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METABOLISMI TESSUTO-SPECIFICI Ogni tessuto ha una sua funzione specifica che riflette la sua funzione specifica che si riflette nella sua anatomia e nella.

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1 METABOLISMI TESSUTO-SPECIFICI Ogni tessuto ha una sua funzione specifica che riflette la sua funzione specifica che si riflette nella sua anatomia e nella sua attività metabolica.

2 mantenimento potenziale di membrana, invio segnali ad altri organi ruolo centrale nel metabolismo T. Adiposo sintesi, raccolta e molbilizzazione dei trigliceridi lavoro meccanico mediante utilizzazione di ATP Intestino tenue: assorbimento dei nutrienti Sistema linfatico: trasporto dei lipidi dallintestino al fegato

3 Riepilogo delle principali vie metaboliche

4 FEGATO 1.Metabolismo dei carboidrati 2.Metabolismo dei lipidi 3.Metabolismo delle proteine 4.Metabolismo eme 5.Deposito Fe 6.Fattori coagulazione 7.Detossificazione 8.Deposito vitamina Funzioni metaboliche del fegato

5 Fegato Organo altruista Centralità funzionale Grande flessibilità metabolica Modulazione dellespressione degli enzimi avviene a una velocità 5-10 superiore a quella degli altri tessuti La vena porta è la via di trasporto che collega gli organi della digestione con il fegato

6 Vie metaboliche che utilizzano glucosio nel fegato

7 Il fegato tampona i livelli di glucosio nel sangue Assume e rilascia glucosio in risposta agli ormoni e alla concentrazione di glucosio Glucosio è intrappolato nel fegato come G-6-P dalla glucochinasi –Glucochinasi ha unalta K m ( 5 mM: bassa affinità) per il glucosio e non è inibita da G6P.Attività aumenta con la concentrazione del glucosio. –Esochinasi in molte cellule hanno unalta affinità per il glucosio (K m ~ 0.1 mM:alta affinità) e sono inibite da G6P Ad alta [glucosio], il fegato assume glucosio a una velocità più o meno proporzionale alla sua concentrazione

8 Metabolismo degli amino acidi nel fegato

9 Metabolismo dei lipidi nel fegato

10 Catabolismo delleme Leme viene trasformato in bilirubina. Il 75% della bilirubina deriva dallemoglobina degli eritrociti vecchi che vengono fagocitati dai macrofagi della milza, del fegato e del midollo osseo eritrociti /ora distrutti (6g di emoglobina /die) Concentrazione plasmatica di bilirubina: 1 mg/dl Se la concentrazione di bilirubina supera 3 mg/dl si ha littero (riconoscibile dalla colorazione gialla della pelle)

11 La bilirubina è il prodotto del metabolismo delleme, il gruppo prostetico dellemoglobina. È un pigmento giallo-verde che dà il colore alla bile stessa. Prende origine dalla distruzione dei globuli rossi ad opera dei macrofagi: il gruppo delleme viene aperto: Il ferro viene catturato dalla transferrina La catena lineare di 4 anelli pirrolici viene metabolizzata a 1.Biliverdina 2.Bilirubina

12 La bilirubina, nel giro di poche ore, viene quindi catturata dal fegato dove viene coniugata, essenzialmente con acido glucuronico: la bilirubina glucuronide viene escreta nella bile

13 Eme emoglobina Bilirubina/albumina Bilirubina/ac. glucuronico bilirubina Canalicolo biliare stercobilinogeno stercobilina(colorato) (incolore) Feci sangue rene urine Fe(pool) (insol) fegato intestino biliverdina Catabolismo delleme

14 Ittero Littero è inequivocabilmente evidente su base clinica quando la concentrazione plasmatica di bilirubina è supera la soglia di 3 mg/dl Classificazione: Pre-epatico: eccessiva produzione di bilirubina conseguente a episodi emolitici Intra-epatico: riflette una disfunzione epatica generalizzata Post-epatico: provocata dalla ostruzione delle vie biliari

