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Cardiopatia ischemica. Ischemia Cardiopatia Ischemica Situazione di sofferenza tissutale determinata da un apporto di ossigeno inadeguato Situazione patologica.

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1 Cardiopatia ischemica

2 Ischemia Cardiopatia Ischemica Situazione di sofferenza tissutale determinata da un apporto di ossigeno inadeguato Situazione patologica caratterizzata da un disturbo della funzione cardiaca dovuto ad uno squilibrio tra richiesta ed apporto di O2. La gravità e la durata dell’ischemia determinano la reversibilità o meno del danno miocardico. Ischemia provocata da ridotto aporto di O2:  Malattia aterosclerotica delle arterie coronariche, che, riducendo il lume vasale, riduce anche il flusso sanguigno e quindi l’apporto di O2  Grave stato anemico Ischemia provocata da ridotto aporto di O2:  Ipertrofia ventricolare sinistra conseguente a stenosi aortica o a ipertensione arteriosa

3 Domanda Offerta Tensione parietale Fatt. Nervosi Durata Diastole Resistenze Coronariche Fatt. Umorali Autoregolazione Compressione Extravascolare Fatt. Metabolici Flusso Coronarico Frequenza Cardiaca Contrattilità Fisiopatologia Ischemia Miocardica

4 Frequenza cardiaca Contrattilità Tensione parietale Pressione sistolica Volume VSinx Richieste di ossigeno Apporto di ossigeno Flusso coronarico Circoli collaterali Spasmo Durata diastole  P Ao- PTDVS Autoregolaz. locale FC P Ao diast. PtdVs Ischemia Acidosi lattica  ST Contrattilità Dolore

5 Rilevanza clinica della cardiopatia ischemica In Italia, –Malattie Cardiovascolari come più importante causa di morte: 44.7% morti totali –Infarto miocardico acuto causa del 7.4% morti totali e del 26% delle morti nella fascia d'età dai 25 ai 64 anni – nuovi eventi coronarici acuti/anno Negli USA –circa 1.5 milioni di pazienti all’anno con infarto acuto Nonostante la mortalità sia calata del 30% negli ultimi 10 anni, è ancora causa di morte in circa 1/3 dei pazienti –Circa il 50% delle morti, nella prima ora, per tachiaritmia, generalmente, fibrillazione ventricolare

6 Cardiopatia Ischemica: Manifestazioni Cliniche Angina Pectoris –Ischemia miocardica transitoria e reversibile Infarto Miocardico –Ischemia miocardica persistente fino alla necrosi (morte) di tessuto miocardico Morte Improvvisa –Aritmie ipercinetiche ventricolari fatali (F.V.) Ischemia Miocardica Silente –Ischemia in assenza di sintomi Cardiomiopatia ischemica

7 Classificazione dell'angina pectoris Angina Stabile –Da sforzo, indotta con carichi lavorativi costanti, senza modificazioni significative della sintomatologia negli ultimi mesi Angina Instabile –Di recente insorgenza (< 1 mese) –Ingravescente: Riduzione soglia ischemica, aggravamento (intensità/ durata) episodi anginosi –A riposo

8 Angina instabile Definizione: –Storia di angina pectoris A riposo Di recente insorgenza Peggioramento di una preesistente angina Recidiva a breve distanza di un infarto acuto –Esclusione (ECG, enzimi) di un infarto acuto Significato prognostico –Rischio intermedio tra quello dell’angina stabile e l’infarto miocardico acuto –Incidenza di infarto acuto del 2% - 15% Sindromi ischemiche acute –Angina instabile - infarto non Q - infarto Q

9 Patogenesi dell’Angina Instabile Rispetto all’angina stabile, gli episodi ischemici sono più frequentemente causati da ridotto apporto di O 2 Meccanismi –Recente progressione della severità ed estensione della coronaropatia generalmente per rottura o fissurazione di una placca aterosclerotica –Aggregazione piastrinica –Trombosi Trombo bianco (piastrinico) nell’angina instabile Trombo rosso (fibrina e g. rossi) nell’IMA –Costrizione vasi coronarici

10 Angina Stabile 'Connettivizzazione'stenosi Morte Improvvisa Cardiomiopatia Ischemica Ischemica Infarto Miocardico Angina Instabile Ulcerazione, rottura placca Trombosi parietale Trombosi Occlusiva Progressione sintomi Emboli/ Aggregati Piastrinici

11 Angina Pectoris ???? StabileInstabileStabileInstabile PrimitivaSecondariaPrimitivaSecondaria Da sforzo A riposo Da sforzo A riposo ClassificazioneClassificazione

