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La prescrizione di farmaci e l’appropriatezza in medicina specialistica Catanzaro 9 marzo 2011 Cattedra di Nefrologia U.O. di Nefrologia–Dialisi-Trapianto.

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1 La prescrizione di farmaci e l’appropriatezza in medicina specialistica Catanzaro 9 marzo 2011 Cattedra di Nefrologia U.O. di Nefrologia–Dialisi-Trapianto A.O. Policlinico Mater Domini - Catanzaro Alfredo Caglioti

2 Medico di base Diabetologo Cardiologo Internista Chirurgo vascolare Urologo Geriatra NEFROLOGO

3 PERCORSI DEL PAZIENTE NEFROPATICO MMG PRONTO SOCCORSO RICOVERO NEFROLOGIA AMBULATORIO PREDIALISI AMB CALCOLOSI AMB NEFROLOGIA GENERALE AMB IPERTENSIONE EMODIALISI DIALISI PERITONEALE TRAPIANTO RICOVERO EXTRA NEFRO FOLlOW UP BIOPSIATI

4 L’appropriatezza L’appropriatezza è: “ la cosa giusta, al soggetto giusto, nel momento giusto, da parte dell’operatore giusto, nella struttura giusta ”

5 L’appropriatezza in Medicina (Accordo Collettivo Nazionale)  …. d. “ Operare secondo i principi di efficacia ed appropriatezza degli interventi in base ai quali le risorse devono essere indirizzate verso le prestazioni la cui efficacia è riconosciuta secondo le evidenze scientifiche e verso i soggetti che maggiormente ne possono trarre beneficio”.

6 L’appropriatezza nella prescrizione  Correttezza della diagnosi  Indicazione terapeutica  Dose  Via di somministrazione  Durata del trattamento  Revisione periodica del trattamento  Controindicazioni  Interazioni

7 Fattori da tenere in considerazione nella prescrizione nel paziente con IRC  Assorbimento e biodisponibilità  Volume di distribuzione  Legame farmaco-proteico  Biotrasformazione  Eliminazione

8 Inquadramento iniziale dettagliato: - Farmaci precedentemente/attualmente assunti - allergie - esame obiettivo - parametri di funzionalità renale - altri parametri di laboratorio Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:

9 Valutare il grado di funzionalità renale: - determinare lo stadio dell’IRC attraverso la formula MDRD - calcolare la cl. creatinina per adeguare al filtrato la dose di farmaco N.B. – la maggior parte dei farmaci non richiede adattamento della posologia se GFR > 50 mL/min (tranne vancomicina, aminoglicosidi, digossina, procainamide) Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:

10 Creatinina …ma …basta solo usare la Creatininemia? 1 mg/dl 30 anni formula MDRD : Creatinina, età, sesso ed etnia (bianca o negra) ( anni ) x 90 Kg ml/min 40 Kg 52 ml/min Formula di Cocroft = (140- Età) x Peso corporeo 72 x Creatininemia 72 x Creatininemia nelle donne moltiplicare x 0.85 !!

11 Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362:56-65.

12 Filtrato Glomerulare (ml/min) stadio 1: FG nor. o ↑ danno renale (  alb.-sedimento-imaging) stadio 2: IR lieve (FG ml/min) +μAlb e/ o sedimento imaginig stadio 3: IR moderata (FG ml/min) stadio 4: IR severa (FG ml/min) stadio 5: fase terminale (FG <15 ml/min) Stadiazione della malattia renale cronica tempo

13 Filtrato Glomerulare (ml/min) tempo stadio 1:diagnosi della malattia renale, trattamento delle comorbidità, terapia per ↓ progressione stadio 2 : terapia- stima velocità di progressione stadio 3: valutazione e trattamento delle complicazioni (anemia-iperparatiroid. etc) stadio 4: preparazione alla dialisi/trapianto stadio 5:sostituzione funzione renale Piano d’azione per rallentare la progressione dell’IRC

14 Abboud H et al, N Engl J Med 2010;362: Principali cause di insufficienza renale cronica

15 Ricontrollare la lista di farmaci in terapia: - assicurarsi che tutti abbiano specifiche indicazioni - valutare le possibili interazioni/effetti avversi - rivalutare la frazione di farmaco eliminata dal rene come immodificata/metaboliti attivi escreti dal rene N.B. – le terapie andrebbero rivisitate per assicurarsi che i dosaggi siano sempre adeguati alla funzione renale del momento. Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:

