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Materiale didattico lezioni di Farmacologia per il corso di Medicina & Chirurgia Anno accademico 2013-14.

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1 Materiale didattico lezioni di Farmacologia per il corso di Medicina & Chirurgia Anno accademico

2 Farmaci immunusoppressori e immunostimolanti Prof. Paola Failli Prof.ssa Emanuela Masini 11 aprile 2014 Dipartimento di NEUROFARBA Sezione Farmacologia e tossicologia Università degli Studi di Firenze

3 Aspetti dell’immunità Innata o naturale: primitiva, aspecifica, a bassa affinità, ma ampio spettro + attiva all’inizio della risposta immunitaria Immunità adattativa o acquisita: antigene specifica, dipendente dall’esposizione all’antigene, alta affinità + attiva con il tempo

4 Risposta Immunitaria

5 Aspetti dell’immunità umorale

6 L’immunità adattativa può portare alla produzione di anticorpi (risposta umorale) o a una risposta cellulo-mediata. Gli antigeni sui batteri o le tossine batteriche legano le immunoglobuline sui linfociti B. Prima che avvenga la proliferazione e la produzione di anticorpi, le cellule B devono anche essere stimolate dalle citochine prodotte dai linfociti-T, in genere del tipo Th-2. I frammenti antigenici possono essere presentati sui complessi di istocompatibilità maggiori ai linfociti-T via il recettore delle cellule-T (TCR) che riconoscono l’antigene. Le cellule-T vanno incontro a proliferazione clonale; producono citochine e stimolano i linfociti-B a generare immunoglobuline (IgG, IgM, IgA, IgD e IgE) – immunità umorale. Negli individui atopici, i linfociti-T sono indirizzati verso il sottotipo Th2 e producono IL-4, IL- 5, IL-10 e TGF- , che indirizzano le cellule-B a produrre IgE. Ag, antigene; APC, cellule presentanti l’antigene; CR, recettore per le citochine; P, cellule del plasma; Th, cellule T-helper.

7 Aspetti dell’immunità cellulo-mediata.

8 Schema di alcuni passaggi dell’attivazione dei linfociti-T dopo la presentazione dell’antigene al recettore delle cellule-T (TCR) e gli eventi conseguenti che possono contribuire all’immunità cellulo- mediata. Gli antigeni del patogeno sono presentati dalle cellule presentanti l’antigene (APC) ai linfociti CD4 positivi (CD4 +) che esprimono lo specifico recettore per l’antigene; sotto l’influenza della interleuchina-2 (IL-2), si sviluppa la popolazione Th1 che ha molteplici ruoli nella immunità cellulo-mediata. I Th1 attivano i macrofagi, responsabili poi di alcune risposte immunitarie cellulo- mediate. Gli antigeni possono essere presentati anche ai linfociti CD8 positivi (CD8 + ) che esprimono il recettore specifico e maturano poi in linfociti-T citotossici: I farmaci usati come immunosoppressori (frecce rosse) agiscono nel punto di attacco mostrato. I corticosteroidi sono attivi a molti livelli. Ag, antigene; IL-2R, recettore per l’interleuchina-2; MHC, complesso di istocompatibilità maggiore; Th, linfociti T-helper.

9 Aspetti dell’immunità cellulo- mediata Linfociti T co-stimolati da citochine (IL-2) possono produrre anticorpi contro proteine e cellule eterologhe, attivare cellule infiammatorie ed essere responsabili di citotossicità. Il tipo di citochine secreto determina l’attivazione specifica di una classe di cellule infiammatorie I linfociti Th1 secernono essenzialmente interferone-  che attiva i macrofagi, a loro volta secernenti IL-8 I linfociti Th2 secernono IL-4, IL-5 e IL-13, responsabili della ipersensibilità ritardata cellulo-mediata

