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REGNI degli EUKARYA Protisti Organismi unicellulari con nucleo Funghi Eucarioti uni o multicellulari che formano spore Piante Eucarioti che utilizzano.

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1 REGNI degli EUKARYA Protisti Organismi unicellulari con nucleo Funghi Eucarioti uni o multicellulari che formano spore Piante Eucarioti che utilizzano la clorofilla Animali Eucarioti multicellulari derivanti da blastule

2 Eucarioti primitivi: Diplomonadi, Microspodi, Tricomonadi Privi di mitocondri

3 MICETI CLASSIFICAZIONE Dominio Eukarya RegnoMiceti o Fungi Phylum Classe Ordine Famiglia Genere Specie

4 Miceti o Funghi Ruolo ambientale Saprofiti Decompongono resti complessi di piante e animali utilizzano materiale organico non vivente riciclano carbonio ed idrogeno Parassiti Utilizzano materiale organico da organismi viventi danneggiandoli Piante, animali, uomo

5 Miceti Ruolo ambientale Simbionti Relazioni reciprocamente vantaggiose con altri organismi viventi Colonizzazione delle radici delle radici delle piante Associazione ad alghe e cianobatteri (licheni) Commensali Utilizzano la posizione di un altro organismo per ottenere una migliore posizione nell’ambiente

6 MICETI CARATTERISTICHE GENERALI Organismi eucariotici Numero diploide di cromosomi Membrana nucleare Steroli nella membrana citoplasmatica Eterotrofi Non possiedono clorofilla Non sintetizzano macromolecole dall’anidride carbonica Non derivano energia dai raggi solari Utilizzano materia organica preformata

7 MICETI CARATTERISTICHE GENERALI Riproduzione asessuata o Anamorfica o IMPERFETTA Per spore asessuali: 1) Sporangiospore: contenute nello sporangio 2) Conidi: prive di sporangio Riproduzione sessuata o Telomorfica (meiosi) o PERFETTA Per spore sessuali: 1) Oospore 2) Zigospore 3) Basidiospore 4) Ascospore

8 MICETI Sporangiospore e sporangi Lo sporangio è la struttura cava unicellulare o pluricellulare, nella quale si formano le spore. Alcuni autori considerano come vero sporangio quello formato da più cellule, mentre riservano a quello unicellulare il nome di sporocisti. Nel corso dell'evoluzione, si assiste di preferenza alla formazione di sporangi

9 MICETI Basidiospore, Zigospore, Ascospore

10 Miceti Caratteristiche strutturali Citoplasma complesso Plasmalemma Glicoproteine, fosfolipidi, ergosterolo Parete cellulare rigida Chitina sintetizzata nei chitosomi Polisaccaride capsulare (in alcuni) Nucleo con membrana nucleare Nucleolo

11 Miceti Caratteristiche strutturali

12 Miceti Metabolismo Respirazione Aerobi Aerobi limitati (fermentazione) Anaerobi Crescita Metabolismo della cheratina Crescita a diverse temperature Sopravvienza a pH acido Lungo tempo di divisione (ore) Gram-positivi

13 Miceti Morfologia Lieviti Unicellulari, cellule ovali -spessa parete cellulare polisaccaridica -anaerobi facoltativi Riproduzione asessuata Per gemmazione (blastoconidi, pseudoife) Per spore asessuate (blastospore) Per scissione Riproduzione sessuata Per ascospore Poco comune

14 Miceti Lieviti

15 Lieviti Unicellulari Micr.:Da ovale a rotondo (dia: 3-15 µm) Si riproducono per gemmazione Le cellule dei lieviti sono dette anche blastospore Quando le blastospore vanno incontro a gemmazioni successive senza staccarsi, formano strutture allungate dette pseudoife Macr.: Colonie pastose (molto simili a quelle batteriche)

16 Miceti Morfologia Muffe Multicellulari Parete cellulare Crescita per elongazione (carattere invasivo) Aerobi obbligati Ife cenocitiche o settate Micelio = insieme di ife

17 Muffe Pluricellulari Micr.: Ife (dia: 2-10 µm) Spore Macr.: Aspetto di superficie: simile al cotone/ lanoso/ vellutato/ granuloso... Pigmentazione caratteristica

18 Ife Struttura tubulare, ø costante (1-30  m) e lunghezza variabile L’ accrescimento è apicale (vescicole), con allungamento e ramificazioni  settate (settate o cenocitiche) Anche nelle settate vie è un poro centrale che consente un flusso continuo di correnti citoplasmatiche Ciascuna cellula può contenere 1 o più nuclei In alcune ife settate è individuabile un corpo sferio detto corpo di Woronin che regolerebbe il flusso Un insieme di ife è detto MICELIO Questo può essere vegetativo immerso, o riproduttivo aereo

19 Ife Il micelio vegetativo ha funzione nutritive di assorbimento Il micelio aereo ha funzioni riproduttive

20 Miceti Morfologia muffe

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22 Miceti Morfologia Dimorfici Presentano ambedue le forme di crescita Fuori dell’organismo crescono come muffe All’interno dell’organismo crescono senza miceli

23 Phylum Citridiomiceti Riproduzione sessuata ed asessuata per spore mobili Saprofiti Patogeni delle piante, alcuni animali (rane)