16 Faull R et al, Prescribing in renal disease - Aust Prescr 2007;30:17–20

17 Olyaei, Steffl: A Quantitative Approach to Drug Dosing in Chronic Kidney Disease - Blood Purif 2011;31:138–145

18 Scegliere il farmaco con la minore nefrotossicità: Se non si può evitare l’uso di un farmaco nefrotossico, lo stretto monitoraggio della funzione renale e degli effetti del farmaco diventa indispensabile. Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:

19 Hassan Y et al, - Ann Acad Med Singapore 2009;38:

20 Dose di carico: Solitamente la stessa del paziente avente normale funzione renale; Regime di mantenimento: Se necessario, in funzione della clearance della creatinina -ridurre il dosaggio; - prolungare l’intervallo fra le dosi; Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:

21 Monitorare i livelli del farmaco: Indispensabile per determinati farmaci (es. aminoglicosidi, digossina) La dose somministrata di determinati farmaci dovrebbe essere adeguata in base alla risposta farmacodinamica. Hassan Y et al, Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease - Ann Acad Med Singapore 2009;38:

22 Olyaei, Steffl: Blood Purif 2011;31:138–145

23 VALUTAZIONE E RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE TRATTAMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO A) CONTROLLO IPERTENSIONE B) CONTROLLO GLICEMICO (diabetico) C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’

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25 Conventional treatment for SHPT Dietary phosphate restriction Oral phosphate-binding agents Calcium supplementation Active Vitamin D sterols Calcimimetics Parathyroidectomy

26 Iperfosforemia in corso di uremia: le possibili opzioni dei chelanti Iperfosforemia in corso di uremia: le possibili opzioni dei chelanti A base di METALLI - Alluminio - Magnesio - Lantano - Ferro 3+ A base di CALCIO - Calcio carbonato - Calcio acetato Privi di Calcio e Alluminio - Sevelamer - Lantano - Ferro 3+ DB 2006

27 Aluminium Hydroxide Efficacia +++ Ipercalcemia 0-10% Assorbimento 0,02% Osteomalacia Anemia Encefalopatia Calcium carbonate Efficacia + Ipercalcemia 23%-92% Sevelamer/Lantano Efficacia ~CaCO 3 Ipercalcemia 2%-5% Calcium Acetate Efficacia ++ Ipercalcemia 15%-25% Renagel Foznol

28 28 Livelli plasmatici di iPTH e sopravvivenza ad eventi CV Sopravvivenza CV cumulativa iPTH 114–476 pg/ml [iPTH 12–50 pmoli/l] iPTH < 114 pg/ml [iPTH < 12 pmoli/l] iPTH > 476 pg/ml [iPTH > 50 pmoli/l] Tempo (anni) ,0 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 n = 143 P = 0,02 (> 476 verso 114–476 pg/ml) [> 50 verso 12–50 pmoli/l] Riprodotto per concessione da Marco MP et al. Kidney Int 2003;63(Suppl 85):S111–4 Studio prospettico della durata di 6 anni

29 Minimum dose of Vit. D  Calcitriolo e.v. 0.5  g TIW  Alfacalcidolo e.v. 1  g TIW  Paracalcitoloe.v. 2  g TIW  Calcitriolo os 0.25  g TIW  Alfacalcidolo os 0.25  g TIW

30 Conventional Care n = 184 Cinacalcet n = 368 Mean (SE) Change from Baseline (%) iPTHCaP Ca x P 2% 46% 1% 7% 4% 5% 12%

31 Mean (SE) iPTH over time Mean (SE) iPTH ( pg / ml ) B Conventional Care Cinacalcet Conventional Care n = 184 Cinacalcet n = 368 n = 146 n = = KDOQUI target

32 Mean Ca x P over time Mean (SE) Ca x P (mg 2 / dl 2 ) B Conventional Care Cinacalcet Conventional Care n = 182 Cinacalcet n = 360 n = 148 n = = KDOQUI target

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35 A) CONTROLLO IPERTENSIONE  mantenere PA <130/80 mmHg  ACE inibitori e/o inibitori AT1 B) CONTROLLO GLICEMICO HbA1c, microalbuminuria C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’ TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO

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37 A) CONTROLLO IPERTENSIONE  mantenere PA <130/80 mmHg  ACE inibitori e/o inibitori AT1 B) CONTROLLO GLICEMICO HbA1c, microalbuminuria C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’ TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO

38 Iperglicemia Ipertensione Produzione Collagene (tipo IV,V) GLOMERULO - SCLEROSI Normoglicemia Restrizione Proteica Antipertensivi Anticorpi anti-TGF-  Restrizione Proteica Antipertensivi TGF-  mRNA Cellule mesangiali EFFETTI dell’IPERGLICEMIA sulla PROGRESSIONE dell’INSUFFICIENZA RENALE