10 Effetti di alcune interleuchine sulla risposta immunitaria Interleukina-1 (IL-1)Stimolazione cellule staminali del m.osseo e precursori linfociti Interleukina-2 (IL-2)Proliferazione T-cell e generazione di cellule “killer” citolitiche Interleukina-3 (IL-3)Proliferazione T e B-cell Interleukina-4 (IL-4)Attivazione T e B-cell Interleukina-5 (IL-5)Generazione eosinofili dal midollo osseo Interleukina-6 (IL-6)Proliferazione del midollo osseo Interleukina-7 (IL-7)Stimolazione B e T-cell, sinergia con IL-2 Interleukina-8 (IL-8)Chemotattile per neutrofili, B e T-cell Interleukina-9 (IL-9)Proliferazione mastcellule Interleukina-10 (IL-10)Inibizione T-cell Interleukina-11 (IL-11)Sinergica con IL-3 Interleukina-12 (IL-12)Sinergica con IL-2

11 Effetti di alcune citochine sulla risposta immunitaria Interferone-  Attivazione di macrofagi e linfociti T e NK cell Interferone-  Attivazione di macrofagi e T-cell, aumento dell’espressione del fattore di istocompatibilità maggiore (MHC) Fattore di stimolazione delle colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) Proliferazione midollo osseo ed attivazione delle cellule presentanti l’antigene (APC) Tumor necrosis factor (TNF-  ) Effetto citotossico su cellule tumorali, stimolazione infiammazione

12 Strategie per l’immunosoppressione Blocco del riconoscimento dell’antigene Blocco della produzione di interleuchine (IL-1, IL-2) Blocco selettivo classi specifiche di linfociti (CD3, CD4, CD20, CD25, CD52 positivi) Anticorpi anti IL-2, TNF  Antiproliferativi, antimetaboliti, citotossici (azatioprina, ciclofosfamide, leflunomide, metotressato, micofenolato mofetile, sirolimus, teriflunide)

13 Farmaci immunosoppressori Rigetto di organi trapiantati: proteine “non- self” sono riconosciute dai sistemi immunitari Reazioni di autoimmunità: caduta della tolleranza per proteine “self” dai sistemi immunitari

14 Farmaci immunosoppressori Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) Antiproliferativi, antimetaboliti e citotossici (azatioprina, ciclofosfamide, leflunomide, metotressato, micofenolato mofetile, sirolimus, teriflunomide) Inibitori della trascrizione di alcune citochine (Corticosteroidi) Antagonisti recettori di citochine (IL-1, anakinra) Inibitori della co-stimolazione cellule T per legame con B7 su APC (Abatacept) Anticorpi anti TNF  (infliximab, adalimumab), recettori solubili TNF  (etanercept), frammenti Fab anti TNF  certolizumab  Anticorpi anti recettori IL-2 (basiliximab, daclizumab) Anticorpi anti-CD3 (muromonab) o CD20 (Rituzimab) Anticorpi anti-CD11a (efalizumab) Anticorpi anti-CD52 espresso nei linfociti (alemtuzumab) Rh(D)immunoglobuline Globuline (ATG, globulina antitimocita)

15

16 Meccanismo d’azione della ciclosporina, tacrolimus (FK-506)

17 Le molecole legano la calcineurina, una fosfatasi essenziale per la traslocazione nel nucleo del fattore di trascrizione nucleare delle cellule T (NFAT) La formazione del complesso tra calcineurina e farmaci (via ciclofilina per la ciclosporina, e via FKBP per il tacrolimus) inibisce l’attività de- fosforilante dell’enzima e quindi la traslocazione di NFAT nel nucleo. NFAT è necessario per la sintesi di IL-2 e altri linfochinine.