15 Pre-epatico cause: emolisi Intra-epatico cause: infezioneepatiti(molto comune) sostanze chimiche alcolcomune) difetti genetici metabolismo bilirubina sindrome di Gilbert(1/20) sindrone di Grigler(raro) sindrome di Dubin-J (raro) sindrome di Rotor(raro) proteine specifiche morbo di Wilson(1/ ) neonatalefisiologico(molto comune) autoimmune epatite cronica Post-epatico cause: dotti biliari intraepaticifarmaci(molto comune) cirrosi dotti biliari extraepatcicalcolosi cistifellea (comune)

16 I difetti genetici sono associati ad anomalie nella coniugazione o nella secrezione delle bilirubina. Sindrome di Gilbert (5% delle popolazione) consiste in un modesto aumento della bilirubina non coniugata a causa di una diminuita attività della UDP-glucuronil trasferasi Sindrome di Crigler-Najjar è causata dallassenza completa o dalla marcata diminuzione delle capacità di coniugazione delle bilirubina (può essere fatale) Ittero neonatale (comune nei neonati) dovuto alla immaturità del sistema enzimatico responsabile della coniugazione della bilirubina. La bilirubina non coniugata è tossica per il cervello e provoca uno stato patologico (kernittero). Fototerapia con UV per ossidare la bilirubina

17 Azione detossificante del fegato: metabolismo dellEtanolo E un alcol a elevato contenuto energetico (7kcal/g), intermedio fra quello dei glucidi e dei lipidi, Non viene accumulato, viene subito eliminato attraverso le urine, laria e metabolizzato 80% del metabolismo avviene nel fegato (2 mmoli di alcol/g di tessuto/ min) e in minor misura nella mucosa gastrica, polmoni e rene Viene assorbito dal cavo orale, stomaco e intestino tenue per semplice diffusione La velocità di assorbimento è proporzionale alla quantità ingerita

18 Alcol deidrogenasi: dimero di 4 distinte catene polipeptidiche, ognua delle quali ha 4 atomi di Zn :2 per legare etanolo e NAD e 2 per stabilizzare la struttura terziaria) –Alcol + NAD + NADH + H + + acetaldeide Concentrazione elevata di etanolo Diverse forme di acetaldeide deidrogenasi. matrice mitocondri (Km<1mM) membrana mitocndri (Km 2mM) citoplasma Km elevata

19 Nel fegato sono presenti altri due enzimi in grado di trasformare letanolo in acetaldeide che sono attivi solo ad elevata concentrazione di alcool: -catalasi, che utilizzando H 2 O 2 ha anche un ruolo detossificante alcool idrossilasi a funzione mista ( MEOS:sistema microsomiale ossidante etanolo ), che utilizza O 2 e NADPH e costituisce il sistema microsomiale ossidante delletanolo: etanolo + NADPH + H + + O 2 acetaldeide + NADP+ + H 2 O Etanolo + H 2 O 2 acetaldeide + 2acqua Meos è un sistema specifico che catalizza anche la detossificazione di molti farmaci e composti tossici ed inducibile delletanolo stesso

20 1-Aumento del rapporto NADH/NAD + (spostamento del potenziale redox verso uno stato più ridotto, condizione che determina variazioni nel rapporto di substrati NAD dipendenti) Cambiamenti metabolici durante lossidazione delletanolo

21 2-Aumento della sintesi di acidi grassi e trigliceridi 3-blocco della gluconeogenesi 4-inattivazione della glutammico deidrogenasi

22 5- formazione di radicali liberi dellossigeno e il radicale idrossietilico, responsabili entrambi dellaumento dei processi di perossidazione lipidica e di una riduzione delle difese antiossidanti del fegato Riduzione difese antiossidanti del fegato

23 Il fegato presiede alla rimozione di svariate sostanze "non nutritive" presenti nellorganismo riducendone o annullandone leventuale tossicità. Le reazioni di biotrasformazione di farmaci, ormoni steroidei, steroidi endogeni e sostanze tossiche, comprendono processi –di detossicazione esplicati mediante idrossilazioni, ossidazioni, riduzioni – coniugazioni che avvengono principalmente nei microsomi del fegato. Azione Detossificante del fegato: Metabolismo degli xenobiotici