24 Phylum Zigomiceti Riproduzione asessuata attraverso la produzione di spore nello sporangio (sporangiospore) Riproduzione sessuata attraverso zigospore Saprofiti Un gruppo colonizza le radici del 70% delle piante Patogeni piante e uomo

25 Phylum Ascomiceti Riproduzione asessuata attraverso spore generate esternamente (conidi) Riproduzione sessuata attraverso spore nell’asco (ascospore) Patogeni del frumento Patogeni umani: Tinea, Histoplasma, Blastomyces

26 Phylum Basidiomiceti Riproduzione asessuata assente Riproduzione sessuata attraverso spore presenti sul basidio Patogeni umani: Criptococcus

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28 Phylum Deuteromiceti Riproduzione asessuata attraverso conidi Riproduzione sessuata assente Saprofiti e parassiti piante Patogeni umani: Candida, Aspergillo

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30 La fase di malattia nell’uomo rappresenta un evento del tutto accidentale nel ciclo vitale della maggior parte dei miceti opportunisti, sia che si tratti di saprofiti ambientali che di commensali. Infezioni micotiche

31 I Miceti dei generi Candida sp., Aspergillus sp. e Cryptococcus sp. rappresentano gli agenti eziologici opportunisti più frequenti e presentano un’incidenza uniforme nelle diverse aree geografiche per la ubiquitarietà della loro distribuzione. Histoplasma capsulatum è considerato un patogeno PRIMARIO per l’uomo Infezioni micotiche

32 Funghi sono ubiquitari in natura L’insorgenza di una infezione micotica dipende dalla carica dell’inoculo e dalla resistenza dell’ospite La gravità dell’infezione dipende principalmente dallo stato immunologico dell’ospite Infezioni micotiche

33 Fattori predisponenti In generale, i fattori predisponenti allo sviluppo di infezioni fungine comprendono: Difetti della fagocitosi: Candida sp., Aspergillus sp., Fusarium sp., Trichosporom sp. e zigomiceti. Difetti dell’immunità cellulare: Criptococcus neoformans, funghi dimorfi e Pneumocystis carinii. Alterazioni delle barriere meccaniche: Candida sp., Aspergillus sp. e Malassezia furfur. Infezioni micotiche

34 Micosi opportunistiche Pazienti con immunodeficienze primarie Pazienti con immunodeficienze secondarie

35 Cause di immunodeficienze più frequenti Tumori: leucemie, linfomi, linfoma non Hodgkin – 30% circa sviluppa infezioni micotiche Terapie farmacologiche: antineoplastiche, steroidee, farmaci immunosoppressivi. Antibiotici – L’uso inappropriato e prolungato degli antibiotici contribuisce allo sviluppo di infezioni micotiche perchè altera la normale flora e/o permette la selezione di organismi resistenti.

36 Procedure terapeutiche che possono favorire/predisporre l’insorgenza di infezioni micotiche Trapianti d’organo (solidi e midollo) Chirugia cardiaca a cuore aperto Inserzione di cateteri (urinari, intravenosi, parenterali per alimentazione. In caso di fungemia il catetere va rimosso prima dell’inizio della terapia anti-micotica Valvole artificiali nel cuore: possono essere colonizzate da Candida e Candida spp. (biofilm). Il trattamento anti-micotico è efficace solo se si rimuove la valvola. Radioterapia

37 Altri fattori associati con insorgenza infezioni micotiche Bruciature estese Diabete Tubercolosi Uso di droghe I.V. AIDS - Praticamente quasi tutti i pazienti con AIDS presentano infezioni micotiche durante il corso della infezione

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39 Patogeni primari Blastomyces dermatitidis Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Paracoccidioides brasiliensis Patogeni opportunistici Candida spp. Cryptococcus neoformans Aspergillus spp.

40 Tipi diversi di malattia da miceti: 1. IPERSENSIBILITÀ - reazione allergica ad antigeni delle spore fungine: polmonite da ipersensibilità. 2. MICETISMO – avvelenamento da funghi velenosi 3. MICOTOSSICOSI - avvelenamento da prodotti alimentari contaminati da metaboliti secondari tossici: - alcaloidi dell’ergotammina: blocco alfa-adrenergico, con vasocostrizione periferica, necrosi e gangrena - agenti psicotropi: psilocina, LSD - aflatossine (Aspergillus flavus): malattia X del tacchino. 4. Micosi: le INFEZIONI !!

41 CLASSIFICAZIONE DELLE MICOSI (In base alla sede)  SUPERFICIALI: infezioni limitate allo strato esterno della cute e ei capelli (Pityriasis versicolor, Tinea nigra, Piedra bianca, Piedra nera)  CUTANEE: infezioni che invadono profondamente la cute e gli annessi (dermatofitosi, candidiasi cutanee e delle mucose visibili)  SOTTOCUTANEE: infezioni del derma, tessuto sottocutaneo, muscolo, fasce (sporotricosi, micetomi)  SISTEMICHE - Primitive (da funghi dimorfi) - Secondarie (OPPORTUNISTICHE: candidiasi, criptococcosi, aspergillosi, zigomicosi)

