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VACCINI E VACCINAZIONI 2° Congresso Nazionale Fimp Roma, 26-27 Gennaio 2007 VACCINI E VACCINAZIONI 2° Congresso Nazionale Fimp Roma, 26-27 Gennaio 2007.

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1 VACCINI E VACCINAZIONI 2° Congresso Nazionale Fimp Roma, Gennaio 2007 VACCINI E VACCINAZIONI 2° Congresso Nazionale Fimp Roma, Gennaio 2007 Immunità innata e adattiva Alberto G. Ugazio Dipartimento di Medicina, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma Immunità innata e adattiva Alberto G. Ugazio Dipartimento di Medicina, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

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3 Come si genera la memoria immunologica ?

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5 B T Proliferazione APC B differenziazioneblasto IgM plasmacellula IgM IgM memory IgMIgD Naif B cell

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7 B T IgE IgAIgG Differenziazione Proliferazione e Commutazione C3dgB T CD40 CD40L B IgE B IgA B IgG Switch memory

8 Come si mantiene la memoria immunologica ?

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10 Durata dellimmunità anti-morbillo: esperimento delle isole Faroe Durata dellimmunità anti-morbillo: esperimento delle isole Faroe 1781 Epidemia di morbillo che decima la popolazione 1846 nuova epidemia di morbillo che risparmia soltanto i soggetti che hanno compiuto i 64 anni

11 lunga emivita dei T e B linfociti di memoria lunga emivita dei T e B linfociti di memoria persistenza della stimolazione antigenica ambientale persistenza della stimolazione antigenica ambientale persistenza dellantigene nellorganismo (microrganismiintracellulari – virus -, cellule follicolari dendritiche) persistenza dellantigene nellorganismo (microrganismiintracellulari – virus -, cellule follicolari dendritiche) antigeni ambientali cross-reattivi antigeni ambientali cross-reattivi Come si mantiene la memoria immunologica ?

12 minuti ore giorni

13 IMMUNITA INNATA Immunità che è presente prima dellincontro con il microrganismo IMMUNITA ADATTIVA Immunità innescata dallincontro con il microrganismo

14 Pattern Recognition Receptors (PRR) Molecole recettoriali solubili o espresse sulla membrana cellulare che riconoscono strutture molecolari caratteristiche, comuni a molti patogeni ma non espresse dallospite, i cosiddetti PAMP (Pathogen- Associated Molecular Patterns). PRR PAMP

15 Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) PAMPPatogeno(i)PRR LPSGram-negativiLBP, CD14, TLR4 BLPSchizomiceti (M. tuberculosis, Mycoplasma…)TLR2 LTA e PTGGram-positiviTLR2 LAMMicobatteriTLR2 Mannani e mannoproteineFunghi, lieviti, virus schizomicetiMBL

16 It is important to remember that innate, basic resistance mechanisms that include IFN-activated macrophages, polymorphonuclear phagocytes and many other host factors are largely (i.e. > 90%) responsible for survival of vertebrates against infections Rolf. M. Zinkernagel, 2002

17 E gli anticorpi naturali?

18 control with infectionwithout infection CD27 IgM Carsetti, R., Quinti I. et al., 2006

19 minuti ore giorni

20 Carsetti R et al., 2006

21 Immunità innata: PRR e PAMP PAMPPAMP B TLR

22 IMMUNITA INNATA Immunità che è presente prima dellincontro con il microrganismo IMMUNITA ADATTIVA Immunità innescata dallincontro con il microrganosmo B-cell link Carsetti R et al., 2006

23 Bernasconi, N. L. et Al., days after TT boost days after TT boost TT boost: kinetics of circulating plasma cells IgG TT Toxo g. M M

24 B IgE B IgA B IgG IgE IgA IgG Differenziazione proliferazione infezione BB Switch Memory TLR PAMPs BB naif B cell Ags

25 tutte le infezioni contribuiscono a rafforzare la memoria immunologica di tutto il repertorio antigenico grazie allattivazione dei B linfociti di memoria operata dai PAMP. Come si mantiene la memoria immunologica ?

26 Incidence of various infectious diseases from 1950 to 2000 (Bach JF, NEJM 2002) Incidence of infectious diseases (%) Tuberculosis Hepatitis A Measles Rheumatic fever Rheumatic fever Mumps

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28 Vaccinazioni e memoria immunologica. Cosa ci aspetta: la memoria immunitaria, sia specifica che generale, tende ad attenuarsi; diminuisce il titolo degli anticorpi trasmessi dalla madre al feto; aumenta la vita media. la memoria immunitaria, sia specifica che generale, tende ad attenuarsi; diminuisce il titolo degli anticorpi trasmessi dalla madre al feto; aumenta la vita media. aumento dei richiami; ricorso a preparati maggiormente immunogeni; Impiego di PAMP farmacologici ?. aumento dei richiami; ricorso a preparati maggiormente immunogeni; Impiego di PAMP farmacologici ?.