24 Reazione della fase I: IDROSSILAZIONE NADPH+H + NADP + Flavoproteina ossidata Flavoproteina ridotta NHP-Fe2+ NHP-Fe3+ P450-Fe3+ P450-Fe2+ SH SOH O2 H2OH2O Il 50% dei farmaci viene metabolizzato con il sistema P450 SH + O 2 + NADPH + H + S-OH + H 2 O NADP + Serie successiva di reazioni red-ox:

25 Protezione da danno ossidativo Nella cellula si formano radicali liberi provenienti da parziale riduzione dellO 2 molto reattivi e tossici per lipidi, acidi nucleici, proteine Mitocondri sono molto esposti a questo danno In condizioni normali se ne formano pochi e sono rapidamente rimossi In particolari condizioni si formano molti radicali liberi con uno o più elettroni spaiati e molto reattivi –radicale superossido molto reattivo e non tossico poiché rimosso dalla SOD (superossido dismutasi) –da questo radicale si formano altri specie reattivi e tossici, come lossigeno singoletto, molto reattivo e tossico

26 Rimozione di acqua ossigenata

27 Nelluomo, esistono 15 o più isoenzimi CYP450, che differiscono, parzialmente, per specificità, induttori, inibitori.

28 Ciascun isoenzima è caratterizzato dai substrati metabolizzati, dagli induttori ed inibitori. Tuttavia, data la scarsa specificità delle varie isoforme, spesso 2 o più isoforme partecipino al metabolismo di un singolo xenobiotico. Le varie isoforme possono catalizzare reazioni diverse sullo stesso substrato. In molti casi predomina il metabolismo operato da unisoforma. Il contributo delle varie isoforme dipende dai valori di Km e Vmax.

29 Variabilità del CYP450 Fattori genetici (variabilità interindividuale) Se il metabolismo di un farmaco è regolato principalmente da un solo gene (un solo enzima o isoenzima), si possono avere tre casi generali: 1. Il gene è presente in una sola forma, espressa in modo simile in tutti gli individui; 2. Il gene è presente, nella popolazione, in due o più forme (alleli), i cui prodotti hanno attività enzimatica nettamente diversa; 3. Il gene è presente in una sola forma ma mutazioni dei geni regolatori causano una marcata riduzione dellespressione genica.

30 Nel caso 1), la variabilità è determinata da fattori non genetici e la distribuzione della capacità metabolizzante nella popolazione sarà normale (gaussiana). Nei casi 2) e 3) si osserva una distribuzione non normale; sono presenti due (o più) popolazioni. Sono quindi presenti almeno due fenotipi. In questo caso si ha polimorfismo genetico

31 Reazioni di coniugazione (fase II): glucuronidazione solfatazione acetilazione metilazione coniugazione con glutatione (formazione di acidi mercapturici) coniugazione con aminoacidi (glicina, taurina, acido glutammico)

32 Le reazioni di coniugazione consistono nella combinazione di sostanze non fisiologiche o xenobiotiche con gruppi polari per formare un coniugato inattivo più facilmente eliminabile dal rene.

33 Le principali reazioni di questo tipo sono: 1-fenoli, alcooli, acidi carbossilici, amine e tioli con acido glucuronico con formazione di glucuronidi

34 2-la coniugazione di fenoli, alcooli, amine con solfati per dare origine a formazione di solfati assai solubili in acqua PAPS: fosfoadenosina-5-fosfosolfato PAP: fosfoadenosina-5-fosfato APS:adenosina-5-fosfosolfato

35 3) lacetilazione di amino composti catalizzata dallacetiltransferasi; 4) la metilazione di alcuni fenoli, catecolamine e di acido nicotinico a spese della metionina; 5) lattacco di glicina ad acidi aromatici quali l'acido benzoico o l'acido salicilico con formazione di unamide sostituita

36 6) lattacco di glutatione a composti alogenati e a nitrocomposti come il 2-4 dinitro-1-clorobenzene per formare un coniugato attraverso il legame con latomo di zolfo del residuo di cisteina