42 Micosi superficialiMicosi cutanee Candidosi delle mucoseMicosi sottocutanee

43 Micosi profonde

44 MICETI LIEVITIFORMI

45  LIEVITO POLIMORFICO, ES. CELLULE LIEVITO, IFE, PSEUDOIFE, PSEUDOMICELI  NON FORMANO MICELI  COMMENSALI FREQUENTI DELLE CAVITA’ NATURALI DELL’UOMO  FUNGHI OPPORTUNISTI – MOLTI PATOGENI PER L’UOMO  SPECIE PIU’ SIGNIFICATIVE (CANDIDA ALBICANS E CANDIDA SPP., CRIPTOCOCCO NEOFORMANS)  INFEZIONI ALLE MUCOSE (MUGHETTO, VULVOVAGINITI)  INFEZIONI ALLA CUTE (INTERTRIGINE) E UNGHIE (ONICOMICOSI DA CANDIDA)  A VOLTE LOCALIZZAZIONE IN ORGANI PIU’ PROFONDI (PNEUMOPATIE, PIELONEFRITI)  CANDIDOSI ESOFAGEA COMUNE NEI PAZIENTI CON AIDS  CRESCONO SU TERRENO SABOURAUD  FORMANO COLONIE CREMOSE COLOR BIANCO  DISTINZIONE SI BASA SU PROVE BIOCHIMICHE

46 CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DI C. ALBICANS 1.CLAMIDOSPORE ISOLATE O A GRAPPOLI 2.TUBULI GERMINATIVI DA PARTE DELLE BLASTOSPORE INCUBATE A 37°C IN SIERO NEI TESSUTI INFETTI SI TROVANO BLASTOSPORE E FORME FILAMENTOSE (PSEUDOIFE) NELL’ESCREATO SI POSSONO RITROVARE PSEUDOIFE

47 Candida albicans

48 CANDIDIASI (Candida albicans sp.) Le infezioni causate da Candida sono chiamate Candidiasi Molte specie del genere Candida che causano infezione nell’uomo %Candida albicans è un microrganismo endogeno, ritrovato nel 40-80% degli individui (bocca, intestino, vagina) Commensale e patogeno

49 CANDIDIASI (Candida albicans) Più frequentemente causa infezioni a livello di cute e mucose, ma può causare infezioni sistemiche (polmoniti, setticemie, endocarditi in individui immuno-compromessi) La capacità di stabilire infezione dipende dall’ospite più che dal microrganismo. Più debilitato è l’organismo più invasiva è l’infezione e la malattia Materiale clinico per ricerca microrganismo dipende dalla manifestazione clinica: Sangue, tamponi vaginali, urine, feci, materiale prelevato da unghie, cute o lesioni mucosali

50 CRIPTOCOCCUS NEOFORMANS  SAPROFITA DIFFUSO  FECI UCCELLI NE FAVORISCONO LO SVILUPPO PER LA PRESENZA DI CREATININA CHE NE FACILITA LA CRESCITA  INFEZIONE PER VIA AEREA  INFEZIONE NELL’UOMO AL S.N.C. (MENINGO-ENCEFALITE SUBACUTE O CRONICHE, FORME PSEUDONEOPLASTICHE)  INFEZIONI POLMONARI E MENINGO-ENCEFALITICHE SONO FREQUENTI IN CORSO DI AIDS

51  FORMA COLONIE A CONTORNO NETTO LUCIDE, BIANCASTRE O PIGMENTATE (GIALLO, ARANCIO O ROSSO)  LE COLONIE SONO COMPOSTE DA BLASTOSPORE. NON C’E’ PSEUDOMICELIO O MICELIO

52  ASPETTO GELATINOSO PER LA PRESENZA DI CAPSULA POLISACCARIDICA ATTORNO ALLE BLASTOSPORE  CAPSULA VISIBILE IN PREPARATI A FRESCO DOPO COLORAZIONE DI CONTRASTO CON INCHIOSTRO DI CHINA  UTILIZZANO INOSITOLO NON FERMENTANO ZUCCHERI  SU TERRENO DI SHIELDS E AJELLO FORMA COLONIE SCURE  PROVA BIOLOGICA → INOCULAZIONE IN TOPINI NEONATI (MORTE ENTRO 5-15 GIORNI PER GRANULOMA MENINGO CEREBRALE)

53 CRIPTOCOCCUS NEOFORMANS C. neoformans è un lievito peculiare – Cellule sferiche 3-7 micron con piccole gemmazioni e circondato da capsula polisaccaridica Capsula (fattore virulenza) può sopprimere la funzione dei linfociti T Enzima fenolossidasi (fattore di virulenza) Habitat – feci piccioni e uccelli Ubiquitario Causa meningo-encefaliti e infezioni polmonari Infezione può essere acuta o cronica

54 Criptococcosi in AIDS Numerosi studi hanno dimostrato che il 10 %-30 % dei pazienti AIDS presentano meningiti da criptococco e necessitano trattamento con fluconazolo costante. Mortalità:senza trattamento 100% con trattamento20% Ricadute : Nei pazienti non AIDS 15-20% Nei pazienti AIDS 50% In caso di ricadute la mortalità è del 60%

55 MICETI FILAMENTOSI

56 MICETI FILAMENTOSI (MUFFE)  PRESENTANO SEMPRE TALLO FILAMENTOSO  MICETI SAPROFITI: - DERMATOFITI - ASPERGILLI - ZIGOMICETI - AGENTI EZIOLOGICI DELLA MADUROMICOSI - AGENTI DELLA CROMOBLASTOMICOSI