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40 Ricerca Microalbuminuria POSITIVA? Presenti fattori confondenti? Ripetere entro 1 anno NO SI FATTORI CONFONDENTI : - sforzo fisico intenso - ortostasi prolungata - stati febbrili - ipertensione arteriosa pronunciata - scompenso cardiaco - infezioni delle vie urinarie FATTORI CONFONDENTI : - sforzo fisico intenso - ortostasi prolungata - stati febbrili - ipertensione arteriosa pronunciata - scompenso cardiaco - infezioni delle vie urinarie

41 Ricerca Microalbuminuria POSITIVA? Presenti fattori confondenti? Ripetere entro 1 anno NO SI Trattare e/o attendere finchè non risolti. Ripetere il test. POSITIVO? SI NO Ripetere il test altre due volte nell’arco di 3-6 mesi 2 tests su 3 positivi? AVVIARE TRATTAMENTO NO SI NO SI Diabetes Care (2004)

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48 Week H. H. Parving et Al. N.Engl J Med 358; Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropaty + Aliskiren 150 mg /die -12 Losartan 300 mg/die Arruolati 599 pz Run - in + Placebo Losartan 300 mg/die + Aliskiren 300 mg /die 301 pz 298 pz Losartan 300 mg/die

49 Geometric Mean Change in Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio (%) Week Placebo Aliskiren H. H. Parving et Al. N.Engl J Med 358; Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropaty

50 Geometric Mean Change in Urinary Albumin Excretion Rate (%) Week Placebo Aliskiren H. H. Parving et Al. N.Engl J Med 358; Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropaty

51 A) CONTROLLO IPERTENSIONE  mantenere PA <130/80 mmHg  ACE inibitori e/o inibitori AT1 B) CONTROLLO GLICEMICO HbA1c, microalbuminuria C) PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI D) EVITARE SOSTANZE NEFROTOSSICHE E) CONSULENZA DIETETICA E OBESITA’ TRATTAMENTO dei FATTORI di RISCHIO

52 Sarnak MJ & Levey AS, Am J Kidney Dis, 2000 STADI MALATTIA RENALE e CARDIOVASCOLARE “A rischio” Inizio Progressione Stadio finale Insuff. Renale cronica terminale Insuff. Renale Cronica (  FG) Albuminuria Proteinuria Anziano, obesità Diabete Mellito, Press. Arter. Malattia Renale CronicaMalattia Cardiovascolare Anziano, obesità Diabete Mellito, Press. Arter. MC Insuff. Ventricolare sx Eventi malattia cardiovascolare (MCV) Scompenso cardiaco

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54 No lieve/moderata moderata/severa severa insufficienza renale No lieve/moderata moderata/severa severa insufficienza renale avanzata avanzata Rischio Relativo Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene

55 55 Why Do CKD Patients Need Special Care? CKD “Death Before Dialysis” is Prominent  Early recognition of CKD risk and early intervention for CKD can prevent early death before dialysis  CKD patients in a large HMO were more likely to die than reach Renal Replacement Therapy Stage 2Stage 3Stage 4 Death Death Stable CKD Dialysis 0 % 100 % CKD Patients In Large Health Plan Lost to Follow Up

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57 Emoglobina e GFR Astor BC et al, Arch Intern Med 162: , 2002Arch Intern Med 162: , 2002

58 Differentiation and morphologic maturation of erythroid cells Pluripotent Stem cell Neutrophils Monocytes Megakaryocytes Lymphocytes Erytroid Burst Forming Unit (BFUe) Erytroid Colony Forming Unit (CFUe) Proerythroblast Normoblasts Reticulocyte Red Cell Globin mRNA Accumulation Hemoglobin mRNA Accumulation Erythropoietin Responsivene s 21 giorni 3-4 giorni1-2 giorni

59 Palmer SC et al, Ann Intern Med. 2010;153:23-33.

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63 Conclusioni “… le prescrizioni e i trattamenti devono essere ispirati ad aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche, tenuto conto dell’uso appropriato delle risorse, sempre perseguendo il beneficio del paziente secondo criteri di equità …” Codice di Deontologia Medica, Cap. IV, Art. 13

64 GRAZIE PER L’ATTENZIONE

65 Cos ‘è un Biosimilare o Follow-on Biologic?  Un farmaco biosimilare è il successore di un farmaco biologico che non ha più una copertura brevettuale  È prodotto secondo la tecnologia del DNA ricombinante (inclusione di un gene in una cellula ospite al fine di produrre una determinata proteina)  È confrontabile con il farmaco biologico di riferimento o farmaco generatore in termini di qualità, sicurezza ed efficacia Non un semplice generico per la sua complessità: dimensione, struttura molecolare e produzione Il termine Biosimilare è un termine regolatorio deciso da EMA che descrive un farmaco biologico approvato attraverso un processo predeterminato in grado di dimostrare la confrontabilità.

