTotale ADR ADR gravi Decessi Infliximab4722591275310 Adalimumab18511741571 Etanercept314155738190 Totale97153123128571

28 28 I dati di ADR dalla Rete: gennaio 2002 – 20 ottobre 2009 ItaliaRegione Emilia-Romagna Principio attivo Totale ADR ADR gravi DecessiTotale ADR ADR gravi Decess i Infliximab4722591275310 Adalimumab18511741571 Etanercept314155738190 Totale97153123128571 ADR relative a anti TNF alfa: delle reazioni segnalate GRAVE il 44,5% nella RER e il 54,7% in Italia una percentuale molto più elevata rispetto alla media regionale (23%)

29 29 infliximab ADR RER: dal 2002 a oggi, nella Rete Nazionale FV delle 75 reazioni segnalate, 31 gravi, di cui: 1 caso di scompenso miocardico 11 infezioni, tra cui: infezioni vie urinarie, ascessi, erisipela, sepsi, artrite settica stafilococcica, mollusco contagioso, broncopolmonite, TBC 3 tumori: adenocarcinoma, basalioma cutaneo, ca mammario malattie demielinizzanti: 1 caso di SLA

30 30 adalimumab ADR RER: dal 2002 a oggi nella Rete Nazionale FV Delle 15 reazioni segnalate in RER, 7 gravi 8 ADR relative a infezioni: Herpes, Tubercolosi polmonare, Tosse, Febbre, Dermatite da Herpes simplex, Polmonite acuta, Polmonite tubercolare, Polmonite da Legionella, Pericardite acuta… 1 decesso per shock settico! 1 tumore: epitelioma basocellulare

31 31 etanercept ADR RER: dal 2002 a oggi nella Rete Nazionale FV Delle 38 reazioni segnalate 19 gravi di cui: 5 tumori (adenocarcinoma, Linfoma anaplastico a grandi cellule di tipo cutaneo primario, Carcinoma basocellulare ) infezioni (polmoniti batteriche, TBC, herpes, ascessi, mononucleosi infettiva, vaginiti, gastroenteriti) 1 caso di scompenso cardiaco 1 caso di fibrillazione atriale

32 32 In considerazione delle conoscenze tuttora limitate sul profilo di efficacia e sicurezza, l’impiego ottimale dei farmaci biologici dovrebbe avvenire nell’ambito di programmi strutturati di valutazione della sicurezza come registri clinici e/o studi di coorte. [i] [i] Trattamento sistemico della psoriasi cronica a placche moderata – grave con particolare riferimento ai farmaci biologici. Linee guida terapeutiche n°1 – ottobre 2009, Regione Emilia-Romagna Anti TNF alfa: la cornice per l’impiego

33 33 Il Centro Regionale FV Le funzioni del Centro Gli strumenti di miglioramento adottati ai fini dello sviluppo della cultura della FV Gli esiti: a che punto siamo

34 34 I primi risultati ottenuti Aumento del numero delle ADR negli anni 2008 e 2009 Miglioramento della qualità del dato (follow up, completezza informazioni, terminologia) Sviluppo delle relazioni tra i professionisti e maggior confronto Risposte ai quesiti di FV -70 nel 2008 -91 nei 10 mesi 2009

35 35 La RER, con 872 segnalazioni, è la quarta regione per numero di ADR (+38,6%, 23% ADR gravi) L’andamento delle segnalazioni a livello regionale

36 36 Tassi di segnalazione in RER

37 37 Le segnalazioni anno 2009 dalla rete RER: 8 mesi 2009 –ADR 783 8 mesi 2008 – ADR 638 +22,7% 10 mesi 2009: ADR 945 10 mesi 2008: ADR 774 +22,1% ADR insorte nel 2008 e inserite nel 2009: 108 solo relative al vaccino HPV !! Sensibilizzazione per tendere alla “tempestiva” segnalazione

38 38 Il supporto alle Aziende per lo sviluppo della progettualità di FV attiva Incontri e confronto per definire la traccia comune dei progetti Aggregazione degli stessi per Aree Omogenee I RAFV come relatori al 3° corso! ritorno del momento formativo e riscontro dell’applicazione nella pratica quotidiana della nostra regione

39 39 E la vigilanza sui Dispositivi Medici Il contributo per la stesura del documento: “Linee di indirizzo in materia di Vigilanza sui DM, DM impiantabili attivi e IVD ” (approvato dalla Commissione Regionale DM 21 settembre 2009) Il primo Registro informatizzato regionale La procedura informatizzata regionale per l’inserimento delle segnalazioni di incidente

40 40 Gli sviluppi futuri Formazione dei farmacisti delle farmacie convenzionate Costruzione di progetti formativi per i Medici prescrittori

41 41 La Mission del CRFV: Le parole “chiave” Formazione Coordinamento e percorsi virtuosi Supporto scientifico Qualificazione degli interventi

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