57 DERMATOFITI

58  AFFEZIONE CUTE, CAPELLI E UNGHIE (DERMATOFIZIE O TIGNE)  CAPACITA’ DI METABOLIZZARE LA CHERATINA (COMPONENTE PROTEICO RICCO DI CISTEINA DELLO STRATO CORNEO DELL’EPIDERMIDE, UNGHIE, PELI, CAPELLI, PENNE, LANA, ETC) INFETTANO L’UOMO E GLI ANIMALI! MICROSPORUM DERMATOFITITRICOPHYTON EPIDERMOPHYTON

59 CAUSANO NELL’UOMO:  LESIONI ERITEMATO-DESQUAMATIVE DELLA CUTE  FENOMENI DI MACERAZIONE E FISSURAZIONE INTERDIGITALE E IPERCHERATOSI  CRESCONO IN AGAR SABOURAUD A 25°C  SI RIPRODUCONO ASESSUALMENTE PER MEZZO DI MICROCONIDI E MACROCONIDI  CLASSIFICAZIONE DEI TRE GENERI SI BASA SULLE CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE DEI MACROCONIDI

60  CRESCONO BENE IN TERRENI RICCHI DI PROTEINE E ROSSO FENOLO (INDICATORE DI pH): ALCALINIZZANO IL TERRENO PER DEAMINAZIONE OSSIDATIVA DEGLI AMINOACIDI (COLORA VIRA A ROSSO VIVO DA GIALLO-ARANCIO)  LA SPORULAZIONE PUO’ ESSERE INDOTTA DALLA SEMINA SU TERRENI PARTICOLARI (POTATO DEXTROSE AGAR, RICE AGAR ….)  PROVE DI ESIGENZE NUTRITIVE QUALI TIAMINA, INOSITOLO, ACIDO NICOTINICO E ISTIDINA  SI TROVANO SOTTO FORMA DI IFE SETTATE E ARTOCONIDI NELLE SQUAME EPIDERMICHE

61 Microsporum 13 specie Infettano cute, peli, raramente le unghie. La sua prevalenza è in diminuzione L’organismo si evidenziava facilmente illuminando la testa con luce UV Microsporum canis è una delle specie che più frequentemente infetta l’uomo.

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63 Manifestazioni cliniche Tinea corporis – lesioni disseminate Tinea pedis - “piede dell’atleta". Infezioni dei diti del piede e della pianta del piede. Tinea unguium (onicomicosi) - unghie. Tagliate e messe in coltura Tinea capitis - capo. Frequentemente riscontrata nei bambini Tinea cruris - Infezione dell’inguine, perineo, area perianale Tinea barbae – Tigna delle zone coperte da peli del viso Tinea versicolor – Caratterizzata dalla perdita di pigmentazione della pelle e da prurito

64 ASPERGILLI

65 Aspergilli Ubiquitari (terra, cibo, piante, aria) Ruolo importante nella decomposizione Possono crescere anche nei disinfettanti Più di 100 specie Raramente infettano l’ospite immunocompetente

66 Aspergilli I più comuni agenti patogeni sono: 1. Aspergillus fumigatus 2. Aspergillus niger 3. Aspergillus flavus

67 Aspergillosi polmonare Ci sono tre tipi di aspergillosi polmonari: 1. Allergica – Ipersensibilità all’organismo. I sintomi possono variare da leggeri disturbi alle vie respiratorie fino a fibrosi alveolare. 2. Invasione aggressiva dei tessuti. Principalmente malattia a livello polmonare, ma gli aspergilli possono disseminarsi ad ogni organo. Possono causare endocarditi, osteomieliti, lesioni cutanee. 3. “Pseudo-micetoma” o “Fungus ball” tipicamente riscontrabile nei pazienti con TB. E’ facilmente identificabile ai raggi X e ha la forma di una mezza luna. Il paziente spesso emette i funghi attraverso la tosse, in quanto spesso l’aspergillo invade i bronchi. Catene costituite da conidi possono essere identificate anche nello sputo.

68 Aspergillosi polmonare Fungal granulomas in lung caused by Aspergillus fumigatus Aspergillus hyphae in fungal pneumonia

69 ZIGOMICETI

70 ZIGOMICOSI Anche nota come mucormicosi e ficomicosi. tessuti molli dei vasiE’ un’infiammazione acuta dei tessuti molli, generalmente con invasione da parte del fungo dei vasi. rapidamente fataleE’ una malattia rapidamente fatale causata da diverse specie di questa classe. raramente malattia nel paziente immunocompetenteGli zigomiceti sono ubiquitari e causano raramente malattia nel paziente immunocompetente Alcune caratteristiche predisponenti sono: diabete, ustioni gravi, immunosoppressione o uso di droga I.V.

71 Zigomicosi Gli Zigomiceti hanno la tendenza ad invadere le arterie e a penetrare nel cervello attraverso il circolo sanguigno e attraverso la placca cribiforme In questo modo causano rapidamente la morte

72 Zigomicosi Mucor è una muffa comune ed è tra i funghi in grado di causare la zigomicosi. L’infezione tipicamente coinvolge l’area rino-facciale- cranica, i polmoni, il tratto gastrointestinale, la pelle, o con minor frequenza altri organi.