66 Biosimilari e generici: quale è la differenza? Produzione Massa Molecolare Non-clinica Clinica GenericiBiosimilari  Approx. fino a 5 kDa  Sintesi Chimica  Fermentazione microbiologica semplice  Standard analitici n/a  Studi di Bioequivalenza relativi all’assorbimento  Tra 5kDa e 500 kDa  Linee cellulari geneticamente modificate  Processo di fermentazione complesso, purificazione, procedure analitiche complesse  Studi di Bioequivalenza per assorbimento ed eliminazione  Studi di Fase III  Studi di Fase IIIb / IV  Studi di sorveglianza post-marketing a lungo termine nei registri  Piano di Gestione del Richio (Risk management plan)  Studi in vitro e in vivo  Studi di tossicità  Studi di tollerabilità locale

67 Lo sviluppo di un Biosimilare è più simile a quello di un originatore che non a quello di un generico Generics* Biosimilars*Originators* Development Investment Time to market # of patients for approval US$ 2 – 3mUS$ mUS$ 800m 2 – 3 yrs7 – 8 yrs8 – 10 yrs 20 – 50 pts~ 500 pts 800 – 1000 pts *Industry average

68 L’EMA ha sviluppato un attento processo regolatorio per la registrazione dei farmaci Biosimilari Legal progress Pharma Review 2001 Directive 2003/63/EC “Annex I”published: recognition of‘biosimilars’ Directive 2004/27/EC as amended published Directive 2004/27/EC takes effect Regulatory progress EMEA workshop First biosimilar approved EMEA’s revised ‘comparability’ guidelines published EMEA’s biosimilar‘quality issues’ and‘non-clinical and clinical issues’draft guidelines published EMEA releases biosimilar ‘concept papers’ EMEA’s product- specific draft guidelines released for hGH, insulin, EPO and G- CSF. L’Europa possiede una solida struttura regolatoria e dettagliate Linee Guida per quanto concerne i farmaci Biosimilari

69 INJ-9: equivalenza terapeutica di Binocrit ® ed Eprex ® dimostrata Haag-Weber M et al. Clin Nephrol 2009; 72: 380– Hb (g/dL) Time course of Hb levels (mean ± SD) (PP population) Main study period – duration (weeks) Baseline Binocrit ® (n=207) Eprex ® (n=118) I livelli medi di Hb erano stabili durante il periodo di trattamento in entrambi i gruppi. Il range del valore di Hb era 11.6–11.9 g/dl nel gruppo Binocrit e 11.7–12.1 g/dl nel gruppo Eprex

70 BIOSIMILARI IN COMMERCIO IN ITALIA AL

71 PRONTUARIO TERAPEUTICO REGIONALE INDICAZIONE AI BIOSIMILARI “Considerato che il potenziale immunogenico dei prodotti biosimilari di tutti i farmaci biotecnologici di nuova immissione in commercio, non è identico tra prodotto originatore e il prodotto biosimilare, si raccomanda che: 1. Sia esclusiva responsabilità del medico la scelta del farmaco biologico da utilizzare (originatore e biosimilare), così come lo switching per i pazienti già in trattamento con uno specifico biologico verso un biosimilare; 2. Sia garantita la tracciabilità post-marketing evitando la sostituibilità automatica della prescrizione ai fini della farmaco-vigilanza; 3. Sia sotto la diretta responsabilità del medico prescrittore, il monitoraggio intensivo sia per quanto riguarda l’efficacia clinica che la sicurezza per pazienti di nuova diagnosi che siano drug-naive, trattati con i biosimilari.”

72 PRONTUARIO OSPEDALE–TERRITORIO (PHT) Principio attivoDenominazioneConfezionePrezzo attualePrezzo dal 3/11 Epoetina alfaEPREX UI/0.6 mL 52,80 €42,96 € Epoetina beta NEORECORMO N UI/0.3 mL 32,10 €26,80 € Darboepoetina alfa ARANESP40 mcg/0.4 mL 78,80 €67,20 € MPEG-epoetina beta MIRCERA 200 mcg/0.3 mL 372,00 €338,00 € Epoetina alfaABSEAMED UI/0.6 mL 21,60 € Epoetina alfaBINOCRIT UI/0.6 mL 22,80 € Un accordo quadro tra Regione Calabria ed Aziende Farmaceutiche prevede dal 3 novembre la distribuzione direttamente nelle Farmacie private convenzionate ai prezzi sopra indicati.


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