12 Angina Pectoris LocalizzazioneLocalizzazione RetrosternaleEpigastrico Alla mandibola Alla base del collo RetrosternaleEpigastrico Alla mandibola Alla base del collo IrradiazioneIrradiazione Braccio sinistro Spalle Spalle DurataDurata < 20’ Responsiva ai nitrati < 20’ Responsiva ai nitrati SintomiassociatiSintomiassociati Nausea e vomito Sudorazione algida Dispnea Sensazione di mancamento Nausea e vomito Sudorazione algida Dispnea Sensazione di mancamento

13 Angina Stabile CaratteristicheCaratteristiche  Compare per sforzi e forti emozioni  Durata < 10’  Sensazione di peso retrosternale e soffocamento  Si irradia alla base del collo, alla mandibola, alla faccia ulnare del braccio sinistro o ad entrambe le braccia  Regredisce rapidamente con il riposo o con l’assunzione di nitrati sulinguali  Compare per sforzi e forti emozioni  Durata < 10’  Sensazione di peso retrosternale e soffocamento  Si irradia alla base del collo, alla mandibola, alla faccia ulnare del braccio sinistro o ad entrambe le braccia  Regredisce rapidamente con il riposo o con l’assunzione di nitrati sulinguali Le caratteristiche del Le caratteristiche del dolore rimangono invariate per almeno due mesi Le caratteristiche del Le caratteristiche del dolore rimangono invariate per almeno due mesi Diagnosi differnziale  Disturbi motilità esofagea  Ulcera gastrica  Colica biliare  Embolia polmonare  Disturbi motilità esofagea  Ulcera gastrica  Colica biliare  Embolia polmonare

14 TerapiaTerapia Terapia farmacologica  Nitroderivati: producono vasodilatazione. Determinano remissione della sintomatologia in pochi minuti se soministrati per via sl. Per via transdermica (cerotti a lento rilascio) possono essere usat a scopo preventivo. Effetti collaterli: cefalea, ipotensione ortostetica.  Beta-bloccanti: riducono la richiesta di O2 da parte del miocardio. Provocano: - Riduzione Fc - Riduzione PA - Riduzione della contrattilità Effetti collaterali: bradicardia, broncocostrizione, mascheramento di ipoglicemia da insulina, impotenza.  Calcio antagonisti: provocano vasodilatazione periferica e delle coronarie. Provocano: - Riduzione della richiesta di O2 - Riduzione PA - Riduzione della contrattilità Effetti collaterali: cefalea, edemi declivi, bradicardia, azione inotropa negativa  Nitroderivati: producono vasodilatazione. Determinano remissione della sintomatologia in pochi minuti se soministrati per via sl. Per via transdermica (cerotti a lento rilascio) possono essere usat a scopo preventivo. Effetti collaterli: cefalea, ipotensione ortostetica.  Beta-bloccanti: riducono la richiesta di O2 da parte del miocardio. Provocano: - Riduzione Fc - Riduzione PA - Riduzione della contrattilità Effetti collaterali: bradicardia, broncocostrizione, mascheramento di ipoglicemia da insulina, impotenza.  Calcio antagonisti: provocano vasodilatazione periferica e delle coronarie. Provocano: - Riduzione della richiesta di O2 - Riduzione PA - Riduzione della contrattilità Effetti collaterali: cefalea, edemi declivi, bradicardia, azione inotropa negativa  Identificazione ed eliminazione fattori di rischio  Possibile rivascolarizzazione  Terapia farmacologica  Identificazione ed eliminazione fattori di rischio  Possibile rivascolarizzazione  Terapia farmacologica

15 Angina instabile  Angina di recente insorgenza (< 2 mesi, con frequenza quasi giornaliera)  Angina progressivamente ingravescente  Angina a riposo o indotta anche da minima attività  Angina post-infartuale  Angina di recente insorgenza (< 2 mesi, con frequenza quasi giornaliera)  Angina progressivamente ingravescente  Angina a riposo o indotta anche da minima attività  Angina post-infartuale se non viene trattata porta inevitabilemente ad infarto del miocardio o a morte improvvisa aritmica se non viene trattata porta inevitabilemente ad infarto del miocardio o a morte improvvisa aritmica PatogenesiPatogenesi  Teoria della placca infiammatoria Esami diagnostici e terapia  Come nell’angina stabile