73 FUNGHI ASSOCIATI AL MICETOMA

74 MICETOMA (Maduromicosi) I micetomi (tumori causati dai funghi) sono infezioni croniche sub-cutanee invadono i tessuti contiguiQuesti tumori frequentemente invadono i tessuti contigui, particolarmente le ossa La diagnosi è essenziale per il management del paziente Caratteristiche del micetoma: 1. tumefazione - rigonfiamento 2. granuli – diverse colorazioni (bianchi, marroni, gialli, neri) 3. seni drenanti

75 Il micetoma I tre agenti eziologici più comuni sono: 1. Madurella mycetomatis 2. Exophiala jeanselmei 3. Pseudallescheria boydii

76 Micetoma a granuli neri: nodulo subcutaneo causato da Madurella Mycetomatis

77 CHROMOBLASTOMICOSI

78 Si tratta di un’infezione cronica, localizzata ai tessuti subcutanei causata da diverse specie di funghi I tre agenti più comuni sono: 1. Fonsecaea pedrosoi 2. Cladosporium carrionii 3. Phialophora verrucosa

79 CHROMOBLASTOMICOSI Questi funghi sono localizzati nel suolo e nella vegetazione in decomposizione. Generalmente penetrano nell’organismo in seguito a traumi. Le lesioni sono subcutanee lisce o verrucose. Sono necessari diversi anni perché si sviluppino Questi funghi sono detti DEMETIACEI, perché presentano micelio di colore nero. Nei tessuti questi funghi formano corpi sclerotici che rappresentano le forme riproduttive del fungo che si divide per fissione. Questi organismi determinano una reazione granulomatosa Hanno una distribuzione mondiale specialmente nei climi più caldi come i tropici o il sud degli USA. La melanina contenuta nel pigmento è un fattore di virulenza

80 MICETI DIMORFI

81  SONO MICETI PATOGENI CHE PRESENTANO DUPLICE MORFOLOGIA: LIEVITIFORME NEI TESSUTI PARASSITATI E NELLE COLTURE A 37°. MICELIALE IN COLTURE A 25° LA MUFFA PUO’ CRESCERE NEI COMUNI TERRENI: LA FASE DI LIEVITO SI SVILUPPA SOLO IN TERRENI ARRICCHITI CON ESTRATTI DI ORGANO  FASE MICELIALE E’ OTTENIBILE DAI MATERIALI INFETTI  PER LA DIAGNOSI E’ IMPORTANTE LA POSSIBILITA’ DI CONVERSIONE DA UNA FORMA ALL’ALTRA  MICOSI SOTTOCUTANEE E VISCERALI  SPESSO INFEZIONI CRONICHE E A LENTO SVILUPPO

82 BLASTOMICOSI (Blastomyces dermatitidis) La blastomicosi è una malattia cronica granulomatosa a lenta progressione. Sebbene il coinvolgimento della cute e dei polmoni sia molto comune, B. dermatitidis frequentemente colpisce le ossa, la prostata e altri organi Più frequentemente la blastomicosi si presenta come una malattia respiratoria o cutanea Le lesioni cutanee possono essere primarie o secondarie B. dermatitidis viene frequentemente isolato in preparazioni di pus da lesioni cutanee trattate con KOH

83 Infezione da B. dermatitidis

84 Histoplasma capsulatum E’ considerato un PATOGENO PRIMARIO per l’uomo E’ l'agente eziologico dell'istoplasmosi E’ presente in aree contaminate da escrementi di pipistrelli e altri uccelli. Penetra nell'ospite, uomo, attraverso l'inalazione di conidi o frammenti di ife; passando nei polmoni vengono fagocitati dai macrofagi polmonari e si convertono in lieviti così in grado di replicarsi all'interno dei macrofagi stessi. Nell'ospite il cui sistema immunitario non è compromesso i macrofagi limitano l'infezione In condizione di immunocompromissione l'infezione è molto grave IL LIEVITO PUO’ RITROVARSI ALL’INTERNO DI CELLULE ISTIODI MONONUCLEATE

85 HISTOPLASMOSI (Histoplasma capsulatum) L’ Histoplasmosi è una malattia sistemica, principalmente del sistema reticolo endoteliale, che si manifesta a livello di midollo osseo, polmoni, fegato e milza. L’epatosplenomegalia è il primo sintomo nei bambini, mentre negli adulti la malattia si manifesta più comunemente come polmonare

86 HISTOPLASMOSI (Histoplasma capsulatum) Si manifesta in una di queste tre forme: polmonare acuta, polmonare cronica o disseminata L’infezione acuta è generalmente autolimitante (sindrome simil- influenzale) La forma disseminata se non trattata può essere fatale

87 Istiocita contenente numerose cellule di fungo Histoplasma capsulatum.

88 COCCIDIOIDOMICOSI (Coccidioides immitis) C. immitis è un fungo dimorfico E’ UN SAPROFITA quando si trova nel suolo e un PARASSITA negli organismi (uomo, animali) Come saprofita il ciclo vitale comincia con le spore (artroconidi) che si sviluppano in un micelio. Il micelio matura e forma le spore. Gli antroconidi vengono rilasciati e germinano in nuovi miceli. Come parassita il fungo viene inalato come artroconidi dagli animali. Si formano quindi sferule piene di endospore La temperatura e la tensione d’ossigeno determinano la scelta tra i due cicli