37 Glutathione è un tripeptide formato da glutamateo, cisteina, e glicina Reazione del glutatione con un elettrofilo

38 AST ( o GOT): aspartico amino trasnferasi ALT (o GPT): alanina amino transferasi: AST è libero nella frazione mitocondriale; ALT è libero nel citosol degli epatociti.Solo AST si trova anche nel cuore, Muscolo scheletrico, rene…ALT è abbondante nel fegato (specifico:utile nelle apatopatie) ALP:fosfatasi alcalina Presente in molti organi. I levelli aumentano nelle epatopatie PT: tempo di protrombina Importante per valutare il la funzionalità epatica (produzione Dei fattori II, VII, IX, X da parte del fegato) GGT: gamma-glutamil-transferasi Glicoproteina legata alla mebrana plasmatica. Il suo livello Aumenta negli alcolisti per elevata produzione da parte delfegato Alcuni parametri utili per testare la funzionalità epatica

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40 Tessuto adiposo

41 Il tessuto adiposo: un deposito di materiale energetico Distinguiamo: tessuto adiposo bianco tessuto adiposo bruno Differenze T.A. biancoT.A. bruno Funzione riserve energetichetermogenesi Risp. Freddo lieveintensa Distribuzione estesalimitata Vascolarizzazione scarsaestesa Gocce lipidiche unilocularimultiloculari Mitocondri scarsinumerosi Meta. Ac. Grassi rilasci acidi grassioss. in situ UCP assentepresente In un individuo di 70 kg la quantità di grasso accumulata è di circa 15kg (21% del peso), in gran parte sotto forma di Trigliceridi

42 Adipociti umani

43 Composizione biochimica delladipocita Oltre ai lipidi, il t.a. contiene 10% di acqua, 2% collagene, o.1% di glicogeno Gli acidi grassi utilizzati per la sintesi dei Trigliceridi provengono dai chilomicroni (intestino) e dalle VLDL (fegato) Lidrolisi dei Tg avviene ad opera di una Lipoproteina Lipasi (fatt. chiarificante) Lattività della lipoproteina lipasi dipende dallo stato nutrizionale e metabolico dellorganismo e, in particolare, dallazione ormonale di glucagone e insulina Condizioni post-prandiali: attività LPL aumenta (azione dellinsulina) Condizioni di digiuno: attività LPL diminuisce (azione glucagone) Km LPL del tessuto adiposo è 10 volte> Km tessuto cardiaco Punti chiave: La produzione di gliceloro 3-fosfato controlla lesterificazione La lipolisi è controllata dalla lipasi ormono-sensibile Laumento del metabolismo del glucosio diminuisce il rilascio di acidi grassi liberi

44 Metabolismo del tessuto adiposo Chilomicroni, VLDL LPL gliceroloFFA glicerolo TG Glicerolo-3-P Acil.CoA Acetil-CoA -ox lipogenesi Glucosio-6-P Ciclo pentosi glucosio insulina Tessuto adiposo (non ha la glicerolo chinasi) Lipasi ormono-sensibile + + plasma TG (Pool1) (Pool2) esterificazione Fegato, reni Ciclo continuo Idrolisi- esterificazione esterificazione

45 Regolazione della lipolisi Lipasi ormono-sensibile (inattiva) Lipasi ormono-sensibile (attiva) fosfatasi Proteina Chinasi cAMP-dip cAMP Adenilato ciclasi ATP 5AMP fosfodiesterasi Glucagone Adrenalina, ACTH, TSH + insulina - P Caffeina teofillina + - TG DG + FFA MG + FFA FFA + glicerolo DG lipasi MG lipasi insulina + -

46 Il tessuto adiposo bruno promuove la termogenesi, quando è richiesta pa produzione di calore Molto attivo in alcune specie durante il risveglio dal letargo, animali esposti al freddo, nei neonati Molto probabilmente reposnabile della termogenesi indotta dalla dieta Ridotta negli obesi Disaccoppiamento dellossidazione e della fosforilazione ossidativa Importante la proteina UCP (uncoupling protein; termogenina) Lossidazione produce essenzialmente calore

47 Cervello I neuroni utilizzano solo glucosio come nutriente Dipende in gran parte dal glucosio che arriva col sangue Metabolismo respiratorio molto attivo Non utilizzano direttamente acidi grassi come nutrienti Utilizza corpi chetonici nel digiuno prolungato Utilizza la maggior parte della sua energia sotto forma di ATP per il trasporto attivo di ioni Na e K al fine di mantenere il potenziale elettrico delle membrane neuronali