18 Usi della ciclosporina e del tacrolimus Trapianti d’organo (specie in profilassi): reni, cuore, fegato, pancreas spesso in associazione con corticosteroidi e azatioprina o micofenolato mofetile

19 Altri usi della ciclosporina Artrite reumatoide: nei casi di non risposta al metotressato Sindrome acuta oculare di Behcet Uveite Gravi dermatiti atopiche Psoriasi

20 Ciclosporina: farmacocinetica Biodisponibilità orale 20-50% Volume di distribuzione elevato Eliminazione plasmatica bifasica con t/2 5h e 18h ed eliminazione renale Metabolismo epatico (CYP3A4); molecole che inibiscono il CYP3A4 aumentano la tossicità della ciclosporina, quelle che lo induco ne diminuiscono l’efficacia.

21 Ciclosporina: eventi avversi Nefrotossicità: 25-40% per vasocostrizione intrarenale ed ipertensione Epatotossicità: 4-7% Irsutismo Neurotossicità con allucinazioni visive, parestesie, tremori, convulsioni per ipomagnesemia; Malattia linfoproliferativa

22 Tacrolimus: farmacocinetica ed eventi avversi Biodisponibilità orale: bassa per metabolismo nel tratto intestinale, più idrosolubile della ciclosporina, metabolismo via CYP3A4, emivita 9 h Tossicità simile a quella della ciclosporina; ipertensione meno frequente, ma può causare diabete e cardiomiopatia nei bambini

23 La proteina FKBP (FK-506 binding protein) una volta legata a FK-506 (tacrolimus) non regola più il recettore-canale e ne aumenta la probabilità ed il tempo di apertura, determinando un aumento dello ione calcio citosolico e cardiomiopatia Berridge et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 4, (2003) Recettore canale della rianodina (RYR2, cardiaco)

24 Antiproliferativi, antimetaboliti e citotossici

25 Meccanismo d’azione di sirolimus sui linfociti T

26 Sirolimus ed everolimus Entrambi i farmaci legano la immunofilina FKBP12 ed inibiscono una chinasi specifica (target for rapamicin, mTOR), bloccando la progressione del ciclo cellulare da G1 a S. Usati nella profilassi del rigetto d’organo nei trapianti, spesso in associazione con inibitori della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) con aumento della nefrotossicità

27 Sirolimus ed everolimus Nei trapianti renali, aumento dose-dipendente del colesterolo e trigliceridi Metabolismo via CYP3A4, trasporto glicoproteina-P Sirolimus: emivita dopo dosi multiple 62h Everolimus: emivita inferiore

28 Micofenolato mofetile

29 Meccanismo d’azione del micofenolato mofetile Il micofenolato mofetile (profarmaco) si trasforma in acido micofenolico, un inibitore selettivo non competitivo e reversibile della inosino monofosfato deidrogenasi (IMDH), enzima importante nella “ de novo” sintesi di nucleotidi guanosinici. Questa via di sintesi è importante nei linfociti T e B. Usato nella profilassi del rigetto d’organo nei trapianti, spesso in associazione con immunosoppressori.

30 Pathway of purine biosynthesis

31 Farmacocinetica del micofenolato mofetile Il micofenolato mofetile è somministrato per via e.v. ed orale; facilmente idrolizzabile; eliminato dopo glicuronazione per via renale; emivita come MPA 18h Tossicità gastrointestinale e leucopenia con infezioni da citomegalovirus

32 Azatioprina

33 Meccanismo d’azione dell’azatioprina L’azatioprina è un antimetabolita che si trasforma in 6- mercaptopurina, inibendo la “ de novo” sintesi di purine. Questa via di sintesi è particolarmente importante nei linfociti T e B, più attiva nelle cellule proliferanti in fase S (ciclo cellulare specifico). Usato già negli anni ‘60-70 nella profilassi del rigetto d’organo nei trapianti, spesso in associazione con immunosoppressori e nel trattamento di gravi forme di artrite reumatoide. Tossicità a livello del midollo osseo, leucopenia ed anemia.

