La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Fegato e Farmaci Andreas Cerny Raffaela Bertoli Marco Bissig 22 giugno 2006.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Fegato e Farmaci Andreas Cerny Raffaela Bertoli Marco Bissig 22 giugno 2006."— Transcript della presentazione:

1 Fegato e Farmaci Andreas Cerny Raffaela Bertoli Marco Bissig 22 giugno 2006

2 Fegato e farmaci 1. Nozioni di base 2. Come valutare il fegato 3. Esempi pratici

3 Percorso di un farmaco Applicazione Liberazione AssorbimentoDistribuzioneMetabolismoEliminazione Effetto Interazioni farmaceutiche Interazionifarmacocinetiche Interazionifarmacodinamiche

4 Eliminazione di un farmaco Farmaci lipofiliidrofili Corpo

5 Bioavailability Definizione: frazione del farmaco somministrato che raggiunge il circolo sistemico Importanza: per dosaggio farmaci con alta estrazione epatica Dissolved drug Drug in tablet Undissolved drug Non-absorbed drug Absorbed drug Bioavailable dose fraction (F) Loss during first liver passage Bioavailability losses (1-F) Drug in portal vein Contents of stomach and intestine Gut wall Liver Biodisponibilità

6 Bioavailability Biodisponibilità: i.v. verso p.o.

7 Betabloccanti:Betabloccanti: Labetalolo, Metoprololo (Beloc®), Propranololo (Inderal®) Calcio-antagonisti:Calcio-antagonisti: Diltiazem (Dilzem®), Felodipine (Plendil®), Isradipine, Nicardipine, Nifedipine (Adalat®), Nimodipine, Nitrendipine, Verapamil (Isoptin®) Farmaci psichiatrici:Farmaci psichiatrici: Desipramine, Doxepin, Imipramine(Tofranil®), Sulpiride (Dogmatil®) Sedativi/Ipnotici:Sedativi/Ipnotici: Clometiazolo (Distraneurin®), Midazolam (Dormicum®), Triazolam Oppiacei/Antagonisti:Oppiacei/Antagonisti: Morfina, Naltrexon, Pentazocina Altri:Altri: Bromocriptina (Parlodel®), Propafenone (Rythmonorm®) Farmaci con importante effetto “first pass”

8 Influsso delle disfunzioni epatiche sulla farmacocinetica

9 Percorso di un farmaco Applicazione Liberazione AssorbimentoDistribuzioneMetabolismoEliminazione Effetto Interazioni farmaceutiche Interazionifarmacocinetiche Interazionifarmacodinamiche

10 Metabolismo: aspetti enzimatici Fase IFase II sostanza attiva metabolita secondario coniugato metabolita primario lipofiloidrofilo eliminazione renale Fase IIIeliminazione biliare

11 Il sistema citocromo P450 (CYP450) Formato da enzimi di aminoacidi, contenenti un gruppo eme Mediatore del metabolismo ossidativo Nomenclatura: –CY=citocromo –P=pigmento –450=picco di assorbimento dei raggi UV a 450nm del complesso CYP450-CO

12 Smith et al, Xenobiotica, 28:1095, 1998 CYP clinicamente più importanti CYP 1A2 CYP2C19 CYP 2E1 ruolo significativo per alcune classi di medicamenti CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 metabolizzano il 80 – 90 % dei medicamenti

13 CYP 3A: interazioni principali CYP 3A: interazioni principali Haefeli, Klin Pharmakol und Pharmacoedipedmiol, Heidelberg, 2001

14 Percorso di un farmaco Applicazione Liberazione AssorbimentoDistribuzioneMetabolismoEliminazione Effetto Interazioni farmaceutiche Interazionifarmacocinetiche Interazionifarmacodinamiche

15 Fegato e farmaci 1. Nozioni di base 2. Come valutare il fegato 3. Esempi pratici

16

17

18

19 Principali funzioni del fegato Funzioni metaboliche e di sintesi Metabolismo dei carboidrati Metabolismo dei grassi Metabolismo degli aminoacidi Detossificazione, inattivazione, eliminazione di sostanze endogene ed esogene Formazione urea e ammoniaca Trasformazione dell‘emoglobina ed eliminazione come bilirubina Trasformazione di sostanze esogene, come farmaci, in sostanze solubili in acqua cosi da poter essere eliminate dai reni o dalla bile Funzione di secrezione Secrezione della bile per la digestione dei grassi e l‘eliminazione per es. della bilirubina e farmaci escreti con la bile. Circolo enteroepatico