16 Scandinavian Simvastatin Survival (4S) Study Pazienti –4444 con IM o angina –Colesterolemia: mg% –Trigliceridemia < 200 mg% Randomizzazione –Placebo o simvastatina,20 mg/d Follow up –5.4 anni Risultati con simvastatina –colesterolemia totale e LDL – mortalità totale e CV, – reinfarto e necessità di rivascolarizzazione (Lancet 1994;344:1383)

17 Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol (CARE Study) Incidence (%) Years Placebo Pravastatin Placebo Pravastatin (Sacks et al., NEJM 1996;335:1001) 4159 pazienti infartuati Colesterolema < 240 mg% (media, mg%) Years èRaccomandazioni del National Cholesterol Education panel, 1995: –Pazienti infartuati con LDL-C > 130 mg% dopo un mese di dieta èInizio terapia ipocolesterolemizzante fino a LDL-C < 100 mg% Death or reinfarction CABG or PTCA RR= -24% p=0.003 RR= -27% p< 0.001

18 Prevention of Cardiovascular Events and Death with Pravastatinin Patients with CAD and a Broad Range of Initial Cholesterol Levels 9014 pazienti con CAD –storia di IMA o angina instabile –Colesterolemia, mg% Randomizzazione –pravastatina (40 mg/d) / placebo Risultati con pravastatina vs placeboRisultati con pravastatina vs placebo –  22% mortalità totale, p<.001 –  29% infarto acuto, p<.001 –  24% morte cardiaca o reIMA –  19% ictus, p=0.048 –  20% BPAC o PTCA, p<.001 –Effetti simili in tutti i sottogruppi, inclusi pz con colesterolemia < 213 mg% e LDL-C < 135 mg% Years after randomization Cumulative risk (%) Pravastatin Risk reduction, 24% p<0.001 Placebo (LIPID Study Group, NEJM 1998;339:1349) Mortality from coronary artery disease è“La terapia ipolipemizzante è virtualmente indicata in tutti pazienti con CAD”

19 The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 9297 high-risk patients (> 55 years) –History of coronary artery disease, stroke, peripheral vascular disease or diabetes plus at least one CV risk factor Patients excluded if they had CHF, LVEF <0.40, were taking an ACE-I or vit. E, had uncontrolled HBP, overt nephropathy, AMI or stroke within 4 ws (HOPE Investigators, NEJM 2000; 342:145)

20 Meccanismo d'Azione dei Nitrati nel Trattamento e Profilassi degli Episodi Ischemici Cardiaci Vasodilatazione diretta non endotelio dipendente > effetto dilatatore su vasi venosi –Riduzione ritorno venoso:  volume VSinx/  PTDVS:  MVO2 Vasodilatazione arteriosa:  postcarico:  MVO2 Vasodilatazione coronarica –Rilascio muscolatura liscia a livello di stenosi eccentriche –  vasocostrizione causata da disfunzione endoteliale –dilatazione circoli collaterali  Apporto di O2 ad aree ischemiche  Flusso subendocardico/ subepicardico –Dilatazione circoli collaterali/ < PTDVS

21 Frequenza cardiaca Contrattilità Tensione parietale Pressione sistolica Volume VSinx Richieste di ossigeno Apporto di ossigeno Flusso coronarico Circoli collaterali Spasmo Durata diastole  P Ao- PTDVS Autoregolaz. locale FC P Ao diast. PtdVs Ischemia Acidosi lattica  ST Contrattilità Dolore

22 Meccanismo d’Azione dei Nitrati Profarmaci –Sostanza attiva: ossido nitrico (NO) –Attivazione guanilato ciclasi –Conversione GTP  GMPciclico Tuttora controverso il meccanismo di liberazione di ossido nitrico dai nitrati –Ruolo dei gruppi sulfidrilici ridotti Substrati essenziali ? Cofattori ?

23 Meccanismo d’azione dei Nitrati Isosorbide Dinitrato Isosorbide mononitrato Mononitrato R-ONO 2 Mononitrato R-ONO 2 Nitroglicerina -ONO 2 NO 2 -SH Cisteina Nitrosotioli NO GTP GMPc  Ca ++ Vasodilatazione Guanilato ciclasi Kinasi Dilatatori fisiologici (EDRF..) Dilatatori fisiologici (EDRF..) -SH Membrana Citoplasma

24 Effetti dell’Ossido Nitrico Vasodilatazione Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce

25 Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Disfunzione Vsinx Postinfartuale Nitrati / NO endoteliale  Pre- e Postcarico  Stress miocardico  MVO 2  Ipertrofia VSinx Vasodilatazione  Rimodellamento VSinx  Degenerazione miocardica