34 Goodman&Gilman’s, 2011 Edition

35 Ciclofosfamide

36 Meccanismo d’azione della ciclofosfamide La ciclofosfamide è un farmaco antineoplastico in grado di alchilare il DNA (non ciclo cellulare specifico), più attivo su cellule proliferanti e quindi sui cloni di linfociti (T e B) più proliferanti. Inibisce anche la produzione di anticorpi. Usata (spesso in associazione con corticosteroidi) nel trattamento della poliartrite nodosa, nelle glomerulonefriti, nel lupus eritematoso sistemico. Tossicità a livello del midollo osseo, leucopenia, trombocitobenia, alopecia.

37 Leflunomide

38 Leflunomide Meccanismo d’azione e usi terapeutici Derivato isossazolico: inibisce l’enzima diidroorotato deidrogenasi, enzima mitocondriale strategico nella sintesi “de novo” di uridina monofosfato (UMP). I linfociti attivati richiedono una quantità otto volte maggiore di pirimidine per la proliferazione. Un apporto inadeguato di UMP aumenta l’espressione della molecola soppressore tumorale p53 che trasloca nel nucleo e arresta il ciclo cellulare nella fase G 1. Ciò diminuisce l’espansione dei linfociti autoimmuni T e B attivati e determina quindi la soppressione della produzione di immunoglobuline e dei processi immuni cellulo- mediati. Le altre cellule in divisione posso ottenere adeguate quantità di pirimidine da vie metaboliche alternative che recuperano i ribonucleotidi esistenti e non sono inibite da leflunomide. Altri potenziali meccanismi di immunomodulazione per leflunomide: l’inibizione delle tirosinchinasi e ridotta produzione di fattori di trascrizione per citochine infiammatorie (meno importanti).

39 Farmacocinetica ed effetti collaterali Leflunomide: profarmaco, ben assorbito a livello intestinale e convertito non enzimaticamente nel metabolita attivo nella mucosa intestinale e nel plasma. Emivita metabolita: 15 giorni; escrezione renale e biliare; il metabolismo entero-epatico contribuisce alla sua lunga emivita. (Non superiore a metotressato) Effetti collaterali Disturbi gastrointestinali, specialmente diarrea, Aumento della pressione arteriosa, Cefalea, vertigini, letargia, Leucopenia, Rash cutanei, Alopecia, Alterazioni reversibili della funzionalità epatica Teratogeno: nella donna evitare il concepimento per i 2 anni successivi all’interruzione del farmaco e nell’uomo per 3 mesi

40 Metotressato

41 Meccanismo d’azione del metotressato Inibisce il metabolismo dei cofattori folinici (diidrofolato reduttasi), riducendo la “de novo” sintesi di basi puriniche e la proliferazione dei linfociti T e B (ciclo cellulare specifico). Ridotta sintesi di molte citochine pro-infiammatorie. Usato da almeno 30 anni nel trattamento della AR e di altre patologie reumatiche e di alcune neoplasie. Uno dei farmaci DMARDs più efficaci nel trattamento della AR. Tossicità a livello del midollo osseo, leucopenia ed anemia, inferiore ad altri DMARDs; miglior tollerabilità.

42 Farmacinetica del metotressato Assorbimento gastrointestinale Legame alle proteine plasmatiche (~50%) Escrezione per via urinaria immodificato (~90%). Dosi ridotte in pazienti con ridotta funzionalità renale. Interazioni con altri farmaci acidi.