20 Sintesi Detossificazione: Citolisi: Colestasi: Marcatori di fibrosi: Test specifici: Sintesi: albumina, Q, colinesterasi Detossificazione: bilirubina, ammoniaca Citolisi: ASAT, ALAT Colestasi: P-alcalina, acidi biliari Marcatori di fibrosi: ac. ialuronico, procollagene Test specifici: capacita d ‘ eliminazione del galattosio aminopirina „ breath test “ Test per valutare il fegato

21 - astenia 60-80% - meteorismo, dispepsia50-70% - stanchezza, disturbi del sonno50% - perdita della libido25-70% - anoressia, calo ponderale30-40% - ematomi10-20% - prurito, ascite, edemisintomi tardivi Sintomi di una disfunzione epatica

22 Quali cause conducono ad una cirrosi?

23 Score: 5-6 =A, 7-9=B, 10-15=C Sopravvivenza ad 1 anno (cirrosi etilica) A: 100%, B: 84%, C: 36% Child Pugh Score

24 FarmacocineticaFarmacocinetica –Assorbimento –Biodisponibilità: first pass effect –Legame proteico –Distribuzione –Metabolismo –Eliminazione FarmacodinamicaFarmacodinamica –Sensibilità alterata degli organi bersaglio Disfunzione epatica: effetto su FC/FD

25 Quantità di CYPs nei cirrotici Hepatology 1995;21:

26 Non esiste un test globale per il fegato! =

27 Fegato e farmaci 1. Nozioni di base 2. Come valutare il fegato 3. Esempi pratici

28 Uomo di 79 anni Recente diagnosi di cirrosi epatica su epatite C cronica Ad eccezione di saltuari valori di glucosio elevati, nessuna malattia di rilievo in anamnesi remota Status: alcuni angiomi stellari, clinicamente niente ascite, splenomegalia Labor: Hb 9.0, Tc 94000, Alb 36, Q 80 ECG: SR, 78/min, altrimenti normale

29 Uomo di 79 anni (2) Decorso: La sonografia mostra un fegato cirrotico con forma micronodulare ed una splenomegalia, segni per ipertensione portale con flusso ridotto della vena porta, leggera ascite La biopsia epatica mostra una cirrosi con segni per un epatite leggermente attiva e sovraccarico di ferro

30 Uomo di 79 anni (3) L‘esofago-gastroduodenoscopia mostra varici esofagee di II grado Al trattamento con lactulosio e spironolactone viene aggiunto propanololo 3x20mg 2 ore dopo la prima assunzione il paziente presenta vertigini e viene portato in ospedale Diagnosi: bradicardia sinusale con un blocco AV di II. grado -> Possibile problema legato ad un farmaco?

31 Cinetica del propranololo nei pazienti cirrotici

32

33 Betabloccanti: Labetalolo, Metoprololo (Beloc®), Propranololo (Inderal®) Calcio-antagonisti: Diltiazem (Dilzem®), Felodipine (Plendil®), Isradipine, Nicardipine, Nifedipine (Adalat®), Nimodipine, Nitrendipine, Verapamil (Isoptin®) Farmaci psichiatrici: Desipramine, Doxepin, Imipramine(Tofranil®), Sulpiride (Dogmatil®) Sedativi/Ipnotici: Clomethiazol (Distraneurin®), Midazolam (Dormicum®), Triazolam Oppiacei/Antagonisti: Morfina, Naltrexon, Pentazocina Altri: Bromocriptina (Parlodel®), Propafenone (Rythmonorm®) Farmaci con importante effetto “first pass”