89 COCCIDIOIDOMICOSI (Coccidioides immitis) La Coccidioidomicosi è principalmente una malattia polmonare. Il fungo è trasportato dal vento e quindi può diffondersi a diversi km di distanza Circa il 60% delle infezioni nelle zone endemiche sono asintomatiche. In circa il 25% dei casi si sviluppa una sindrome simil- influenzale e la guarigione si verifica senza terapia. C. immitis può infettare il SNC

90 Spherule of Coccidioides immitis con endospore.

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92 SPOROTRICHOSI (Sporothrix schenckii) E’ un’infezione cronica dei tessuti cutanei e subcutanei con formazione di ulcere Anche il coinvolgimento dei polmoni è descritto sempre più frequentemente Occasionalmente si può sviluppare il micetoma L’incidenza è mondiale

93 Sporothrix schenckii

94 SPOROTRICHOSI (Sporothrix schenckii) Malattia tipica dei giardinieri Si sviluppa una pustola generalmente a livello delle dita della mano Il fungo infetta il sistema linfatico e si diffonde lungo il braccio con ulcerazioni, formazione di ascessi, che possono rompersi liberando grosse quantità di pus La progressione generalmente si blocca a livello delle ascelle

95 Sporotrichosi

96 La diagnosi di infezione fungina - Segni e sintomi - Microscopia - Tecniche colturali - Sierologia - Imaging - Endoscopia - Biopsia - Biologia molecolare

97 DIAGNOSI MICROBIOLOGICA DI MICOSI  DIMOSTRAZIONE MICROSCOPICA E/O COLTURALE DELL’AGENTE EZIOLOGICO  OSSERVAZIONE DIRETTA: 1. direttamente nei materiali fluidi stemperati in soluzione fisiologica; 2. NEI MATERIALI DENSI E COMPATTI (es. squame epidermiche, peli, frammenti di unghia o tessuto) SI TRATTA CON NaOH O KOH 10% A CALDO PER IDROLIZZARE PROTEINE, LIPIDI E IN PARTE I POLISACCARIDI  RICERCA DEI MICETI NELLE SEZIONI ISTOLOGICHE: A) COLORAZIONE EMATOSSILINA-EOSINA B) COLORAZIONE DI SCHIFF (SPECIFICA PER LE ALDEIDI). LE ALDEIDI SI FORMANO NELLA PARETE CELLULARE FUNGINA DAI POLISACCARIDI PREVIO TRATTAMENTO CON ACIDO PERIODICO. LE ALDEIDI POI REAGISCONO CON IL REATTIVO DI SCHIFF (ACIDO FUCSIN SOLFOROSO) INCOLORE FORMANDO UN COMPOSTO CHINONICO ROSSO

98 COLORAZIONI SPECIFICHE PER I FUNGHI: 1. COLORAZIONE DI SCHIFF 2. COLORAZIONE GOMORI-GRACOTT: REAZIONE DI OSSIDO-RIDUZIONE FRA GRUPPI ALDEIDICI (PRODOTTI IN MODO ANALOGO ALLA R. DI SCHIFF) E IL COMPLESSO METANAMINA-NITRATO DI ARGENTO → RIDUZIONE AD ARGENTO METALLICO CHE EVIDENZIA I TALLI FUNGINI  ESAME COLTURALE: FONDAMENTALE SE LA RICERCA MICROSCOPICA E’ NEGATIVA  AGAR SABOURAUD ± ANTIBIOTICI  CRESCITA A 25° o 37° A SECONDA DELLE VARIE SPECIE  CRESCONO A ≠ pH 3-7 (OTTIMALE pH 6-7)

99  IMPORTANTE ESAME MORFOLOGICO DELLE COLONIE PER L’IDENTIFICAZIONE DELLE MUFFE (IN LATTOFENOL BLUE COTTON) FENOLO ACIDO LATTICO GLICERINA BLUE COTTON  PER IDENTIFICAZIONE DEI LIEVITI IMPORTANTI PROVE BIOCHIMICHE: TEST UREASI. PROVE DI FERMENTAZIONE E ASSIMILAZIONE DEGLI ZUCCHERI E ALTRE SOSTANZE

100 Microscopia e sospetto di infezione fungina Tutti i materiali sospetti devono essere colorati con metodiche specifiche per i funghi - - Al Gram e in EE i funghi possono essere scambiati per artefatti, filamenti di fibrina o fibre necrotiche All’esame diretto delle ife si devono analizzare la formazione dei setti e la ramificazione - - Tecniche di immunoistochimica per la doagnosi differenziale fra Aspergilli e Zigomiceti - -

101 Test molecolari per la diagnosi diretta

102 Antifungal Susceptibility Testing

103 RICERCA DEGLI ANTIGENI FUNGINI RICERCA DI ANTIGENI FUNGINI: NELLA CANDIDIASI SI RICERCANO ANTIGENI POLISACCARIDICI O GLICOPROTEICI DELLA TUNICA. SI CERCANO ANCHE ANTIGENI INTRACITOPLASMATICI NELLE CRIPTOCOCCOSI SI RICERCA L’ANTIGENE CAPSULARE (TEST DI AGGLUTINAZIONE) SIA NEL LIQUOR CHE NEL SIERO NELLE ASPERGILLOSI SI RICERCANO ANTIGENI CON IMMUNODIFFUSIONE NELLE MICOSI DA FUNGHI DIMORFI SI USA LA FISSAZIONE DEL COMPLEMENTO UTILIZZANDO FRAZIONI ANTIGENICHE DELLA CELLULA DI LIEVITO E ANTIGENI SOLUBILI DA FILTRATI COLTURALI DI MUFFE IMMUNOFLUORESCENZA PER CERCARE MICETI PATOGENI IN SEZIONI ISTOLOGICHE