43 Teriflunomide

44 Teriflunomide inibisce la sintesi delle pirimidine per blocco dell’enzima diidroorotato deidrogenasi. Teriflunomide inibisce le cellule in proliferazione attiva, inclusi i linfociti T attivati e con questo meccanismo è efficace nelle sclerosi multipla. Teriflunomide il fattore di trascrizione NF-  B e a dosi elevate le tirosikinasi. Teriflunomide sembra possedere un minor rischio di infezioni rispetto ad altri immunosoppressori per l’effetto limitato e specifico sul sistema immunitario. Recentemente approvata nel trattamento delle sclerosi multipla

45 FTY 720 (Fingolimod)

46 Profarmaco, agonista del recettore della sfingosina-1-fosfato, agisce “sequestrando” reversibilmente i linfociti dell’ospite nei linfonodi e nelle placche del Peyer e con questo meccanismo protegge l’organo trapiantato Effetti collaterali: infezioni virali (influenza), cefalea, tosse, diarrea, aumento transaminasi. Tossicità da prima dose (30% dei pazienti): cronotropismo negativo, revertito funzio- nalmente da agonisti β 1 -adrenergici e atropina;

47 FTY 720 (Fingolimod) Al dosaggio giornaliero di 0,5 mg recentemente approvato nella terapia “disease-modifying” nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente ad alta attività di malattia nonostante il trattamento con interferone beta, o in pazienti con sclerosi multipla recidivante- remittente grave a rapida evoluzione. _med_ jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002202/human _med_ jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125

48 Farmaci “biologici” I farmaci biologici sono tra i maggiori progressi ottenuti dalla medicina negli ultimi anni in campo terapeutico Queste nuove terapie posseggono una grande selettività d'azione che consente di ottenere, nella maggior parte dei casi, una notevole efficacia terapeutica in tempi brevi con riduzione degli effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali di tipo "chimico" I farmaci biologici finora prodotti sono anticorpi monoclonali, citochine (interferoni e interleuchine), proteine di fusione, fattori di crescita tissutali, proteine leganti recettori e altre strutture su cellule infiammatorie Tali prodotti possiedono l'enorme vantaggio di poter interferire in modo selettivo, a vari livelli e con modalità di azione differenti, nei processi immunologici

49 Farmaci immunosoppressori: Anticorpi Anticorpi anti TNF  (infliximab, adalimumab), recettori solubili TNF  (etanercept), frammenti Fab anti TNF  certolizumab  Anticorpi anti recettori IL-2 (basiliximab, daclizumab) Anticorpi anti-CD3 (muromonab) o CD20 (Rituzimab) Anticorpi anti-CD11a (efalizumab) Anticorpi anti-CD52 espresso nei linfociti (alemtuzumab)

50 Struttura degli anticorpi

51

52 Generazione di anticorpi monoclonali La milza e/o i linfonodi di topi immunizzati con antigeni specifici sono isolati e le cellule B purificate. Queste cellule B sono fuse con cellule B di mieloma selezionate per non crescere in terreno di coltura contenente ipoxantina, aminopteridina e timidina (HAT). Le cellule ottenute dalla fusione sono poi coltivate in HAT, ma solo gli idridomi ottenuti dalla corretta fusione riescono a espandersi. Quelli di interesse sono poi selezionati per clonazione. Si ottiene così la produzione di anticorpi che sono purificati dal mezzo di coltura degli idridomi. HPRT, hypoxanthine–guanine phosphoribosyl transferase. (modificato da Krensky A.M. and Clayberger C. Transplantation immunobiology. In, Pediatric Nephrology, 5th ed. (Avner E.D., Harmon W.E., Niauder P., eds) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, (http://lww.com).)

53 Anticorpi Anticorpi monoclonali: riconoscono e legano un epitope singolo e specifico dell’antigene di interesse. Gli anticorpi monoclonali sono usati in terapia p.es. per neutralizzare citochine e recettori di citochine Chimerici: composti da due componenti non correlate per “fusione”. Umanizzati: prodotti mediante inserimento genetico del segmento che codifica per i siti di legami specifici dell’antigene all’interno del segmento di DNA che codifica l’impalcatura dell’anticorpo. L’anticorpo ha cosi sembianze “umane” ma sito di legame specifico.