34 Uomo di 46 anni Ospedalizzato per spondilodiscite TH 8-9 Noto per una cirrosi epatica Child C su epatitie C cronica e pregresso abuso etilico, ipertensione arteriosa, dislipidemia Status: segni d‘epatopatia cronica, clinicamente ascite, edemi declivi, encefalopatia di I grado (Number Connection Test 45 secondi) Labor: Hb 10.0, Leuc 16000, Ammoniaca 60, Tc 67000, Alb 28, Na 128, Bili 46, Creat 130, Q 60%, PCR 140

35 Uomo di 46 anni (2) Decorso: Biopsia ossea (gram e cultura) non ha mostrato germi Trattamento con Duphalac, Spironolactone, Vancomycin 2x1g, Ciprofloxacina 2x750mg, Metronidazolo 4x500mg Dopo l‘inizio del trattamento il paziente si presenta confuso, aggressivo, agitato Status neurologico senza altri problemi, i parametri epatici stabili (ammoniaca addirittura scesa a 38) ->Problema legato ad un dosaggio di un farmaco? ->Problema legato ad un dosaggio di un farmaco?

36 Ciprofloxacina e SNC Studio su 4189 pazienti -> 29 pazienti hanno presentato reazioni avverse (RA) di tipo psicopatologico RA: delirio, stato paranoide, depressione, sindrome maniacale, agitazione, disturbi del sonno, stato soporoso, stupore Differenza significativa riguardo all‘et à dei pazienti e il tipo di reazione avversa osservata: –gli anziani (eta media 61.1 anni) hanno presentato per la maggior parte dei casi delirio e paranoia; –i giovani (et à media 44.6 anni) hanno sviluppato per la maggior parte disturbi affettivi (p meno di 0.05) Fattori di predisposizione: polimorbidit à, malattie renali o epatiche, uso concomitante di altri antibiotici o immunosuppressivi, precedenti malattie psichiatriche o stress psicosociale (Hollweg et al, 1997)

37 Ciprofloxacina Ciprofloxacina: metabolizzata dal fegato in almeno 4 metaboliti, 3 dei quali hanno attivita microbiologica „First-pass effect“ dimostrato: in caso di insufficienza epatica si può avere un aumento della concentrazione Escrezione per la maggior parte renale Conclusioni: Diversi fattori possono contribuire alle reazioni avverse del SNC: -> insufficienza epatica e diminuita estrazione epatica (PK) -> insufficienza renale e escrezione diminuita (PK) -> aumento della suscettibilit à del SNC in caso d ’ encefalopatia portosistemica subclinica

38 Uomo di 76 anni Ospedalizzato per una polmonite Noto per una cirrosi epatica Child B su epatite C cronica, cardiopatia coronarica, st da bypass femoro-popliteale, 70 py Status: segni d‘insufficienza epatica, clinicamente assenza ascite, encefalopatia di I grado (Number Connection Test 50sec) Labor: Hb 10.0, Leuc 22000, Tc 90000, Alb 34, Q 60%, PCR 120

39 Uomo di 76 anni (2) Decorso: RX torace: polmonite del lobo medio -> inizio trattamento con amoxicillina/acido clavulanico i.v. 3x1,2g, claritromicina 2x500mg; la sera il paziente non riesce dormire e riceve 15mg midazolam (Dormicum) Il giorno seguente il paziente é comatoso (GSC 6) -> Possibile problema legato ad un farmaco? -> Possibile problema legato ad un farmaco?

40 Cosa é successo? Midazolam Claritromicina

41 Donna di 73 anni Nota per una cirrosi epatica Child C 11 su HCV con ipertensione spleno-portale, insufficienza venosa cronica, osteoporosi Terapia continua con Lasilacton, Duphalac, Motilium, Magnesium Diasporal, Doxium, Co-Dafalgan La paziente presenta uno stato confusionale e soporoso ingravescente con astenia -> ricovero Status: soporosa ma risveglaibile, auscultazione cardiopolmonare s.p, st. neurologico difficilmente valutabile ma apparentemente assenza segni focali

42 Donna di 73 anni (2) Labor: indici epatici in peggioramento, iperammoniemia a 55, 8 umol/l, alb 27,1 g/l, bilir tot 65,7 umol/L, g-GT 128 U/l, GOT 233 U/L, GPT 172 U/L, FA 292 U/L, CRP 14,2 mg/l, Q 60% La terapia con Duphalac viene potenziata e introdotto Neomicina e Isocolan, terapia con Co-Dafalgan interrotta Rapido miglioramento dello stato cognitivo e dell‘iperammoniemia che si normalizza -> Possibile problema legato alla terapia medicamentosa? -> Possibile problema legato alla terapia medicamentosa?