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30 I vaccinini polisaccaridici

31 Streptococcus pneumoniae

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33 H. Influenzae di tipo b (PRP) Pneumococco (> 90 sierotipi) Meningococco (A, B, C, Y, W-135) H. Influenzae di tipo b (PRP) Pneumococco (> 90 sierotipi) Meningococco (A, B, C, Y, W-135) I polisaccaridi capsulari

34 I polisaccaridi capsulari sono antigeni timo-indipendenti: –inducono una risposta anticorpale di tipo IgM - non inducono memoria immunologica - inducono risposta anticorpale solo dopo i 2 anni di età I polisaccaridi capsulari sono antigeni timo-indipendenti: –inducono una risposta anticorpale di tipo IgM - non inducono memoria immunologica - inducono risposta anticorpale solo dopo i 2 anni di età I polisaccaridi capsulari

35 1010,1 Ab Anti- PRP ( g/ml) Età (mesi) 3-5 Pettola H et Al, Paediatrics,

36 B AgTi PL IgM Ag+ carrier Ag Td PL IgMIgG IgA T B

37 Ab Anti- PRP ( g/ml) PRP Prima dopo Granoff DM J Pediatr, 1989 PRP-OMP Prima dopo

38 Vaccini e memoria immunologica

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42 Proteine dellinfiammazione CD14 TLR MyD88 IRAK BLPPGNLAMMannani IkB p 50 p 50 p 65 NF-kB IkB p 50 p 50 p 65 P p 50 p 50 p 65 p 50 p 50 p 65 Geni dellinfiammazionemRNA P proteasoma IkB p 50 p 50 p 65 P P X IKK

43 I think the pursuit, the persistent pursuit of biomedical research will ultimately also bring us the knowledge which, as I sometimes like to say, will make it possible for all of us to die in good health. Albert Sabin I think the pursuit, the persistent pursuit of biomedical research will ultimately also bring us the knowledge which, as I sometimes like to say, will make it possible for all of us to die in good health. Albert Sabin

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49 Sabin refused to hold a patent on the vaccine, insisting that both the vaccine and its administration be delivered free of charge. Approximately 100, 000,000 European children received the vaccine while an additional 100,000,000 Americans of all ages were vaccinated in the early sixties. It is estimated that the vaccine prevented 500,000 deaths and 5,000,000 cases of paralytic polio

50 Sabins Contributions To The World of Medicine Developed the oral, live virus polio vaccine in the early 1950s Saved billions of lives around the world Use of the vaccine prevented about 5 million cases of paralytic polio and 500,000 deaths Studied sandfly fever Developed vaccines against dengue fever and Japanese B encephalitis

51 The Iron Lung is No More

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55 B T Proliferazione APC B differenziazioneblasto IgM plasmacellula IgM IgM memory IgMIgD

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58 Infezione Latenza Periodo infettivo Guarigione Immune Morte vaccinazione perdita dellimmunità SuscettibileNascita Circolazione microbica Modificato da Tozzi A., 1999

59 Infezione Latenza Periodo infettivo Guarigione Immune Morte vaccinazione perdita dellimmunità SuscettibileNascita Circolazione microbica Modificato da Tozzi A., 1999

60 Come si misura la memoria immunologica ?

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63 veri non responder 2% Risposta primaria 16% IgM Risposta anticorpale alla rivaccinazione antimorbillosa in 113 soggetti sieronegativi Orenstein W J Infect Dis, 1987 falsi non responders 82% IgG

64 Memoria immunologica dellHBsAg A 15 anni dalla vaccinazione, il 30 % di 465 dipendenti ospedalieri sottoposti a vaccinazione anti-HBsAg aveva titoli anticorpali < 10 mIU/mL. Sottoposti a rivaccinazione, tutti i dipendenti con titoli< 10 mIU/mL manifestarono risposte anticorpali di tipo secondario (misurate come titoli sierici o svelando la produzione di anticorpi a livello dei singoli B linfociti, con ELISPOT). A 15 anni dalla vaccinazione, il 30 % di 465 dipendenti ospedalieri sottoposti a vaccinazione anti-HBsAg aveva titoli anticorpali < 10 mIU/mL. Sottoposti a rivaccinazione, tutti i dipendenti con titoli< 10 mIU/mL manifestarono risposte anticorpali di tipo secondario (misurate come titoli sierici o svelando la produzione di anticorpi a livello dei singoli B linfociti, con ELISPOT). Boland G. J. Et Al, 1995

65 BB naif cells CD27- BB IgM memory TLR IgM IgD CD27+ BB switch memory TLR IgG CD27+ IgA B-cell subsets

66 B IgE B IgA B IgG IgE IgA IgG Differenziazione CD40 CD40L C3dgB T B Memory B cell proliferazione

67 The essential role of the immune system is to protect hosts against acutely pathogenic infections that interfere with reproduction Rolf. M. Zinkernagel, 2002

68 …it is important to appreciate that, after all, one can only die once. Rolf. M. Zinkernagel, 2002


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