54 Anticorpo chimerico uomo-topo: …..ximab

55 Anticorpo umanizzato ….zumab

56 Anticorpo umano …..mumab

57 Problematiche aperte sull’uso dei farmaci “biologici” Immunogenicità Anticorpi “anti” farmaco e perdita di efficacia del farmaco

58 T cell-dependent and independent pathway involved in an immunogenic response Sethu et al., Arch Immunol Ther, 2012; 60:

59 T cell-dependent and independent pathway involved in an immunogenic response T cell-dependent pathway involves the uptake of biologics by antigen- presenting cells like immature dendritic cells (iDCs) and B cells. DCs process the biologic into peptides, mature and migrate to the T cell zone of the draining lymph nodes where they present the antigenic peptides to naive T cells expressing antigen-specific T cell receptors. This leads to T cell activation and proliferation. B cells can also take up biologic through their B cell receptor, process and present biologic-derived peptides to activated T cells that have migrated to the B cell zones. Activated T cells stimulate B cells resulting in the generation of antigen-specific antibody secreting plasma cells. T cell- independent pathway involves the direct stimulation of B cells by aggregated form of biologic. Marginal zone B cells can be stimulated by biologic bearing blood borne peripheral DCs. This pathway leads to generation of plasma cells that predominantly secrete IgM antibodies. Cross talk between these pathways contributes significantly towards the immunogenic response. ADA anti-drug antibodies, Ag antigen, bbDC – blood-borne peripheral dendritic cells, mDC mature dendritic cell, TCR T cell receptor, Th cell T helper cell, TLR Toll-like receptor

60 Factors contributing to immunogenicity of biologic drugs Biologic specificPatient specific Molecular structure or amino acidAge Protein aggregationDose, Other concurrent medication Protein degradation-oxidation, deamidation, glycosylation Frequency of therapy Impurities/cofactors/adjuvantsRoute of administration Formulation Genetic predisposition (HLA class and gene defects) Subclass of therapeutic IgGsImmune status and competence Nature of target protein (endogenous/redundant/unique) Disease status (acute/chronic) Manufacturing processDisease type (immune mediated/non- immune mediated disorders) Sethu et al., Arch Immunol Ther, 2012; 60:

61 Antigen processing and presentation central to immunogenic response. Sethu et al., Arch Immunol Ther, 2012; 60:

62 Antigen processing and presentation central to immunogenic response. A variety of biologic-specific and patient-specific factors are associated with the onset and progression of immunogenicity to biologics. These factors exert their influence by modulating antigen processing and presentation events through altering antigen uptake, co-stimulatory molecule expression, maturation status and provision of immunogenic epitopes by APCs. APC antigen- presenting cell, HLA human leukocyte antigen

63 ….ximab: anticorpi chimerici uomo-topo ….zumab: anticorpi umanizzati ….mumab: umani

64 Meccanismo d’azione degli IL-2 Ab Basiliximab e daclizumab sono Ab monoclonali (chimerico e umanizzato) per il IL-2R e prevengono la proliferazione delle T-cell. Somministrati in associazione a corticosteroidi e ciclosporina nella profilassi del rigetto d’organo nei trapianti. Basiliximab: somministrabile sono per e.v. prima e 4 giorni dopo il trapianto, emivita 7-11 gg. Daclizumab: emivita 20 gg., in associazione ad altri immunosoppressori

65 Meccanismo d’azione del anti-CD3 Ab Il muromonab (OTK3) è un Ab monoclonale che lega il CD3 sulle T-cell. Il legame con il farmaco induce internalizzazione del recettore (coinvolto nel riconoscimento dell’antigene e nella proliferazione delle T-cell) e deplezione ed extravaso delle cellule dagli organi linfatici e dal torrente circolatorio Somministrato in bolo endovenoso nel trattamento acuto del rigetto d’organo dopo trapianto in pazienti pretrattati con corticosteroidi Effetti collaterali: febbre, nausea-vomito, diarrea (sindrome citochinica)