104 Ricerca di anticorpi Limitata alle infezioni subcutanee e sistemiche E’ comunque meno significativa della diagnosi diretta nella maggior parte dei casi

105 La sierologia nelle infezioni fungine Identificazione degli anticorpi anti-Candida anti-Aspergillus: sensibilità % reazione debole o assente e comunque ritardata nei pazienti immunocompromessi Identificazione degli anticorpi anti-Candida anti-Aspergillus: sensibilità % reazione debole o assente e comunque ritardata nei pazienti immunocompromessi - -

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107 Farmaci antifungini successo minore rispetto a farmaci antibatterici perchè le cellule fungine sono più simili a quelle umane (tossicità) inibitori della sintesi della parete è convertito dai funghi in 5-fluoro uracile che si incorpora nell’RNA al post dell’uracile (effetti collaterali)

108 Farmaci antifungini polienici legame agli steroli o inibizione della sintesi: danni alla membrana fungina

109 FARMACI ANTIFUNGINI 1.Azolici 2.Polienici 3.Allilamine 4.Morfoline 5.Antimetaboliti 6.Echinocandine 7.Poliossine

110 Farmaci che agiscono sulla membrana cellulare La membrana cellulare dei funghi possiede ergosterolo, composto analogo al colesterolo. L'assenza di ergosterolo nelle membrane cellulari dell'uomo, rendono questo composto il bersaglio più comune della terapia antimicotica. L'assenza o la ridotta presenza dell'ergosterolo nelle membrane fungine, comporta una instabilità osmotica e metabolica della cellula fungina, compromettendone la riproduzione e le attività infettive Azoli –Il fluconazolo, l’itraconazolo Polienici –l'amfotericina B o la nystatina. Allilamine –La terbinafina Morpholine –L'amorolfina

111 Gli antifungini azoli comprendono due classi di derivati a struttura imidazolica o triazolica presentano lo stesso spettro di azione antifungina e lo stesso meccanismo di azione. AZOLI

112 Meccanismo d’azione i derivati azolici inibiscono la SINTESI DELL’ERGOSTEROLO bloccando l’enzima 14-alfa-demetilasi a livello del citocromo P450 (P45014DM: questo enzima viene utilizato nella via biosintetica degli steroli che porta alla conversione del lanosterolo in ergosterolo). Tutti gli azolici sono embriotossici e teratogeni! Principali composti: Fluconazolo Itraconazolo

113 Fluconazolo Caratteristiche - Idrosolubile (somministrabile per via endovenosa) -Buona e rapida diffusione (comprese saliva, secrezioni respiratorie, liquor) Indicazioni - Candidosi orofaringea e vaginale - Candidosi disseminate (di prima scelta nei pz HIV) -Criptococcosi (nelle forma extrameningee e come mantenimento nelle meningiti) - Chemioprofilassi delle candidosi sistemiche (nei pz sottoposti a trapianto di M.O. per 75 gg dopo l’inizio della terapia di preparazione)

114 Fluconazolo E’ uno degli azoli più usati, Per l'ampio spettro d'azione e per la bassa tossicità, il fluconazolo è usato comunemente nella profilassi nei pazienti trapiantati.

115 Spettro: Lieviti (Candida spp ma non C. krusei e C. glabrata; anche alcuni isolati di C. albicans possono mostrare resistenza.) Dermatofiti (Tricophyton spp, Microsporum spp) Dimorfi (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatidis) Non attivo verso Aspergillus Fluconazole Etest and disk test for Candida albicans

116 Itraconazolo E’ impiegato nelle infezioni da lieviti e anche da funghi filamentosi come Aspergillus.

117 In generale gli azoli trovano largo impiego nelle infezioni opportunistiche ospedaliere ma anche come composti di pomate topiche per il trattamento di infezioni cutanee più o meno gravi.

118 POLIENICI (n.b. polieni: gli alcheni che contengono più doppi legami fra gli atomi di Carbonio, come dieni, trieni…) Amfotericina B (Fungizone®) Nistatina Si legano agli steroli, e preferenzialmente all’ergosterolo della membrana cellulare fungina.

119 Polieni Questi composti, per la loro peculiare struttura, si legano al colesterolo (blanda adesione) e all'ergosterolo (adesione tenace), grazie alla formazione di legami ad alta affinità Sono in grado di legarsi a vicenda, attratti l'un l'altro dalla presenza di gruppi ad affinità idrofilica ed idrofobica Questo determina la formazione di canali di membrana aventi nell'anello interno i composti polienici e nell'anello esterno, l'ergosterolo o il colesterolo A differenza degli altri farmaci che agiscono sulla parete cellulare (fungostatici, bloccano crescita e proliferazione), i composti polienici hanno una diretta attività fungicida, ovvero, in grado di uccidere i funghi infestanti.