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49 Fonti energetiche nel cervello in base allo stato nutrizionale

50 Metabolismo del glucosio nel cervello Soggetto a riposo Soggetto sveglio da 48h

51 Sangue Trasporta metaboliti, ossigeno, ormoni Metà del volume è occupato da –Eritrociti –Leucociti –Piastrine La concentrazione del glucosio nel sangue è sottoposta a stretto controllo Sistemi ormonali di controllo

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53 Effetti della bassa concentrazione del sangue

54 REGOLAZIONE ORMONALE DEL METABOLISMO ENERGETICO

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58 Glucosio: ALTA Glucosio: BASSA G-6-P ATP ADP Ca + ATP ADP K K polarizzazione depolarizzazione 70mV Canali K ATP-dip. Canale Ca Granuli di insulina Risposta delle cellule alle modificazioni di concentrazione di glucosio

59 glucosio G-6-P ATP/ADP leucina Glu KG + NH 4 Ca Ins Insulina + SUR KIR K K+ + + K depolarizzazione NADP NADPH + diazossido sulfonilurea + Meccanismo di secrezione dellinsulina dalle cellule del pancreas Somatostatina Ca antagonisti GDH GK GK: sensore del glucosio

60 Y Y Y Y P P Ins. Membrana cellulare IRS: Insulin Receptor Substrate autofosforilazione Segnali intracellulari - metabolici -DNA ( trascrizione. Proliferazione…..)

61 Effetti metabolici Effetti cellulari PDE3b=fosfodiesterasi 3b PI3K=fosfoinositolo 3 chinasi PP1=proteina fosfatasi GSK3= glicerolo sintasi chinas i

62 Acetil CoA piruvato Acidi grassi TG lipogenesi glicolisi + c. krebs aa. Sint.prot. Glicogeno sint. glicogeno glucosio Glut 4 Acetil CoA piruvato c. krebs TG + + lipogenesi Glut 4 K+K+ K+K+ glucosio glicerolo Acetil CoA piruvato glicolisi c. krebs Glicogeno sint. glicogeno Glut 2 + Ac.grassi TG + lipogenesi aa. + TESSUTO ADIPOSO MUSCOLOFEGATO VLDL + Lipopr. lipasi Sint.prot. glucosio Glicerolo-3.P Effetti metabolici dellinsulina Acidi grassi

63 Acetil CoA piruvato + + c. krebs - gluconeogenesi - glicolisi + - lipogenesi Ossidaz. Acidi grassi Corpi chetonici + chetogenesi glicerolo alanina lattato glicogeno glicogenolisi Sintesi glicogeno glucosio Effetti metabolici del Glucagone

64 Glicogeno Sintetasi a Glicogeno Sintetasi b Fosforilasi a Fosforilasi b Proteina fosfatasi Fosforilasi Chinasi a Fosforilasi Chinasi b Proteina Chinasi cAMP dip. Proteina fosfatasi P P P Glucosio-1-P UDP-glc glicogeno cAMP Proteina fosfatasi P P P Ciclo del glicogeno Inibitore-1Inibitore-1-P Inibizione delle fosfatasi Glucagone adrenalina P Controllo della glicogenolisi e glicogenosintesi

65 ATP cAMP Attivazione della proteina chinasi A Fosforilazione del complesso fosfofruttochinasi-2/ Fruttosio-2,6difosfatasi Attivazione della fruttosio-2,6dPasiinattivazione della PFK-2 Diminuzione di F-2,6.dP Attivazione della F-1,6 dPasi Aumento della gluconeogenesi Inibizione PFK-1 Diminuzione della glicolisi Adenilato c. Proteine G Glucagone recettore Regolazione da parte del fruttosio-2,6-difosfato

66 TG Acidi grassi liberi Lipoproteina lipasi Lipasi Or. sen Acido grasso Acil-CoA Acetil.CoA citrato c.chet. citrato Acetil-CoA Malonil.CoA palimitato TG VLDL c.K stearato oleato Acetil-CoA carbossilasi Corpi chetonici Inibita dalla fosforilazione cAMP dipend. Attivata dalla defosfor. insul. dip. adipocita epatocita Attivata dalla fosforilazione cAMP-dipendente

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