43

44 Oppiacei e sostanze oppioidi endogene possono essere coinvolte nell‘encefalopatia epatica Oppiacei rallentano il tratto intestinale e questo puo favorire un encefalopatia portosistemica

45 Donna 56 anni Paziente nota per una cirrosi Child A su HCV cronica Inizia terapia con Brufen 200mg x 3 per dolori alla colonna lombare 10 giorni fa La paziente presenta uno scompenso ascitico e insufficienza renale -> ricovero -> Possibile problema legato ad un farmaco?

46

47 Effetto dell‘acido salicilico sulla funzione renale nei cirrotici controlcirrhosis Drugs 1992;43:

48 Clearance renale nei cirrotici Creatinina nel siero spesso é ridotta –sintesi , massa muscolare  Clearance della creatinina può sovrastimare la filtrazione glomerulare –Secrezione tubulare della creatinina = –Predire un dosaggio é difficile CAVE con farmaci che hanno un indice terapeutico stretto e un‘eliminazione renale ! –aminoglicosidi, fluorochinoloni –fluconazolo –litio –H 2 -antagonisti –ACE-inibitori

49 Infusione di 1 litro di NaCl 0,9% in 1 ora

50 Da anni beve ca. 1 l di vino al giorno Da 5 giorni influenza, inappetenza, cefalea, dolori articolari Inizio terapia con paracetamolo 4 x 1000 mg Attualmente: nausea e vomito Labor: rialzo delle transaminasi Magnus et al, Klin Pharmakol USZ, 2002 Paracetamolo substrato CYP 2E1 Etanolo induttore CYP 2E1 Donna 45 anni

51 Metabolismo del paracetamolo Zed et al, AJHSP, 56: , 1999 Paracetamolo Eliminazione 50% N-Acetil-p-benzo chinone-imina Legame covalente a proteine intracellulari  epatotossicità + GSSH CYP 2E1 N-Acetilcisteina Acido mercapturico 40% 4% renale inalterato Prodotto intermedio tossico 6%

52 Paracetamolo: attenzione nel paziente etilista, non oltre 3 grammi/d ì Codeina, Tramadolo: richiede biotrasformazione epatica, effetto difficilmente prevedibile, iniziare con dosaggi bassi Morfina: eliminazione ritardata, tendenza all‘accumulo Metadone: FC inalterata, buona scelta Antidolorifici e antiinfiammari nel paziente epatopatico

53 Cortisone: permesso, seguire ritenzione di sodio, insulino-resistenza e aumento del rischio infettivo FANS: cave insuffizienze renale, sanguinamenti GI (trombopenia), scompenso ascitico Cox 2: pochi dati, ritenzione di sodio e insufficienza renale Colchicina: permesso a dosaggi ridotti Antidolorifici e antiinfiammari nel paziente epatopatico (2)

54 Il metabolismo e l‘eliminazione di molti farmaci sono compromessi Grosse differenze interindividuali, difficile fare predizioni Ridurre il dosaggio iniziale e di mantenimento dei farmaci con bassa biodisponibilità CONCLUSIONE Farmacoterapia nel paziente epatopatico

55 Clearance renale puo essere compromessa malgrado una creatinina bassa Evitare farmaci con alto potenziale d‘interazioni (CYP450) Valutare la sensibilità degli organi bersaglio, in particolare SNC e reni Sostanze problematiche: FANS, MTX, INH, oppiacei, chemioterapici, benzodiazepine, betabloccanti e antiretrovirali CONCLUSIONE Farmacoterapia nel paziente epatopatico (2)

56

57 Grazie per la vostra attenzione!!


Scaricare ppt "Fegato e Farmaci Andreas Cerny Raffaela Bertoli Marco Bissig 22 giugno 2006."

Presentazioni simili


Annunci Google