66 Meccanismo d’azione degli anti- TNF  L’infliximab è un Ab chimerico monoclonale contenente una regione umana ed una murina variabile che lega il TNF  Usato essenzialmente nella terapia dell’artrite reumatoide e del morbo di Crohn. Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, febbre, orticaria, ipotensione, immunodepressione con aumento rischio di infezioni alle vie aeree, incluso TBC e del tratto genito-urinario (sepsi), aumento del rischio di infezione da herpes zoster, sepsi. L’adalimumab è un Ab umano monoclonale che lega il TNF , meno immunogenico

67 Meccanismo d’azione degli anti- TNF  L’etanercet è un frammento del recettore del TNF-  (recettore solubile); usato nel trattamento dell’artrite reumatoide. Blocca l’azione del TNF  e . Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione (~35%), cefalea (~20%) e immuno-soppressione con un aumento delle infezione alle vie aeree superiori, sindromi influenzali, aumento del rischio di infezione (e riacutizzazione) della TBC.

68 Meccanismo d’azione degli anti-IL-1 Anakinra è un farmaco ricombinante umano che mima l’antagonista per il recettore IL-1. Blocca il recettore IL-1. Somministrazione giornaliera (100 mg s.c.). Non utilizzato in pazienti con gravi problemi renali. Usato essenzialmente nella terapia dell’artrite reumatoide, uso approvato anche nei bambini. Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, immunodepressione con aumento del rischio malattie infettive.

69 Update on biologic therapy in autoimmune diseases DrugMechanism of action Indications Tocilizumab Recombinant monoclonal IgG1 anti-human interleukin 6-receptor antibody RA after treatment failure with anti-TNF, SJIA RituximabChimeric human monoclonal antibody against the CD20 protein RA, WG, MPA. Off-label use: ITP, refractory pemphigus vulgaris Ofatumumab Fully human monoclonal antibody directed against membrane proximal epitope on the CD20 molecule RA, Belimumab Human monoclonal immunoglobulin IgG1 gamma, which binds to and inhibits the soluble form of the BLyS protein SLE EpratuzumabIgG1 monoclonal antibody directed against the CD22molecule SLE, Sjögren’s syndrome Abatacept CTLA-4 IgG1 binding to CD80/86 on antigen-presenting cells inhibiting the co-stimulation of CD28 on the T cells RA, JIA, SLE – discoid, serositis and arthritis manifestations Golimumab IgG1 monoclonal antibody, acting on TNF-α, both soluble and membrane-bound RA, PsA, AS Certolizumab Pegylated humanized antibody Fab ′ fragment of the TNF-α monoclonal antibody RA SifalimumabAn anti-IFN-α monoclonal antibody Phase III trial Intravenous immunoglobulin Pool of immunoglobulins from healthy individuals. Many mechanisms involved SLE, systemic sclerosis, vasculitis Anakinra, canakinumab, rilonocept All three are interleukin-1 blockers RA, CAPS

70 Abbreviations: AS, ankylosing spondylitis; BLyS, B-lymphocyte stimulator; CAPS, cryopyrin-associated periodic syndrome; CTLA, cytotoxic T lymphocyte-associated; JIA, juvenile idiopathic arthritis; MPA, microscopic polyangiitis; PsA, psoriatic arthritis; RA, rheumatoid arthritis; SLE, systemic lupus erythematosus; TNF, tumor necrosis factor; WG, Wegener’s granulomatosis.