120 Il legame all’ergosterolo provoca la FORMAZIONE DI PORI con conseguente perdita della integrità osmotica della membrana fungina. Si ha perdita di potassio, magnesio, zuccheri, metaboliti, seguita da morte cellulare. OH O OO O PORO ERGOSTEROLO FOSFOLIPIDI Amfotericina B Polienici: meccanismo d’azione

121 Spettro antifungino ampio, ma - bassi valori di MIC  1  g/mL per: lieviti (Candida spp, C. glabrata, Cryptococcus neoformans) dimorfi (Hisptoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Penicillium marneffei) - alti valori di MIC per i funghi filamentosi (Aspergillus spp, Mucorales) Indicazioni Micosi sistemiche preferita ai derivati azolici: forme rapidamente progressive, immunodepressi interessamento del SNC. Neutropenici con febbri ndd e terapia antibiotica empirica non efficace  amfotericina B (sospetta fungemia)

122 Amfotericina B: effetti collaterali Benché l'amfotericina B sia un farmaco molto potente e con un ampio spettro d'azione, non è privo di attività tossica, spesso anche molto spiccata; La sua non perfetta selettività, comporta il legame anche con il colesterolo, provocando effetti citopatici in molte cellule, comprese quelle nervose e miocardiche Inoltre, l'amfotericina B non è solubile; questi problemi hanno portato alla formulazione di composti liposomiali, in grado di solubilizzare l'amfotericina B e prevenirne la tossicità. Nonostante questi problemi, l'amfotericina B è l'antimicotico più utilizzato

123 Effetti collaterali - ad inizio terapia: febbre e reazioni sistemiche per liberazione di IL-1 e TNF: brividi, ipotensione, tachipnea  collasso cardiocircolatorio e fenomeni anafilattici - reazioni locali - tromboflebite - nefrotossicità (tardiva) iperazotemia nell’80%, indispensabile monitoraggio funzione renale. - Ipokaliemia (carenza di potassio nel sangue) 25-35%, supplementi di KCl. - anemia normocromica 75% dei casi (non grave). Amfotericina B Liposomiale (L-AMB, Ambisome™): più solubile e meno tossica

124 Allilamine Terbinafina La terbinafina agisce inibendo la biosintesi dell’ergosterolo agendo sull’enzima squalene epossidasi. La terbinafina è usata per il trattamento delle infezioni da dermatofiti. È più efficace e meno tossica della griseofulvina, farmaco che agisce inibendo la mitosi interagendo con i microtubulie rompendo il fuso mitotico della cellula fungina. Morfoline Amorolfina. Composti analoghi alle Allilamine.

125 Farmaci che agiscono sulla sintesi della parete cellulare La parete cellulare dei funghi è formata da glucano, mannano e chitina. Il blocco degli enzimi chiave catalizzanti la sintesi della parete rappresenta un ottimo approccio terapeutico Echinocandine –La cilofungina e la caspofungina agiscono bloccando la sintesi del 1,3 beta glucano, presumibilmente inibendo l’enzima 1,3-beta-glucano sintasi. –Per la bassa tossicità, la caspofungina viene utilizzata in associazione ad altri farmaci per l'eradicazione delle infezioni difficili o come farmaco di elezione per la cura delle infezioni sostenute da Candida albicans o da altre specie di Candida. –La caspofungina è spesso utilizzata come supporto nelle malattie polmonari sostenute da Aspergillus spp. Poliossine –La nikkomicina Z è il principale farmaco della classe delle poliossine, che agiscono bloccando la sintesi della chitina, componente fondamentale per la sintesi della parte. –La nikkomicina Z trova largo uso come antimicotico topico e sistemico, soprattutto nei soggetti sensibili alla terapia antimicotica classica.

126 INIBITORI DELLA SINTESI DEI GLUCANI La mancanza di enzimi che portano alla sintesi dei glucani nelle cellule dei mammiferi li rendono un target interessante Caspofungina blocca la sintesi di uno dei principali componenti della parete fungina: 1-3-beta-D-glucano.

127 Farmaci che agiscono sul metabolismo fungino La presenza di enzimi fungini specifici, soprattutto per la sintesi degli acidi nucleici e l'allestimento dell'apparato mitotico, rende possibile la terapia antimicotica anche a questo livello. Come per gli inibitori della sintesi dell'ergosterolo (esclusi i polienici), questi composti hanno un'attività fungostatica e non fungicida. Antimetabolici –La 5-fluorocytosina, agisce come inibitore della sintesi del DNA e dell’RNA tramite conversione intracitoplasmatica della 5- fluorocitosina in 5-fluorouracile, composto in grado di bloccare tutto l'apparato replicativo fungino. Questo composto, relativamente poco tossico, ha la particolarità di oltrepassare la barriera ematoencefalica ed ematoliquoriale, rendendolo il farmaco di elezione per la terapia delle meningiti sostenute da Candida, Aspergillus e Cryptococcus neoformans – La griseofulvina è farmaco in grado di ostacolare la sintesi dell'apparato mitotico, interagento con la sintesi delle struttura citoscheletriche; viene usato in associazione con altri antifungini, per aumentarne l'azione fungostatica.

128 Griseofulvina Nistatina Miconazolo Econazolo Amfotericina B Flucitosina ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo micosi superficialimicosi sistemiche FARMACI ANTIMICOTICI

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