26 Effetti sulla Mortalità a Breve Termine della Somministrazione Precoce di Nitrati nell’Infarto Miocardico Acuto NitratesControl 11smalliv trials190/1505 (12.6%) 232/1500 (15.5%) 9smalloral trials76/998 (7.6%) 91/960 (9.5%) GISSI-3 Nvscontrol N+CEIvs CEI 332/4731 (7.0%) 285/4722 (6.0%) 341/4729 (7.2%) 312/4713 (6.6%) ISIS-4 Nvscontrol N+CEIvs CEI 1085/14519 (7.5%) 1044/14499 (7.2%) 1146/14503 (7.9%) 1044/14529 (7.2%) ALL TRIALS3012/40974 (7.35%) 3166/40934 (7.73%) 0,7511,25 0,50 5.5% Risk reduction;2p=0.03

27 Preparazioni di nitrati Via di somministrazioneDoseInizio azioneDurata d’azione Sublinguale Nitroglicerina Isosorbide dinitrato mg 5 mg 2-5 min 5-15 min min 1-2 ore Spray di nitroglicerina0.4 mg2-5 min10-30 min Orale Isosorbide dinitrato Isosorbide 5-mononitrato (SR) mg mg 30 min 2-6 ore 6-12 ore Transdermica (cerotto) Nitroglicerina Isosorbide dinitrato 5-40 mg30 min4-(24) ore

28 Effetti indesiderati dei nitrati Cefalea Arrossamento (flushing) Ipotensione –Talvolata con reazione vasovagale –Severa, prolungata (> 24 ore) e potenzialmente pericolosa in associazione con il sildenafil (controindicazione assoluta!) Ipossiemia (dopo dosi elevate) –Mancata vasocostrizione in aree con ipossia alveolare Metaemoglobinemia (molto rara)

29 Tolleranza ai nitrati Perdita dell’effetto emodinamico ed antianginoso durante terapia prolungata Non dovuta a fattori farmacocinetici –Persistenza di simili concentrazioni plasmatiche dopo terapia cronica Presente a livello vascolare ma non con altri effetti –Espansione del volume plasmatico –Tolleranza allo sforzo Peggioramento dopo sospensione (“zero hour effect”)

30 Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati Biotrasformazione dei nitrati –Deplezione gruppi sulfidrilici Attivazione neuroumorale –Risposte sistemiche (sistemi simpatico e RAA) –Risposte locali (endotelina) Espansione volume vascolare Produzione di radicali liberi Altri –Ridotta captazione cellulare dei nitrati –Ridotta sensibilità alla guanilato ciclasi –Aumento dell’attività fosfodiesterasica

31 Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati: Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi Sulfidrilici Tolleranza dovuta a deplezione di gruppi -SH ridotti, necessari per la conversione dei nitrati a NO –In vitro, la somministrazione di gruppi -SH non previene lo sviluppo di tolleranza (JCP 1987;9:445) –In vivo, la tolleranza non è associata a deplezione di gruppi -SH (Circ Res 1994;74:115) –La somministrazione di gruppi -SH non solo può ripristinare la risposta ai nitrati in caso di tolleranza, ma può anche potenziarne l’effetto in sua assenza (Circulation 1983, 1986; JPET 1988) èPossibile meccanismo indipendente dalla tolleranza

32 Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati: Ipotesi Neuroumorale Attivazione riflessa di meccanismi vasocostrittori in grado di antagonizzare gli effetti dei nitrati –Ruolo incerto dell’attivazione dei sistemi simpatoadrenergico e renina angiotensina Mancato incremento / aumento solo transitorio dopo somministrazione di nitrati –Effetti degli ACE inibitori sulla tolleranza generalmente non significativi Possibile intervento di fattori locali –Endotelina –Anioni superossido

33 Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati: Espansione del Volume Plasmatico Espansione del volume plasmatico durante somministrazioni prolungate di nitrati Possibili cause: –Ritenzione idrico-salina a livello renale –Equilibrio tra pressione idrostatica ed oncotica a livello capillare Conseguenze: –Neutralizzazione degli effetti dei nitrati sul precarico Significato incerto: –La somministrazione di diuretici non previene lo sviluppo di tolleranza

34 Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati: Produzione di Radicali LIberi Sviluppo di tolleranza associato alla produzione di radicali superossido ed antagonizzato da antiossidanti Angiotensina II ed endotelina come possibili mediatori attraverso la formazione di radicali liberi Effetto inibente della N-acetilcisteina mediato dalla sua azione antiossidante anziché dai gruppi -SH Effetto inibente dell’idralazina mediato dal blocco di ossidasi legate alla membrana