71 Corticosteroidi

72 Corticosteroidi: uso come immunosoppressori Trapianto di midollo osseo Artrite reumatoide Lupus eritematosus sistemico (LES) Dermomiosite sistemica Patologie infiammatorie del colon (colite ulcerosa e morbo di Crohn) Riacutizzazione della sclerosi multipla

73 Corticosteroidi: uso come immunosoppressori Si usa essenzialmente il 6- metilprednisolone ed il 6- metilprednisolone sodio succinato Si usano a dosi elevate (> 10 mg, fino a 40 mg)

74 Immunosoppressione I farmaci immunosoppressori non producono lo stesso effetto su tutte le risposte immuni L’inibizione della risposta immunitaria si verifica più facilmente se la terapia immunosoppressiva è iniziata prima (trapianti d’organo) piuttosto che dopo l’esposizione all’antigene Le risposte immuni primarie possono essere soppresse più facilmente di quelle secondarie

75 Farmaci immunostimolanti Sono impiegati essenzialmente nelle malattie da immunodeficienza e nelle infezioni virali e batteriche. Possibile campo di espansione per l’uso di questi farmaci è il trattamento di malattie neoplastiche. Classe di farmaci, molto eterogenea chimicamente e come bersaglio d’azione, che ha una limitata efficacia terapeutica ed elevati effetti collaterali Sono spesso usati in associazione con altri farmaci (chemioterapici, vaccini) e hanno meccanismi di stimolazione del sistema immunitario aspecifici (stimolazione della produzione di citochine)

76 Farmaci immunostimolanti Bacillo di Calmette-Guèrin (BCG): profilassi e trattamento in situ del carcinoma della vescica e del papilloma vescicale dopo resecazione transuretrale Prodotti di origine fungina che stimolano la produzione di IL-1 Lipopolisaccaridi e polimeri di origine batterica che stimolano i linfociti B ed i macrofagi

77 Farmaci immunostimolanti Levamisolo: attivazione linfociti T in associazione con 5-fluorouracile (chemioterapico antimetabolita) nel trattamento del carcinoma del colon; Talidomide: con meccanismo sconosciuto aumenta il TNF  circolante in pazienti HIV- positivi; è anche usata nel trattamento di alcuni tumori (mielomi e leucemie mieloidi).

78 Farmaci immunostimolanti: Farmaci immunostimolanti: Citochine ricombinanti Interleuchina-2: il recettore della IL-2 è espresso essenzialmente sui linfociti T e nelle cellule linfoidi (specialmente attivate e CD8 + ). Stimola la proliferazione e la sopravvivenza dei linfociti T, B e NK e la loro attivazione, provocando un aumento nella produzione di IFN-  Ha una breve emivita e provoca gravi effetti collaterali (edema polmonare, ipotensione, febbre)

79 Farmaci immunostimolanti Farmaci immunostimolanti Citochine ricombinanti Interferoni: IF  2 , effetti antivirali ed antitumorali, origine leucocitaria. Usato nella terapia antitumorale, alcune forme di leucemia, carcinoma del colon, cancro della vescica, sarcoma di Kaposi, AIDS associato, infezioni da epatite virale cronica B e C IF  1 , prodotto da fibroblasti e cellule endoteliali Usato nella terapia della sclerosi multipla IF  1 , causa attivazione delle cellule fagocitiche e produzione di ROS. Usato nella prevenzione e trattamento di infezioni in pazienti immuno-compromessi Effetto collaterale, sindrome di tipo influenzale (febbre, mialgie, senso di affaticamento)

80 Vaccini e immunoglobuline I vaccini rappresentano una forma di immunizzazione “attiva” che determina per somministrazione di un immunogeno (microrganismo intero e morto, attenuato e vivo o una specifica proteina o peptide riconosciuta dal sistema immunitario) un aumento delle risposte difensive. Edward Jenner (Berkeley 1749 – 1823) Pratica, con successo, la prima vaccinazione antivaiolosa (1796) con materiale infetto prelevato da pustole vaiolose di animali (mucche da latte, vacche). Nei primi anni dell’Ottocento la vaccinazione di Jenner verrà praticata in tutta Europa.

81 Vaccini ed immunoglobuline Le immunoglobuline rappresentano una immunizzazione “passiva”, indicate nel trattamento di soggetti ad alto rischio per i quali non ci sia tempo di praticare una immunizzazione attiva

82 Immunoglobuline


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