35 Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di Nitrati La somministrazione intermittente di nitrati, con mantenimento di un intervallo libero di almeno 6-12 ore, si è dimostrata come l’unico metodo in grado di prevenire lo sviluppo di tolleranza Possibilità di fenomeni di rimbalzo dopo sospensione dei nitrati: –Episodi di angina a riposo / infarto acuto –Peggioramento della tolleranza allo sforzo (“zero- hour effect”) Aumentata sensibilità agli agenti vasocostrittori dopo terapia con nitrati

36 Beta Bloccanti Meccanismo d'azione –Inibizione competitiva effetti delle catecolamine sui beta recettori miocardici –Ridotta risposta cardiaca a stim. adrenergica < frequenza e contrattilità cardiache soprattutto durante sforzo e stress: < MVO2 Indicazioni –Angina stabile ed instabile (la maggior parte degli episodi anginosi è dovuta ad incremento del consumo miocardico di ossigeno ed è scatenata da sforzo, stress...) –Postinfarto (< eventi ischemici e mortalità) –Tachiaritmie sopraventricolari –Ipertensione arteriosa –Insufficienza cardiaca (II-III classe NYHA)

37 Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (I) Cardioselettività (es. metoprololo, atenololo, bisoprololo...) –Minori effetti collaterali extracardiaci (bronchi, vasi) Attività simpaticomimetica intrinseca (es. oxprenololo, acebutololo, pindololo) –< bradicardia, < broncospasmo, vasodilatazione Liposolubilità (es.metoprololo) / Idrosolubilità (es. atenololo) –Metabolismo epatico (effetto primo passggio) i liposolubili –Eliminazione urinaria (gli idrosolubili) –Effetti sul sistema nervoso (?)

38 Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (II) Azioni associate –Antiaritmica per rallentamento ripolarizzazione (Sotalolo) –Vasodilatatrice periferica Alfa 1 antagonista (labetalolo, carvedilolo) Beta 2 agonista (celiprololo) Diretta (bucindololo) Antiossidante (carvedilolo) Farmacocinetica –Lunga durata d'azione (nadololo) –Breve durata d'azione (esmololo)

39 Effetti Collaterali dei Beta Bloccanti Cardiaci –Bradicardia –Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolari –Effetto inotropo negativo Astenia Broncospasmo Vascolari –Sindrome di Raunaud –Peggioramento arteriopatia periferica Sistema nervoso centrale –Depressione mentale –Incubi notturni –Impotenza –(Psicosi) Gastrointestinali (nausea, diarrea o stipsi) Metabolici –Ipoglicemia in diabetici (< glicogenolisi / assenza di sintomi da stimolazione simpatica) Rash cutanei Sindrome da sospensione improvvisa

40 Beta Bloccanti nella Cardiopatia Ischemica Indicazioni –Angina pectoris da sforzo (o stabile o secondaria) –Angina instabile L'incremento del consumo miocardico di O2 è responsabile delgli episodi anginosi –? Angina di Prinzmetal (a riposo, da spasmo) ? Controindicazioni –Bradicardia, blocchi AV, insufficienza cardiaca acuta –Bronchite asmatica (broncospasmo) –Arteriopatia periferica (ischemia, gangrena arti inf.) –Diabete in terapia insulinica

41 Calcioantagonisti Meccanismo d'Azione –Blocco ingresso del calcio all'interno della cellula Riduzione frequenza cardiaca e conduzione AV Riduzione contrattilità miocardica Vasodilatazione coronarica (rilascio spasmo) Vasodilatazione periferica Calo PA Implicazioni fisiopatologiche –In numerosi episodi anginosi uno spasmo coronarico contribuisce a determinare ischemia –L'effetto bradicardizzante, inotropo negativo e vasodilatatore periferico riducono il MVO2

42 Effetti dei Principali Calcioantagonisti in Vivo DiidropiridiniciVerapamilDiltiazem Freq. Cardiaca  (=)  Contrattilità  (=)  Conduzione AV=  Vasodilatazione 

43 Impiego della Nifedipina nei Pazienti con Cardiopatia Ischemica (Braunwald: Heart Disease, 1997; pag. 1310) Controindicata –Ipotensione arteriosa (PAS < 100 mmHg) –Stenosi aortica –Angina instabile con frequenza cardiaca medio- elevata (es. > 70/min) non in trattamento beta bloccante (possibilità di tachicardia riflessa) Indicata (di prima scelta) –Angina variante (di Prinzmetal) –Bradicardia, blocco AV, malattia del nodo del seno –In associazione alla terapia beta bloccante


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